Nexavar

Nexavar adalah obat yang menghambat proliferasi sel tumor.

Obat tersebut mengandung komponen sorafenib, yang memperlambat aksi sejumlah enzim dari subkategori kinase. Di antaranya adalah kinase intraseluler, serta yang terletak di permukaan sel (BRAF dan c-CRAF dengan FLT-3, dan juga KIT dengan VEGFR-1, -2 dan -3, serta RET dengan PDGFR-β). Banyak kinase, yang aksinya diperlambat oleh sorafenib, terlibat dalam pergerakan sinyal ke sel neoplastik, serta dalam proses angiogenesis dan apoptosis.

Indikasi Nexavara

Obat ini digunakan untuk mengobati karsinoma sel ginjal yang sifatnya menyebar luas. Misalnya, obat ini diresepkan dalam kasus bentuk penyakit yang progresif pada orang yang belum terbantu oleh terapi sebelumnya menggunakan interferon-α atau IL-2.

Selain itu, obat ini digunakan untuk karsinoma hepatoseluler (sebagai obat pilihan untuk patologi ini).

[ 1 ], [ 2 ]

Surat pembebasan

Agen terapeutik tersedia dalam bentuk tablet - 28 buah dalam kemasan blister. Ada 4 bungkus dalam satu kotak.

Farmakodinamik

Dalam pengujian, sorafenib terbukti menghambat karsinoma hepatoseluler manusia, karsinoma sel ginjal, dan beberapa xenograft tumor manusia lainnya pada tikus yang telah kehilangan kelenjar timus.

Model karsinoma sel ginjal dan karsinoma hati menunjukkan penurunan angiogenesis dalam jaringan tumor dan peningkatan apoptosis dalam sel tumor. Model kanker hati juga menunjukkan penurunan pensinyalan ke dalam sel tumor dengan sorafenib.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakokinetik

Setelah pemberian sorafenib secara oral, bioavailabilitasnya sekitar 38-49%. Waktu paruhnya berada pada kisaran 25-48 jam.

Setelah pemberian sorafenib berulang dalam siklus 7 hari, akumulasi obat di dalam tubuh meningkat 2,5-7 kali lipat (dibandingkan dengan pemberian tablet tunggal). Selama seminggu penggunaan obat secara terus-menerus, kadar serum sorafenib yang seimbang tercapai (proporsi Cmax terhadap Cmin kurang dari 2).

Setelah pemberian oral, nilai Cmax sorafenib diamati setelah 3 jam. Bila dikonsumsi dengan makanan yang mengandung lemak dalam jumlah sedang, bioavailabilitas obat hampir tidak berubah, tetapi bila diberikan dengan makanan berlemak, bioavailabilitasnya menurun hingga 29% (dibandingkan dengan saat perut kosong).

Pemberian dosis lebih besar dari 0,4 g menyebabkan peningkatan non-linier pada serum Cmax dan AUC (nilai yang diperoleh lebih rendah daripada yang diharapkan dalam kasus kinetika linier).

Pengujian in vitro menunjukkan bahwa sorafenib 99,5% disintesis menjadi protein.

Oksidasi sorafenib dilakukan di hati oleh elemen CYP3 A4. Bersamaan dengan ini, glukuronidasi terjadi oleh UGT1 A9. Perlu diperhatikan bahwa di saluran pencernaan, konjugat obat dipecah oleh aksi glukuronidase bakteri, akibatnya komponen aktif yang tidak terkonjugasi diserap kembali (pemberian bersama dengan neomisin mengurangi pembentukan elemen yang tidak terkonjugasi di saluran pencernaan, sehingga tingkat bioavailabilitas rata-rata obat berkurang hingga 54%).

Setelah pemberian larutan obat secara oral (dosis 0,1 g), sekitar 96% zat diekskresikan dalam waktu 14 hari (77% melalui usus, dan 19% melalui ginjal dalam bentuk derivatif). Sekitar 51% obat diekskresikan tidak berubah - hanya melalui usus (tidak ada komponen yang tidak berubah yang ditemukan dalam urin).

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Dosis dan administrasi

Hanya dokter yang berpengalaman dalam menggunakan agen antitumor yang dapat melakukan pengobatan dengan obat tersebut.

Dosis harian yang dibutuhkan adalah 0,8 g obat (2 tablet 0,2 g, 2 kali sehari). Obat tidak boleh diminum bersama makanan berlemak. Tablet ditelan utuh, lalu diminum dengan banyak air putih.

Durasi siklus pengobatan dipilih oleh dokter, dengan mempertimbangkan toleransi dan efek obat. Jika tanda-tanda toksik yang kuat diamati, obat dihentikan; jika manifestasi negatif lemah atau sedang, dosis obat dikurangi atau pengobatan dihentikan untuk sementara waktu.

Jika perlu, porsi harian dapat dikurangi menjadi 0,4 g, yang dibagi menjadi 2 dosis.

Dengan mempertimbangkan tingkat keparahan indikator toksisitas, dosis diubah sesuai dengan skema berikut:

• Tingkat 1 toksisitas epidermal – terapi berlanjut tanpa penyesuaian dosis obat; zat simptomatik tambahan diresepkan;
• Derajat 2 (episode pertama) - dosis harian obat dikurangi menjadi 0,4 g, dan tindakan simtomatik juga diresepkan. Jika tanda-tanda toksik menghilang atau berkurang ke tingkat toksisitas pertama setelah 28 hari, dosis ditingkatkan menjadi 0,8 g. Jika tidak ada efek, terapi dihentikan sampai gejalanya menghilang atau melemah ke tingkat 1. Kemudian pengobatan dilanjutkan dengan dosis harian 0,4 g (siklus 28 hari). Jika tidak ada toksisitas atau tingkat 1, dosis ditingkatkan menjadi 0,8 g;
• Derajat 2 (episode 2/3) – dosis diubah sesuai dengan skema yang digunakan dalam kasus episode pertama, tetapi selama pemulihan kursus, dosis 0,4 g harus digunakan untuk jangka waktu yang tidak terbatas;
• Tingkat 2 (episode ke-4) – dengan mempertimbangkan kondisi pasien dan respons pribadi terhadap pengobatan, sorafenib harus dihentikan;
• Tingkat 3 (episode pertama) – tindakan simtomatik segera diambil, dan pemberian sorafenib dihentikan selama 7+ hari (sampai tanda-tanda toksisitas melemah ke Tingkat 1 atau hilang sepenuhnya). Setelah ini, pengobatan dilanjutkan dengan dosis 0,4 g (asupan 28 hari), dan kemudian, jika toksisitas tidak berkembang lebih dari Tingkat 1 atau tidak muncul sama sekali, dosis ditingkatkan menjadi 0,8 g;
• Derajat 3 (episode ke-2) – dosis diubah dalam rejimen yang digunakan selama episode ke-1, tetapi selama pemulihan siklus pengobatan, dosis harian 0,4 g diambil dalam batas waktu yang tidak terbatas;
• Tingkat 3 (episode ke-3) – diperlukan penghentian pengobatan Nexavar secara total.

Orang dengan gangguan ginjal atau faktor risiko gagal ginjal sebaiknya memantau kadar EBV mereka saat mengonsumsi obat ini.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Gunakan Nexavara selama kehamilan

Sorafenib mengganggu aktivitas reproduksi pada hewan (tanpa memandang jenis kelaminnya) selama pengujian.

Pengujian obat yang memadai selama kehamilan belum dilakukan. Informasi yang diperoleh dari pengujian pada hewan menunjukkan toksisitas reproduksi obat yang signifikan - misalnya, Nexavar, bila diberikan kepada wanita hamil, dapat menyebabkan kelainan bawaan pada janin atau kematian intrauterinnya.

Pengujian pada tikus menunjukkan bahwa sorafenib melewati plasenta, menunjukkan bahwa obat tersebut mungkin menghambat angiogenesis pada janin.

Selama penggunaan sorafenib, kontrasepsi yang andal harus digunakan. Mengingat risiko yang mungkin terjadi, kehamilan tidak boleh direncanakan selama terapi (wanita usia subur harus diberi tahu tentang efek toksik obat tersebut). Kontrasepsi yang andal juga harus digunakan setidaknya selama 14 hari setelah penghentian obat.

Selama kehamilan, obat hanya diresepkan untuk indikasi yang ketat; keputusan mengenai hal ini dibuat oleh dokter yang merawat.

Tidak ada informasi mengenai ekskresi obat dalam ASI manusia. Dalam penelitian pada hewan, sorafenib yang tidak berubah dan turunannya ditemukan disekresikan dalam ASI.

Menyusui harus dihentikan saat menggunakan Nexavar.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• hipersensitivitas parah yang terkait dengan sorafenib atau eksipien obat;
• pemberian kepada individu dengan karsinoma paru sel skuamosa yang menerima pengobatan dengan karboplatin dan paclitaxel.

Kehati-hatian diperlukan jika terjadi pelanggaran seperti berikut:

• sindrom koroner pada fase aktif atau riwayat infark miokard baru-baru ini (keamanan obat belum dipelajari pada kelompok pasien tersebut; peningkatan risiko berkembangnya iskemia miokard diamati pada relawan);
• perpanjangan indikator interval QT, yang memiliki sifat berbeda (misalnya, penggunaan obat-obatan yang memengaruhi indikator ini, kelainan bawaan atau patologi di mana perubahan seperti itu dalam pembacaan EKG diamati);
• disfungsi hepatobilier yang parah (karena sorafenib diekskresikan terutama melalui hati; pengujian pada orang dengan gangguan tersebut belum dilakukan).

[ 9 ], [ 10 ]

Efek samping Nexavara

Di antara efek samping sorafenib yang paling parah adalah: infark miokard atau iskemia, krisis hipertensi, perforasi pada saluran pencernaan, serta hepatitis dan pendarahan akibat obat.

Seringkali, penggunaan obat menyebabkan munculnya gejala-gejala seperti gangguan usus, alopecia, ruam epidermis dan LPS.

Selama uji klinis, perkembangan gejala negatif berikut dicatat:

• lesi yang memiliki bentuk infeksius atau invasif: folikulitis atau komplikasi yang disebabkan oleh infeksi;
• gangguan fungsi darah: neutro-, leukopenia, trombositopenia atau limfopenia, serta anemia;
• masalah pada fungsi sistem saraf pusat: episode depresi, tinitus, polineuropati sensorik, serta leukoensefalopati posterior yang dapat disembuhkan;
• gangguan yang mempengaruhi sistem kardiovaskular: CHF, krisis hipertensi, iskemia atau infark miokard, perpanjangan interval QT dan perdarahan (yang mempengaruhi saluran cerna atau otak);
• gejala yang berhubungan dengan sistem pernafasan: pneumonitis atau pneumonia (juga interstisial), rinorea, suara serak atau gangguan pernafasan;
• gangguan gastrointestinal: muntah, stomatitis, gangguan usus, GERD, tanda-tanda dispepsia dan mual, serta perforasi pada saluran gastrointestinal, gastritis, disfagia atau pankreatitis;
• masalah dengan fungsi hepatobilier: penyakit kuning, hepatitis akibat obat, hiperbilirubinemia, kolangitis atau kolesistitis;
• lesi yang mempengaruhi sistem muskuloskeletal: mialgia, rhabdomyolisis atau artralgia;
• gangguan yang berhubungan dengan sistem urogenital: ginekomastia, gagal ginjal atau disfungsi ereksi;
• gangguan metabolik: anoreksia, hipokalsemia atau -natremia, hipo atau hipertiroidisme, dehidrasi, peningkatan kadar ALT atau AST, serta lipase dengan amilase dan alkali fosfatase, serta penurunan nilai fosfor serum, perubahan kadar INR atau protrombin;
• tanda-tanda negatif lainnya: gejala seperti flu, perubahan berat badan, peningkatan kelelahan, nyeri di berbagai tempat dan kelemahan;
• gejala alergi: anafilaksis, urtikaria, edema Quincke dan manifestasi epidermal (termasuk gatal, eksim, alopecia, LPS, SJS, jerawat, karsinoma epidermal sel skuamosa, eritema, TEN, dermatitis radiasi dan vaskulitis leukositoklastik).

Jika terjadi peningkatan tekanan darah yang resistan terhadap pengobatan saat mengonsumsi obat, mungkin perlu untuk menghentikannya. Selain itu, penghentian Nexavar mungkin diperlukan jika terjadi pendarahan hebat.

[ 11 ], [ 12 ]

Overdosis

Pengujian dilakukan dengan menggunakan obat dalam dosis 0,8 g, diminum dua kali sehari. Dalam kasus tersebut, gejala epidermal dan diare diamati pada masing-masing pasien. Studi dengan dosis yang lebih tinggi tidak dilakukan. Jika pasien diduga mengalami overdosis, terapi harus dihentikan dan dilakukan pengobatan dengan menggunakan zat simptomatik.

Saat ini, tidak ada informasi mengenai pengobatan khusus jika terjadi keracunan sorafenib.

[ 16 ], [ 17 ]

Interaksi dengan obat lain

Kehati-hatian yang ekstrim diperlukan saat memberikan obat bersama dengan docetaxel atau irinotecan.

Zat yang menginduksi aksi CYP3 A4, bila dikombinasikan dengan sorafenib, meningkatkan proses metabolismenya dan menurunkan kadar serum unsur yang tidak berubah. Nexavar harus dikombinasikan dengan deksametason, fenitoin, dan rifampisin, serta dengan St. John's wort, fenobarbital, dan karbamazepin, dengan sangat hati-hati.

Saat diuji, ketoconazole tidak memengaruhi kadar AUC sorafenib saat keduanya dikombinasikan. Bila diberikan bersama dengan obat yang menghambat aktivitas CYP3 A4, kemungkinan terjadinya perubahan farmakokinetik obat sangat rendah.

Dalam pengujian, obat tersebut hanya memberi sedikit efek pada kadar INR pada orang yang menggunakan warfarin, tetapi pemberian bersamaan memerlukan pemantauan cermat terhadap kadar PT dan INR.

Kombinasi obat dan karboplatin dengan paclitaxel menyebabkan peningkatan nilai paparan zat-zat ini. Dalam kasus penghentian pemberian sorafenib selama 3 hari selama periode karboplatin dengan paclitaxel, tidak ada perubahan signifikan dalam farmakokinetik obat-obatan ini yang diamati. Penggunaan Nexavar perlu dihentikan selama 3 hari jika paclitaxel dengan karboplatin diperlukan.

Obat ini meningkatkan tingkat paparan kapesitabin sebesar 15-50% (tetapi tidak ada informasi mengenai signifikansi klinis dari aktivitas tersebut).

Kombinasi dengan neomisin menyebabkan penurunan bioavailabilitas sorafenib (karena efek pada proses metabolisme obat di hati dan usus, serta mikroflora gastrointestinal).

[ 18 ], [ 19 ]

Kondisi penyimpanan

Nexavar harus disimpan pada suhu standar, jauh dari jangkauan anak-anak kecil.

[ 20 ]

Kehidupan rak

Nexavar dapat digunakan dalam waktu 36 bulan sejak tanggal penjualan produk farmasi.

Aplikasi untuk anak-anak

Penggunaan obat-obatan pada pediatri dilarang.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Analogi

Analog obat tersebut adalah Tyverb, Votrient, Sutent dengan Giotrif, Sprycel dan Ibrance dengan Tafinlar, dan sebagai tambahan Imatero, Tasigna dan Imatinib.

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]