Neuroblastoma

Neuroblastoma adalah tumor bawaan yang berkembang dari neuroblas embrionik sistem saraf simpatik.

Istilah "neuroblastoma" diperkenalkan oleh James Wright pada tahun 1910. Saat ini, neuroblastoma dipahami sebagai tumor embrionik yang muncul dari sel prekursor sistem saraf simpatik. Salah satu karakteristik diagnostik diferensial yang penting dari tumor ini adalah peningkatan produksi katekolamin dan ekskresi metabolitnya dalam urin.

Epidemiologi neuroblastoma

Neuroblastoma mencakup 7-11% dari semua tumor ganas pada anak-anak, menempati urutan keempat dalam frekuensi di antara neoplasma padat pada anak-anak. Insidensinya adalah 0,85-1,1 per 100.000 anak di bawah usia 15 tahun. Bergantung pada usia, indikator ini bervariasi secara signifikan: pada tahun pertama kehidupan, adalah 6:100.000 anak-anak (tumor paling umum pada anak-anak di bawah satu tahun), pada usia 1-5 tahun - 1,7:100.000, pada usia 5-10 tahun - 0,2:100.000, di antara anak-anak di atas 10 tahun, insidensinya menurun menjadi 0,1:100.000.

Insiden neuroblastoma adalah 6-8 orang per 1 juta anak per tahun, atau 10 kasus per 1 juta kelahiran hidup. Dalam otopsi anak-anak yang meninggal karena penyebab lain sebelum usia 3 bulan, neuroblastoma terdeteksi dalam 1 kasus per 259 otopsi.

Usia rata-rata manifestasi penyakit adalah sekitar 2 tahun, meskipun neuroblastoma dapat didiagnosis sejak masa neonatal. Pada 2/3 kasus, neuroblastoma didiagnosis sebelum usia 5 tahun.

Seperti tumor bawaan lainnya, neuroblastoma ditandai dengan kombinasi cacat perkembangan. Dengan tumor ini, kelainan kromosom mungkin terjadi - aneuploidi DNA tumor dan amplifikasi onkogen N-myc dalam sel tumor. Aneuploidi DNA tumor dikaitkan dengan prognosis yang relatif baik, terutama pada kelompok usia yang lebih muda, sedangkan amplifikasi N-myc menunjukkan prognosis yang buruk pada semua kelompok usia.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Bagaimana neuroblastoma memanifestasikan dirinya?

Neuroblastoma adalah tumor yang mensintesis hormon, yang mampu mengeluarkan katekolamin - adrenalin, noradrenalin dan dopamin, serta metabolitnya - asam vanillin-mandelic (VMA) dan homovanillic (HVA). Dalam 95% kasus, aktivitas hormonal neuroblastoma semakin besar, semakin tinggi tingkat keganasannya. Efek hormon yang dikeluarkan menyebabkan gejala klinis neuroblastoma yang spesifik - krisis peningkatan tekanan arteri.

Neuroblastoma berkembang di lokasi lokalisasi ganglia sistem saraf simpatik, yang terletak di kedua sisi tulang belakang sepanjang sumbu tubuh dan dari medula adrenal, sementara lokalisasi neuroblastoma di kelenjar adrenal mencerminkan kesamaan embriogenesis sel-sel ganglia sistem saraf simpatik dan kromaffinosit medula adrenal.

Frekuensi lokalisasi neuroblastoma

• Kelenjar adrenal – 30%
• Ruang paravertebral - 30%
• Mediastinum posterior – 15%
• Daerah panggul – 6%
• Daerah leher – 2%
• Lokalisasi lainnya – 17%.

Paling sering, tumor neurogenik berasal dari kelenjar adrenal, ruang retroperitoneal paravertebral, dan mediastinum posterior. Bila terlokalisasi di area leher, tanda pertama tumor mungkin sindrom Bernard-Horner dan opsoclonus-multiclonus, atau sindrom "mata menari". Yang terakhir adalah hiperkinesis bola mata dalam bentuk gerakan cepat, tidak teratur, dan tidak merata secara bersamaan, biasanya terjadi pada bidang horizontal, paling menonjol pada awal fiksasi pandangan. Dipercayai bahwa olsoclonus-myoclonus didasarkan pada mekanisme imunologis. Pasien dengan opsoclonus-myoclonus biasanya didiagnosis dengan tumor tingkat rendah dan prognosis yang relatif baik. Opsoclonus-myoclonus sering dikombinasikan dengan gangguan neurologis, termasuk retardasi psikomotorik.

Neuroblastoma ditandai dengan jalur metastasis hematogen (ke paru-paru, sumsum tulang, tulang, hati, organ dan jaringan lain) dan limfogen. Bila terlokalisasi di mediastinum posterior dan ruang retroperitoneal, dalam beberapa kasus tumor tumbuh melalui bukaan intervertebralis ke kanal tulang belakang, yang menyebabkan kompresi sumsum tulang belakang dengan perkembangan paresis anggota tubuh dan disfungsi organ panggul. Terkadang kelumpuhan merupakan tanda pertama penyakit ini. Dalam beberapa kasus, tumor torakoabdominal berkembang - dengan pertumbuhan neuroblastoma paravertebral dari ruang retroperitoneal ke mediastinum atau sebaliknya.

Gambaran klinis neuroblastoma bergantung pada lokasi dan prevalensinya, tingkat keganasannya, dan keracunan tumor. Kesulitan diagnosis neuroblastoma yang tepat waktu disebabkan oleh adanya sejumlah besar topeng pada penyakit ini.

Masker klinis neuroblastoma

• "Rikitis" - pembesaran perut, deformasi dada, keracunan, kehilangan nafsu makan, penurunan berat badan, kelesuan.
• Infeksi usus - gastroenterocolitis, pankreatitis, diare dan muntah, keracunan, hipertermia, penurunan berat badan
• Dystonia vegetatif-vaskular tipe simpatik - Hipertermia, krisis tekanan darah tinggi, takikardia, kulit kering, labilitas emosional
• Asma bronkial, bronkitis, infeksi virus saluran pernapasan akut, pneumonia - Serangan sesak napas, mengi di paru-paru
• Meningitis, cerebral palsy - kelumpuhan anggota badan, disfungsi organ panggul

[ 6 ]

Stadium klinis

Sistem penentuan stadium yang paling umum digunakan untuk neuroblastoma saat ini adalah sistem INSS.

• Stadium 1 - terlokalisasi, diangkat secara makroskopis seluruhnya, dengan atau tanpa terdeteksinya sel tumor di sepanjang garis reseksi. Kelenjar getah bening ipsilateral yang teridentifikasi tidak terpengaruh secara mikroskopis. Kelenjar getah bening yang berdekatan dengan tumor, diangkat bersama dengan tumor primer, mungkin terpengaruh oleh sel ganas.
• Stadium 2A - terlokalisasi, secara makroskopis belum diangkat sepenuhnya. Kelenjar getah bening ipsilateral yang tidak berdekatan langsung dengan tumor secara mikroskopis tidak terpengaruh oleh sel ganas.
• Stadium 2B - terlokalisasi dengan atau tanpa reseksi makroskopis lengkap. Kelenjar getah bening ipsilateral yang tidak berdekatan langsung dengan tumor secara mikroskopis terlibat dengan sel-sel ganas. Kelenjar getah bening kontralateral yang membesar secara mikroskopis bebas dari tumor.
• Tahap 3:
  • primer yang tidak dapat dilepas, melintasi garis tengah
  • tumor primer terlokalisasi yang tidak meluas melewati garis tengah,
  • jika tumor mempengaruhi kelenjar getah bening kontralateral;
  • tumor yang terletak di garis tengah dan tumbuh secara bilateral
  • pada jaringan (tidak dapat dihilangkan), atau dengan kerusakan tumor pada kelenjar getah bening.
• Stadium 4 - tumor primer dengan penyebaran ke kelenjar getah bening jauh, tulang, sumsum tulang, hati, kulit dan/atau organ lain, kecuali untuk kasus yang termasuk dalam definisi stadium 4S.
• Stadium 4S - neuroblastoma primer terlokalisasi (sebagaimana didefinisikan untuk stadium 1, 2A, 2B) dengan penyebaran terbatas pada kulit, hati, dan/atau sumsum tulang. Stadium ini hanya ditujukan untuk anak-anak di bawah usia 1 tahun, dan proporsi sel ganas dalam aspirasi sumsum tulang tidak boleh melebihi 10% dari semua elemen seluler. Lesi yang lebih masif dinilai sebagai stadium 4. Hasil skintigrafi MIBG harus negatif pada pasien dengan metastasis sumsum tulang yang terdeteksi.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Klasifikasi

Struktur histologis dan klasifikasi histologis

Penanda histologis tumor - deteksi "roset" khas yang dibentuk oleh sel ganas.

Ada lima derajat keganasan tumor yang berasal dari jaringan saraf: empat ganas dan satu jinak.

Bentuk ganas tumor neurogenik (berdasarkan urutan penurunan atipisme seluler):

• neuroblastoma tak berdiferensiasi:
• neuroblastoma yang berdiferensiasi buruk;
• neuroblastoma berdiferensiasi;
• ganglioneruroblastoma.

Varian jinak adalah ganglioneuroma.

Dalam praktik di rumah, gradasi empat tahap tumor neurogenik tradisional berdasarkan tingkat keganasannya masih tetap penting. Dalam kasus ini, bentuk ganas diwakili (dalam urutan keganasan menurun) oleh jenis neuroblastoma berikut:

• simpatogonioma:
• simpatoblastoma;
• ganglioneruroblastoma.

Varian jinak adalah ganglioneuroma.

Ciri khas neuroblastoma adalah kemampuannya untuk "matang" dalam kasus yang jarang terjadi secara spontan, dan lebih sering di bawah pengaruh kemoterapi, berubah dari ganglioneuroma yang lebih ganas menjadi ganglioneuroma yang kurang ganas dan bahkan jinak. Terkadang, selama pemeriksaan histologis bahan bedah, hanya 15-20% sel ganas yang ditemukan di jaringan ganglioneuroblastoma, sisanya diwakili oleh ganglioneuroma. Namun, bahkan ganglioneuroblastoma yang "matang" seperti itu tetap merupakan tumor ganas, yang mampu bermetastasis jauh, dan memerlukan pengobatan antitumor.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Bagaimana neuroblastoma dikenali?

Diagnosis neuroblastoma didasarkan pada verifikasi morfologis diagnosis. Pemeriksaan konservatif sebelumnya terdiri dari tahap-tahap berikut.

• Diagnostik lokasi tumor primer (USG, radiografi, CT dan MRI pada area yang terkena, urografi ekskresi).
• Evaluasi aktivitas biologisnya: penentuan ekskresi katekolamin dalam urin, sementara harus diingat bahwa, meskipun kandungan asam homovanilat dan vanililmandelat memiliki nilai diagnostik yang signifikan, dalam praktik rumah tangga lebih mudah diakses untuk mengukur kandungan adrenalin, norepinefrin dan dopamin, dan kandungan enolase spesifik neuron (NSE) dalam serum darah.
• Diagnostik kemungkinan metastasis: CT organ dada, pemeriksaan mielogram, pemeriksaan radioisotop kerangka, skintigrafi dengan metiliodobenzilguanidin (MIBG), USG rongga perut, ruang retroperitoneal, dan area lain kemungkinan lokalisasi metastasis.

Penelitian wajib dan tambahan pada pasien dengan dugaan tumor neurogenik

Tes diagnostik wajib

• Pemeriksaan fisik lengkap dengan penilaian status lokal
• Analisis urin klinis
• Tes darah biotik (elektrolit, protein total, tes fungsi hati, kreatinin, urea, dehidrogenase laktat, alkali fosfat, metabolisme fosfor-kalsium) Koagulogram
• Ultrasonografi pada daerah yang terkena
• Ultrasonografi organ perut dan ruang peritoneum
• PICT (MPT) daerah terdampak
• Rontgen organ dada dalam lima proyeksi (lurus, dua lateral, dua miring)
• Analisis urin untuk ekskresi asam homovanilis, asam vamilimina, adrenalin, noradrenalin, dopamin
• Penentuan kandungan enolase spesifik neuron
• Tusukan sumsum tulang dari dua titik
• Studi radioisotop pada rangka
• Skintigrafi MIBG
• EKG
• gema CG
• Rekaman audio
• Tahap terakhir adalah biopsi (atau pengangkatan lengkap) untuk memverifikasi diagnosis histologis. Sebaiknya buat cetakan biopsi untuk pemeriksaan sitologi.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ], [ 23 ]

Penelitian tambahan

• Bila diduga ada metastasis ke paru-paru - CT scan organ dada
• Jika diduga adanya metastasis otak - EchoEG dan CT otak Radiografi tulang yang ditargetkan jika diduga adanya metastasis tulang
• Pemindaian dupleks warna ultrasonik pada area yang terkena
• Angiografi
• Konsultasi dengan dokter spesialis bedah saraf dan ahli neuropatologi apabila terjadi pertumbuhan tumor pada kanal tulang belakang dan/atau gangguan neurologis

[ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ]

Diagnostik diferensial

Dalam diagnosis banding neuroblastoma retroperitoneal, perhatian harus diberikan pada tanda-tanda yang membedakannya dari nefroblastoma, yang terungkap selama urografi ekskretoris, seperti pelestarian sistem pelvis ginjal yang dikontraskan, perpindahan ginjal oleh formasi volumetrik, perpindahan ureter oleh formasi tumor, tidak adanya hubungan antara ginjal dannya, dan dalam beberapa kasus, batas yang terlihat antara ginjal dan formasi tumor.

[ 29 ], [ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Bagaimana neuroblastoma diobati?

Perawatan kompleks modern untuk neuroblastoma meliputi kemoterapi, terapi radiasi pada area tumor primer dan metastasis, serta pembedahan untuk mengangkat neuroblastoma primer dan metastasis jika dapat direseksi.

Bila gambaran klinis neuroblastoma disertai kelainan neurologis (paraparesis flaksid bawah, disfungsi organ panggul) muncul, dekompresi sumsum tulang belakang segera diperlukan, karena perubahan ireversibel pada sumsum tulang belakang terjadi beberapa minggu setelah timbulnya gejala neurologis, dan pemulihan fungsi saraf yang hilang tidak mungkin dilakukan. Ada dua strategi berbeda untuk dekompresi sumsum tulang belakang. Salah satunya melibatkan laminektomi segera dengan pengangkatan komponen tumor dari kanalis vertebralis, sedangkan diagnosis neuroblastoma dipastikan berdasarkan pemeriksaan histologis bahan bedah. Kerugian dari metode dekompresi bedah adalah risiko cedera sumsum tulang belakang, ketidakstabilan tulang belakang, dan perkembangan kifoskoliosis. Strategi alternatif terdiri dari biopsi/pengangkatan komponen tumor utama dan, jika diagnosis neuroblastoma dikonfirmasi secara morfologis, serangkaian kemoterapi untuk mencapai regresi komponen intravertebral tumor dan pemulihan fungsi ekstremitas bawah dan organ panggul. Namun, dekompresi dengan kemoterapi mungkin tidak efektif dalam kasus resistensi tumor individu terhadap sitostatika.

Jika neuroblastoma terlokalisasi di mediastinum posterior superior, torakotomi anterior atau posterolateral dilakukan; jika terlokalisasi di ruang retroperitoneal, laparoskopi median dengan kemungkinan sayatan tambahan dilakukan. Jika tumor terlokalisasi di kelenjar adrenal, dalam beberapa kasus pendekatan yang lebih mudah adalah laparotomi transversal. Neuroblastoma di daerah presakral diangkat melalui pendekatan perineal atau abdominoperineal.

Saat mengangkat neuroblastoma, perlu diperhatikan "kaki" tumor - untaian yang memanjang darinya ke arah foramen intervertebralis. "Kaki" harus diisolasi dan diangkat sejauh mungkin dari tumor. Metastasis paru neuroblastoma, jika dapat direseksi, diangkat melalui pendekatan torakotomi atau sternotomi.

Dalam kasus tumor yang tidak dapat diangkat, taktik yang tepat untuk memastikan hasil yang baik adalah kemoradiasi radikal dan pembedahan dalam jumlah reseksi subtotal atau biopsi yang diperluas.

Pada neuroblastoma, polikemoterapi dilakukan dengan menggunakan obat kemoterapi seperti vinkristin, siklofosfamid, ifosfamid, cisplatin, karboplatin, etopozand, doksorubisin, dakarbazin. Jika terjadi kekambuhan neuroblastoma, metastasis tumor ke tulang dan sumsum tulang, adanya amplifikasi gen NMYC, pasien diresepkan kemoterapi dosis tinggi dengan transplantasi sumsum tulang.

Ramalan

Prognosis untuk neuroblastoma bergantung pada beberapa faktor. Prognosis lebih baik untuk varian morfologi yang lebih matang, pada anak di bawah usia 2 tahun, tanpa adanya amplifikasi gen NMYC. Bergantung pada stadiumnya, hasil terbaik diamati pada bentuk neuroblastoma yang terlokalisasi: pada stadium I, 90% pasien bertahan hidup, pada stadium II - 70%. pada stadium III - 50%. Pada stadium IV, hanya beberapa pasien yang bertahan hidup. Pada stadium III dan IV penyakit, prognosis terbaik adalah pada anak di bawah usia 1 tahun. Pada stadium 4S, kelangsungan hidup melebihi 90%.

[ 36 ], [ 37 ]