Obesitas sebagai 'akselerator waktu': Sinyal molekuler penuaan dini ditemukan pada orang berusia 30 tahun

Mungkinkah seseorang "menua" di tingkat seluler sebelum usia 30? Sebuah studi di JAMA Network Open yang menggunakan data dari kohort Chili menunjukkan bahwa obesitas jangka panjang sejak masa kanak-kanak atau remaja pada remaja berusia 28–31 tahun dikaitkan dengan berbagai biomarker penuaan yang dipercepat, mulai dari jam epigenetik dan pemendekan telomer hingga peradangan kronis. Rata-rata, usia epigenetik "orang obesitas berumur panjang" 15–16% lebih cepat dari usia paspor mereka, dan hingga 48% lebih cepat dari usia paspor mereka pada beberapa partisipan.

Latar Belakang Penelitian

Obesitas semakin sering dimulai bukan di masa dewasa, melainkan di masa kanak-kanak dan remaja, berubah dari "keadaan saat ini" menjadi paparan jangka panjang. Semakin lama tubuh berada dalam kondisi kelebihan berat badan, semakin banyak stres metabolik dan inflamasi yang terakumulasi, yang disebut beban alostatik. Dalam konteks ini, pertanyaannya bukan lagi hanya tentang berat badan dan risiko diabetes dalam satu dekade, tetapi tentang apakah obesitas jangka panjang mempercepat proses biologis penuaan itu sendiri – jauh sebelum diagnosis klinis.

Dalam beberapa tahun terakhir, telah muncul perangkat yang memungkinkan kita menguji hal ini secara kuantitatif. Perangkat ini mencakup "jam" epigenetik (penilaian usia berdasarkan pola metilasi DNA), panjang telomer (penanda pembelahan sel/stres), dan panel fitur "penuaan inflamasi" (hs-CRP, IL-6, dll.). Sejumlah studi pada orang dewasa paruh baya telah menunjukkan hubungan antara peningkatan IMT dan sindrom metabolik serta percepatan penanda-penanda ini. Namun, data pada orang dewasa muda terbatas: studi-studi ini seringkali berupa studi potong lintang dan observasi singkat, yang menyulitkan untuk memisahkan pengaruh durasi obesitas dari berat badan saat ini.

Inilah mengapa kohort longitudinal, yang dipantau sejak lahir, sangat penting. Kohort ini memungkinkan kita merekonstruksi lintasan massa tubuh – kapan obesitas dimulai, berapa lama berlangsung – dan membandingkannya dengan beberapa biomarker "jangkar" penuaan. Pendekatan ini beralih dari reduksi menjadi indikator tunggal dan memberikan pandangan sistemik: jika jam epigenetik "cepat", telomer lebih pendek, dan penanda inflamasi sudah lebih tinggi pada usia 28-31 tahun, ini merupakan argumen kuat yang mendukung hipotesis percepatan penuaan biologis pada obesitas jangka panjang.

Motivasi praktisnya jelas. Jika lamanya paparan "obesitas" memprediksi "kesenjangan" antara usia paspor dan usia biologis pada remaja, maka jendela untuk pencegahan adalah masa kanak-kanak dan remaja. Interupsi dini terhadap lintasan obesitas tidak hanya dapat mengurangi risiko kardiometabolik, tetapi juga "menyelaraskan waktu" - memperlambat akumulasi kerusakan biologis, yang jika tidak akan bermanifestasi sebagai penyakit kronis pada dekade ketiga atau keempat kehidupan.

Apa sebenarnya yang dilakukan para ilmuwan?

• Mereka mengambil peserta dari kelompok tertua Chili, Studi Longitudinal Santiago: 205 orang berusia 28-31 tahun, dibagi rata antara pria dan wanita.
• Mereka dibagi menjadi tiga kelompok berdasarkan lintasan BMI (indeks massa tubuh) sejak lahir:
  1. BMI selalu sehat (n=89)
  2. Obesitas sejak remaja (n=43; durasi rata-rata ≈13 tahun)
  3. Obesitas sejak masa kanak-kanak (n=73; durasi ≈27 tahun)
• Darah vena dikumpulkan, sel sistem kekebalan diisolasi dan dianalisis:
  • Jam epigenetik (Horvath dan GrimAge) - berdasarkan pola metilasi >850.000 situs DNA.
  • Panjang telomer (ujung penutup kromosom).
  • Panel sitokin inflamasi, hormon pertumbuhan/metabolisme (IGF-1/2, FGF-21, GDF-15), adipo- dan miokin (leptin, apelin, irisin, dll.).
  • Ditambah risiko “klasik”: pinggang, tekanan darah, insulin dan HOMA-IR, lipid, kekakuan arteri (PWV), hati (steatosis), dll.

Mengapa lintasan dan bukan BMI satu kali? Karena tubuh bereaksi terhadap durasi beban. Sepuluh tahun obesitas ≠ satu tahun obesitas - ini adalah "pengalaman" yang berbeda bagi sel.

Apa itu jam epigenetik dan telomer?

• Bayangkan DNA sebagai sebuah buku, dan metilasi sebagai stiker-pembatas buku. Selama bertahun-tahun, polanya berubah secara tak terduga. Model matematika (jam Horvath, GrimAge) memperkirakan usia biologis berdasarkan "pembatas buku" ini.
• Telomer adalah ujung pelindung kromosom. Setiap kali sel membelah, ujung-ujungnya akan sedikit memendek. Rata-rata, lebih pendek → lebih tua (meskipun ini hanya satu goresan dari gambarannya).

Apa yang mereka temukan: “jam berjalan cepat,” telomer lebih pendek, peradangan lebih tinggi

1) Usia epigenetik jauh lebih maju dibandingkan usia paspor

• Pada orang dengan obesitas jangka panjang:
  • Usia Horvath lebih tinggi daripada usia kronologis sebesar ≈+4,4 tahun (≈+15%) untuk permulaan di masa remaja dan ≈+4,7 tahun (≈+16%) untuk permulaan di masa kanak-kanak.
  • Bagi beberapa peserta, perbedaannya mencapai +48% (!).
• Mereka yang memiliki berat badan sehat sepanjang hidupnya memiliki usia epigenetik yang mendekati usia paspor mereka.

2) Telomer lebih pendek

• Nilai rata-rata: 8,01 kb (berat badan sehat) versus 7,46-7,42 kb (obesitas jangka panjang).

Untuk ahli statistik: Ukuran efek f Cohen besar (≈0,65-0,81) untuk jam epigenetik dan telomer.

3) Penuaan Inflamasi dan Kegagalan Sinyal

• Peradangan: hs-CRP dan IL-6 secara signifikan lebih tinggi pada kelompok obesitas (ini disebut peradangan).
• Sinyal nutrisi dan mitosis: FGF-21 dan GDF-15 meningkat (sering meningkat dengan stres mitokondria), IGF-1/IGF-2 berkurang (pada orang muda, kadarnya yang lebih rendah biasanya tidak baik).
• Adipo-/miokin: kadar leptin, apelin, irisin yang lebih tinggi - tanda-tanda masalah dalam "negosiasi" otot-lemak dengan organ lain.
• TNF-α, GDF-11 - tidak ada perbedaan signifikan.

4) Latar belakang klinis pasien berusia 29 tahun dengan obesitas jangka panjang

• Pinggang lebih besar, tekanan sistolik lebih tinggi, PWV, insulin, HOMA-IR/HOMA-β, HDL lebih rendah, steatosis hati lebih sering (skor Hamaguchi median ≈4).
• Menariknya, kelompok “obesitas sejak remaja” dan “sejak masa kanak-kanak” hampir tidak bisa dibedakan dalam hal kerusakan – faktor kuncinya adalah durasi, bukan usia pasti timbulnya.

Mengapa Obesitas Dapat "Menuakan" Sel

Secara singkat tentang “ciri-ciri penuaan” yang muncul dalam analisis:

1. Perubahan epigenetik - obesitas disertai dengan perubahan hormonal dan metabolisme yang “menata ulang penanda” pada DNA.
2. Dinamika telomer - peradangan kronis dan stres oksidatif mempercepat pemendekan.
3. Peradangan kronis - lemak visceral, sebagai organ endokrin, melepaskan molekul pro-inflamasi.
4. Stres mitokondria - stasiun energi sel beroperasi dalam mode "kotor"; FGF-21, GDF-15 meningkat sebagai "sinyal bahaya".
5. Kegagalan komunikasi antar sel - perubahan leptin/irisin/apelin, dll. mendistorsi dialog antara otot, lemak, hati, otak, dan pembuluh darah.
6. Terganggunya sinyal nutrisi - sumbu insulin/IGF, sensitivitas terhadap sinyal nutrisi, autofagi - semuanya merupakan pengungkit utama penuaan.

Apa artinya ini dalam praktik?

Berita buruknya: pada obesitas jangka panjang, “jam biologis” justru berjalan lebih cepat pada sebagian orang – dan bahkan pada usia 30 tahun.

Kabar baiknya: Jam-jam ini sensitif terhadap gaya hidup. Dalam studi lain, tidur yang lebih baik, pengurangan lemak (terutama lemak visceral), aktivitas fisik teratur, dan pola makan yang terkontrol kalori dan kualitasnya dapat mengurangi peradangan dan memperbaiki penanda metabolik dan epigenetik.

Apa yang paling sering direkomendasikan (diskusikan dengan dokter Anda, terutama untuk penyakit kronis):

• Defisit kalori + kualitas diet: lebih sedikit makanan ultra-olahan, lebih banyak makanan utuh, protein, serat; kontrol gula tambahan.
• Gerakan: gabungkan aerobik (daya tahan) dan kekuatan (otot = organ endokrin, miokin!). Bahkan 150-300 menit beban sedang/minggu + 2-3 sesi kekuatan saja sudah cukup.
• Tidur dan Stres: Kurang tidur dan stres kronis memicu peradangan sistemik dan keinginan untuk makanan berkalori tinggi.
• Pemantauan medis: tekanan darah, lipid, glukosa/insulin, hati. Jika diindikasikan, diskusikan penurunan berat badan akibat obat (termasuk obat modern) dan komorbiditas.
• Urutan > idealitas: tubuh peduli dengan jumlah minggu dan bulan dalam “zona hijau”, bukan satu bulan “ideal”.

Kekuatan dan keterbatasan karya ini

Kekuatan:

• Lintasan BMI yang sebenarnya sejak lahir, bukan gambaran sesaat.
• Panel penanda molekuler yang luas, bukan hanya satu atau dua indikator.
• Ukuran efek besar (tidak signifikan secara statistik).

Pembatasan:

• Studi observasional: menunjukkan adanya hubungan, bukan sebab akibat yang terbukti.
• Kelompok dari Chili: lingkungan/etnis/pola makan - milik mereka sendiri; pemindahan kesimpulan memerlukan kehati-hatian.
• BMI adalah metrik kasar (tidak menunjukkan distribusi lemak), meskipun praktis.
• Kita tidak tahu apa yang muncul terlebih dulu - tanda-tanda pikun atau kegagalan metabolisme (meskipun bagi sebagian orang tanpa penyakit penyerta yang jelas, “jam” sudah berjalan cepat).

Apa yang harus diuji secara ilmiah selanjutnya?

• Uji coba acak: dapatkah kita "memutar balik" jam epigenetik melalui penurunan berat badan (diet/olahraga/obat-obatan) dan pengurangan peradangan?
• Peran lemak visceral dan sarkopenia (massa otot) pada usia biologis.
• Multiomik + visualisasi organ (hati, pembuluh darah) untuk mekanisme presisi.
• Efek pada keturunan (heritabilitas epigenetik pada orang usia reproduksi).

Kesimpulan

Pada dewasa muda, obesitas jangka panjang berkaitan dengan fakta bahwa sel-sel mereka menunjukkan penuaan biologis yang dipercepat - melalui jam epigenetik, telomer, dan serangkaian sinyal (peradangan, mitosres, hormon/miokin). Durasi kelebihan berat badan sangat menentukan. Kabar baiknya adalah usia biologis bersifat plastis: semakin cepat kita mengurangi peradangan dan lemak visceral, memperkuat otot, tidur, dan mengontrol metabolisme, semakin tinggi peluang untuk memperlambat "jam" tersebut.

Sumber: Correa-Burrows P., Burrows R., Albala C., dkk. Obesitas Jangka Panjang dan Penuaan Biologis pada Dewasa Muda. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2520011. Teks lengkap tersedia (PMC). doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.20011