Obat antiepilepsi

Hidantoin

Hidantoin dicirikan oleh keberadaan cincin fenol yang terhubung ke cincin beranggota lima yang terdiri dari gugus keto dan nitro yang berselang-seling di keempat sudutnya. Substitusi rantai samping yang terikat pada atom nitrogen yang membentuk sudut kelima (terletak di antara dua gugus keto) memiliki efek signifikan pada aktivitas farmakologis senyawa tersebut. Selain fenitoin, tiga hidantoin lainnya digunakan sebagai obat antiepilepsi. Yang pertama, 5-etil-5-fenilhidantoin, muncul sebelum fenitoin. Efek antikonvulsan dan sedatifnya telah digunakan dalam pengobatan gangguan ekstrapiramidal. Namun, tingginya insiden alergi obat telah membatasi penggunaannya.

Fenitoin

Fenitoin diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1938 sebagai obat antiepilepsi non-sedatif pertama. Efek antikonvulsannya dikonfirmasi pada hewan percobaan menggunakan model kejut listrik maksimal. Fenitoin tetap menjadi obat yang paling banyak digunakan di Amerika Serikat untuk pengobatan kejang parsial dan kejang umum sekunder.

Fenitoin memiliki beberapa titik aplikasi di SSP. Efek akhirnya adalah membatasi penyebaran aktivitas epilepsi dari tempat pembangkitan primernya di korteks serebral dan mengurangi aktivitas epilepsi maksimum. Kemampuan fenitoin untuk memblokir kejang pada hewan percobaan selama sengatan listrik maksimum memungkinkan kita untuk memprediksi efektivitasnya dalam kejang parsial dan kejang umum sekunder. Pada saat yang sama, fenitoin tidak dapat memblokir kejang yang disebabkan oleh pentilenetretrasol, yang berkorelasi dengan ketidakefektifannya dalam keadaan tidak ada.

Fenitoin menghambat perkembangan potensiasi pasca-tetanik, peningkatan aktivitas sistem saraf setelah stimulasi frekuensi tinggi. Potensiasi pasca-tetanik terkait dengan proses plastisitas saraf, yang merupakan fitur penting dari sel-sel ini; namun, ia juga dapat berpartisipasi dalam amplifikasi dan propagasi pelepasan epilepsi. Fenitoin dianggap menghambat potensiasi pasca-tetanik dengan mencegah masuknya ion kalsium ke dalam neuron atau dengan meningkatkan periode refrakter saluran natrium saraf. Efek terakhir tampaknya menjadi kunci aksi fenitoin, karena telah terbukti melemahkan pelepasan frekuensi tinggi yang berkepanjangan di beberapa sistem saraf.

Meskipun fenitoin tidak memengaruhi amplitudo atau konfigurasi potensial aksi individual, ia mengurangi laju neuron menghasilkan potensial aksi sebagai respons terhadap periode singkat stimulasi depolarisasi. Efek ini disebabkan oleh blokade saluran natrium pada neuron, hanya terjadi pada sel yang mengalami depolarisasi, dan diblokir oleh hiperpolarisasi. Dengan demikian, mekanisme kerja fenitoin mungkin melibatkan stabilisasi keadaan tidak aktif saluran natrium neuronal. Efek ini bergantung pada aktivitas sel dan tidak diamati pada neuron yang tidak tergolong cepat melepaskan muatan listrik.

Fenitoin juga menghambat transmisi sinaptik dengan menghambat pelepasan beberapa neurotransmitter, mungkin dengan menghalangi saluran kalsium tipe L di terminal saraf presinaptik. Pada konsentrasi terapeutik, fenitoin juga memengaruhi sistem pengaturan kalsium dalam sel otak yang menggunakan kalmodulin.

Fenitoin tetap menjadi obat yang populer untuk pengobatan kejang parsial dan kejang umum sekunder, meskipun obat ini menimbulkan berbagai efek samping yang dapat dibagi menjadi tergantung dosis, idiosinkratik, dan kronis.

Efek toksik yang bergantung pada dosis terutama dikaitkan dengan efek fenitoin pada sistem saraf pusat dan mungkin dijelaskan oleh kemampuannya untuk memblokir neuron yang melepaskan muatan listrik dengan cepat. Banyak sel di otak biasanya melepaskan muatan listrik dalam semburan impuls yang cepat dan, oleh karena itu, sensitif terhadap aksi fenitoin pada konsentrasi terapeutiknya dalam darah. Dengan demikian, nukleus vestibular, yang merespons perubahan cepat dalam keseimbangan dan postur, merupakan contoh sistem semacam itu. Aksi fenitoin pada sel-sel ini dapat menjelaskan perkembangan ataksia. Karena pusat okulomotor di pons juga terdiri dari neuron yang melepaskan muatan listrik dengan cepat yang mempertahankan arah pandangan eksentrik melawan resistensi gaya elastis orbit, melemahnya pelepasan muatan listrik yang cepat dalam sistem ini menyebabkan munculnya nistagmus. Mengantuk, kebingungan, dan pusing adalah efek samping fenitoin yang bergantung pada dosis lainnya. Efek samping ini dapat diamati pada konsentrasi terapeutik obat dalam darah (10-20 μg/ml) dan bahkan pada konsentrasi yang lebih rendah (pada pasien yang hipersensitif terhadap efek samping ini atau mengonsumsi beberapa obat secara bersamaan). Ataksia, disartria, kantuk, kebingungan, dan nistagmus lebih sering terjadi jika konsentrasi obat dalam darah meningkat hingga 20-40 μg/ml. Konsentrasi darah yang sangat tinggi (biasanya di atas 40 μg/ml) menyebabkan ensefalopati berat dengan perkembangan oftalmoplegia, terkadang kesadaran koma.

Komplikasi ekstrapiramidal akibat fenitoin jarang terjadi, meskipun bisa parah. Komplikasi ini dapat berupa distonia, koreoatetosis, tremor, atau asteriksis. Efek tersebut dapat bersifat idiosinkratik atau bergantung dosis, karena pengurangan dosis terkadang mengakibatkan regresi hiperkinesis.

Efek fenitoin pada fungsi kognitif telah mendapat perhatian khusus. Meskipun secara umum diterima bahwa fenitoin mengganggu fungsi kognitif pada tingkat yang lebih rendah daripada barbiturat, terdapat ketidaksepakatan mengenai apakah fenitoin mengganggu fungsi kognitif pada tingkat yang lebih besar daripada karbamazepin. Meskipun data awal mendukung karbamazepin, analisis selanjutnya menunjukkan bahwa pada konsentrasi darah yang sebanding, kedua obat tersebut mengganggu fungsi kognitif pada tingkat yang sama.

Karena fenitoin memengaruhi konduksi atrioventrikular dan automatisitas ventrikel, pemberian parenteral yang cepat dapat menyebabkan aritmia jantung dan hipotensi, meskipun beberapa efek ini tidak diragukan lagi terkait dengan aksi propilen glikol, yang berfungsi sebagai pelarut. Meskipun efek yang bergantung pada dosis pada saluran gastrointestinal jarang terjadi, beberapa pasien mengalami mual, muntah, ketidaknyamanan epigastrik, dan penurunan atau penambahan berat badan saat mengonsumsi obat tersebut.

Reaksi idiosinkratik yang paling menonjol terhadap fenitoin adalah alergi, yang biasanya bermanifestasi sebagai ruam seperti campak. Komplikasi kulit yang lebih serius akibat obat tersebut meliputi dermatitis eksfoliatif, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal toksik, dengan kejadian 1 dari 10.000 hingga 50.000. Demam, artralgia, limfadenopati, dan sindrom mirip influenza dapat terjadi sendiri atau bersamaan dengan ruam. Limfadenopati mungkin cukup parah hingga menimbulkan kecurigaan limfoma.

Fenitoin dimetabolisme di hati, dan hepatotoksisitas dapat terjadi baik dengan pemberian akut maupun kronis. Peningkatan ringan pada aspartat aminotransferase (AST) dan alanin aminotransferase (ALT) terjadi pada sekitar 10% pasien. Meskipun tanda-tanda kolestasis dengan peningkatan ringan pada alkali fosfatase adalah umum, peningkatan bilirubin serum relatif jarang terjadi. Induksi enzim sitokrom P450 gamma-glutamil transpeptidase dapat terjadi dengan pemberian fenitoin subakut atau kronis tetapi tidak menunjukkan adanya cedera hati. Keputusan untuk menghentikan terapi fenitoin harus dibuat berdasarkan gambaran klinis dan uji fungsi hati serial daripada pada pengukuran enzim tunggal.

Reaksi hematologi yang merugikan akibat fenitoin relatif jarang terjadi, tetapi bisa sangat serius dan bahkan fatal. Komplikasi ini meliputi leukopenia, trombositopenia, agranulositosis, koagulasi intravaskular diseminata, dan aplasia sel darah merah terisolasi. Makrositosis dan anemia megaloblastik terkadang terjadi akibat penggunaan fenitoin dalam jangka panjang; kondisi ini akan membaik dengan asam folat. Fenitoin juga dapat menyebabkan perubahan imunologi yang merupakan ciri khas sindrom lupus dengan peningkatan kadar antibodi antinuklear, serta nefritis interstisial, poliarteritis nodosa, dan manifestasi lain dari disfungsi imun. Fenitoin jarang menurunkan kadar imunoglobulin dalam serum.

Potensi toksisitas kronis membatasi penggunaan fenitoin, dengan cacat kosmetik sebagai hal yang paling mengkhawatirkan. Fenitoin menyebabkan proliferasi jaringan subkutan, yang mengakibatkan penebalan kulit di atas pangkal hidung, pengerasan fitur wajah, hiperplasia gingiva (yang terkadang memerlukan operasi ortodontik untuk memperbaikinya), dan pertumbuhan rambut di wajah dan badan. Hiperplasia gingiva terjadi pada 25-50% pasien, terutama dengan kebersihan mulut yang buruk, meskipun cacat kosmetik lebih terlihat pada wanita dan anak-anak. Proliferasi jaringan ikat terkadang menyebabkan kontraktur Dupuytren, penyakit Peyronie, dan fibrosis paru.

Fenitoin juga dapat menyebabkan polineuropati, yang biasanya ditandai dengan hilangnya refleks Achilles dan sedikit perlambatan konduksi eksitasi di sepanjang serabut saraf perifer. Neuropati yang signifikan secara klinis dengan perkembangan kelemahan dan gangguan sensorik jarang terjadi saat mengonsumsi fenitoin.

Dengan penggunaan fenitoin jangka panjang, kondisi seperti rakhitis dapat berkembang karena gangguan konversi prekursor vitamin D menjadi bentuk yang aktif secara metabolik. Meskipun hampir setengah dari pasien yang mengonsumsi fenitoin selama beberapa tahun mengalami perubahan signifikan pada kepadatan tulang dan kadar serum 25-hidroksikolekalsiferol, patah tulang atau ossalgia sangat jarang terjadi. Meskipun demikian, beberapa dokter menyarankan untuk mengonsumsi vitamin D bersamaan dengan fenitoin.

Dengan penggunaan fenitoin yang berkepanjangan, fungsi sistem endokrin sering terganggu, karena obat tersebut secara intensif mengikat protein serum, meningkatkan pembersihan hormon tiroid. Meskipun sebagian besar pasien eutiroid dan memiliki kadar hormon perangsang tiroid dalam darah yang normal, beberapa mengalami hipotiroidisme. Fenitoin juga dapat mengganggu sekresi insulin pada pasien yang cenderung menderita diabetes melitus, dan dalam kasus yang ekstrem dapat memicu perkembangan hiperglikemia. Fenitoin juga dapat meningkatkan konsentrasi ACTH dan kortisol dalam darah, mengurangi pelepasan hormon antidiuretik, meningkatkan sekresi hormon luteinisasi, dan meningkatkan metabolisme testosteron dan estradiol. Efek-efek ini, serta efek pada pelepasan epileptiform, dapat memengaruhi proses fisiologis yang mendasari aktivitas seksual.

Atrofi serebelum dengan penurunan sel Purkinje umum terjadi pada pengobatan jangka panjang dengan fenitoin. Apakah atrofi ini disebabkan oleh kejang atau oleh obat itu sendiri masih diperdebatkan secara luas. Kedua faktor tersebut tampaknya berkontribusi, karena obat tersebut telah terbukti menyebabkan atrofi serebelum pada anjing sehat dengan pemberian jangka panjang. Signifikansi klinis dari fenomena ini masih belum jelas.

Sindrom hidantoin janin memiliki manifestasi polimorfik: bibir sumbing, langit-langit sumbing, hipertelorisme, defek septum atrium dan ventrikel, anomali perkembangan rangka dan sistem saraf pusat, hipospadia, malformasi usus, keterlambatan perkembangan, hipoplasia jari dan pola kulit jari, retardasi mental. Sindrom ini lebih tepat disebut sindrom antikonvulsan janin, karena banyak bayi baru lahir yang menderitanya terpapar sejumlah obat antiepilepsi dalam kandungan.

Fenitoin tersedia sebagai asam bebas atau garam natrium. Bentuk yang paling umum digunakan, Dilantin, tersedia sebagai kapsul yang mengandung 30 dan 100 mg natrium fenitoin. Dosis terakhir setara dengan 92 mg asam bebas. Bentuk lain natrium fenitoin, termasuk tablet yang mengandung 50 mg obat (Dilantin Infatab) dan bentuk generik obat, memiliki waktu paruh yang lebih pendek daripada Dilantin biasa. Fenitoin juga tersedia sebagai suspensi oral karena diserap dengan baik melalui rute ini (waktu paruh dalam kasus ini sekitar 22 jam). Lebih dari 95% fenitoin yang diserap dimetabolisme di hati, terutama melalui glukuronidasi. Fenitoin dimetabolisme terutama oleh isoenzim CYP2C dari keluarga enzim P450.

Konsentrasi terapeutik fenitoin dalam darah biasanya 10-20 μg/ml. Ciri penting metabolisme fenitoin adalah kinetika nonliniernya: ketika dosis obat yang diminum secara oral meningkat, peningkatan linier dalam konsentrasi serum obat terjadi dalam kisaran yang relatif sempit, setelah itu bahkan sedikit peningkatan dosis menyebabkan peningkatan tajam kadarnya dalam darah. Fenomena ini disebabkan oleh fakta bahwa hati berhenti memetabolisme fenitoin pada tingkat yang sebanding dengan konsentrasinya dalam serum (kinetika orde pertama) dan mulai memetabolismenya pada tingkat yang konstan (kinetika orde nol). Begitu kadar obat dalam darah mencapai batas bawah kisaran terapeutik, peningkatan dosis lebih lanjut harus dilakukan seminggu sekali tidak lebih dari 30 mg - untuk menghindari manifestasi keracunan yang serius.

Fenitoin terikat erat dengan protein serum, terutama albumin, dengan sekitar 10% dari total obat tetap bebas. Karena hanya fenitoin yang tidak terikat yang melewati sawar darah-otak, perubahan dalam pengikatan protein serum dapat memengaruhi efek obat. Hal ini sangat penting dalam situasi tertentu, seperti hipoproteinemia akibat kekurangan gizi atau penyakit kronis, dan perubahan kadar protein serum selama kehamilan. Meskipun konsentrasi total fenitoin serum menurun selama kehamilan, kadar fenitoin bebas mungkin tetap tidak berubah.

Fenitoin ditemukan di hampir semua cairan tubuh, termasuk cairan serebrospinal, air liur (yang dapat berfungsi sebagai sumber untuk mengukur konsentrasi fenitoin bebas), ASI, dan empedu. Karena kelarutannya yang tinggi dalam lemak, fenitoin terkonsentrasi di otak, dan konsentrasinya di otak dapat mencapai 100-300% dari total konsentrasi serum.

Fenitoin berinteraksi dengan sejumlah obat lain. Dengan demikian, ia dapat memengaruhi penyerapan, pengikatan protein serum, metabolisme, farmakodinamik obat lain, atau dipengaruhi oleh obat lain.

Interaksi antara obat antiepilepsi bersifat kompleks dan bervariasi. Misalnya, fenobarbital menginduksi enzim hati yang memetabolisme fenitoin, tetapi secara bersamaan menggantikan fenitoin dari ikatannya dengan protein serum dan bersaing dengannya untuk memetabolisme enzim. Akibatnya, dengan pemberian fenobarbital secara bersamaan, konsentrasi fenitoin dapat meningkat atau menurun. Interaksi antara fenitoin dan karbamazepin atau asam valproat juga bervariasi, tetapi dalam kebanyakan kasus fenitoin meningkatkan metabolisme obat lain, yang memerlukan peningkatan dosisnya. Sebaliknya, karbamazepin menghambat metabolisme fenitoin, meningkatkan konsentrasinya dalam serum. Interaksi antara fenitoin dan primidon bahkan lebih kompleks. Fenitoin mengurangi konsentrasi primidon itu sendiri dalam serum, tetapi meningkatkan konsentrasi metabolitnya, fenobarbital, dalam darah. Sementara felbamate dan topiramate meningkatkan kadar fenitoin dalam serum, vigabatrin akan menurunkan kadar fenitoin dalam darah. Perubahan ini biasanya terjadi dalam kisaran 10-30%.

Fenitoin diindikasikan untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, termasuk status epileptikus. Daftar ini mencakup kejang motorik fokal, sensorik fokal, parsial kompleks, dan kejang tonik-klonik umum sekunder. Fenitoin juga dapat bermanfaat dalam pengobatan kejang tonik-klonik umum primer, tetapi biasanya tidak efektif untuk kejang absen, mioklonik, dan atonik. Pada status epileptikus, fenitoin dapat diberikan secara intravena dengan dosis awal 18-20 mg/kg. Namun, dalam situasi ini, lebih baik untuk memberikan fosfenoin, juga dengan dosis awal 18-20 mg/kg. Dalam situasi lain, ketika konsentrasi terapeutik dalam darah harus dicapai dalam waktu 24 jam, obat diresepkan secara oral dengan dosis awal 400 mg 3 kali sehari. Risiko efek samping gastrointestinal, terutama pada pasien yang sebelumnya tidak diobati dengan fenitoin, biasanya membatasi dosis oral tunggal hingga 500 mg. Dalam kasus yang tidak terlalu mendesak, terapi fenitoin dimulai dengan dosis 300 mg/hari (atau 3-5 mg/kg). Karena obat ini memiliki waktu paruh 22 jam, dosis ini memberikan kondisi stabil dalam 5-7 hari. Meskipun kapsul Dilantin dapat diminum sekali sehari, bentuk fenitoin lainnya mungkin memerlukan dosis dua kali sehari, tergantung pada perbedaan bioavailabilitas. Dosis fenitoin dapat ditingkatkan sebesar 100 mg setiap minggu hingga efek terapeutik atau toksisitas tercapai atau kisaran terapeutik yang direkomendasikan sebesar 10-20 mcg/mL tercapai. Setelah mencapai kisaran terapeutik, peningkatan dosis lebih lanjut dilakukan pada satu waktu tidak lebih dari 30 mg untuk menghindari memasuki bagian nonlinier dari kurva metabolik dan risiko terkait efek toksik mendadak. Kapsul yang mengandung 50 mg zat, jika diminum sekali, biasanya tidak menjamin pemeliharaan konsentrasi terapeutik obat sepanjang hari. Suspensi fenitoin untuk pemberian oral mengandung 125 mg zat aktif dalam sendok takar 5 milimeter dan alkohol 0,6%. Suspensi yang mengandung 30 mg obat dalam 5 ml juga tersedia. Karena metabolisme pada anak-anak lebih cepat daripada pada orang dewasa, pada usia ini disarankan untuk mengonsumsi obat dua kali sehari.

Bila diberikan secara intravena, fenitoin tidak boleh dicampur dengan glukosa, yang akan mengurangi kelarutannya. Kecepatan pemberian tidak boleh melebihi 50 mg per menit. Selama dan setelah pemberian, tekanan darah dan konduksi jantung harus dipantau untuk segera menanggapi gangguan konduksi jantung atau penurunan tekanan darah. Pemberian fenitoin setiap hari dapat dilakukan selama beberapa dekade. Bila digunakan dalam jangka panjang, obat ini tetap efektif dan dapat ditoleransi dengan baik. Beberapa pasien telah mengonsumsi fenitoin selama lebih dari 50 tahun. Meskipun obat ini secara umum tetap efektif, takifilaksis telah diamati pada beberapa individu. Obat ini dihentikan secara bertahap selama 1-3 bulan, kecuali jika efek samping memerlukan penghentian obat yang lebih cepat.

Pengobatan dengan fenitoin dianjurkan untuk dimulai dengan dosis 3-7 mg/kg per hari, paling sering 5 mg/kg/hari (pada orang dewasa rata-rata - 300 mg/hari). Dosis ini biasanya diresepkan dalam 1-2 dosis. Kapsul kerja panjang yang mengandung 100 mg dan 30 mg zat aktif, atau suspensi yang mengandung 125 mg atau 30 mg zat aktif dalam 5 ml dapat digunakan untuk pengobatan. Saat mengonsumsi obat generik atau bentuk kerja pendek, dosis harian harus diresepkan dalam 2-3 dosis. Fenitoin untuk pemberian parenteral tersedia sebagai larutan yang mengandung 50 mg/ml natrium fenitoin dalam ampul atau vial 2 ml. Natrium fenitoin untuk pemberian parenteral tidak boleh diberikan secara intramuskular karena efek iritasinya pada jaringan.

Fosfenitoin

Fosfenitoin adalah ester fosfat dari fenitoin yang lebih mudah larut dalam air daripada senyawa induknya. Fosfenitoin dipecah oleh fosfatase di paru-paru dan pembuluh darah untuk membentuk fenitoin, dengan waktu paruh 10 menit. Karena fosfenitoin lebih mudah larut dalam larutan berair daripada fenitoin, fosfenitoin tidak memerlukan keberadaan propilen glikol dan etanolamin untuk menstabilkan larutan, seperti yang diperlukan fenitoin. Dipercaya bahwa beberapa efek samping fenitoin intravena terkait dengan pelarut ini.

Fosfenitoin menyebabkan lebih sedikit rasa sakit dan iritasi di tempat suntikan daripada fenitoin intravena. Selain itu, fosfenitoin tampaknya menyebabkan lebih sedikit hipotensi, irama jantung abnormal, dan nekrosis jaringan ketika disuntikkan secara ekstravaskular daripada fenitoin. Keunggulan ini didukung oleh uji klinis dan pengalaman klinis.

Meskipun molekul fosfenitoin 50% lebih berat daripada fenitoin, dosis fenitoin dan fosfenitoin dianggap setara. Oleh karena itu, pemberian 1000 mg fosfenitoin akan menghasilkan konsentrasi fenitoin serum yang sama dengan pemberian 1000 mg fenitoin. Fosfenitoin dapat diberikan dengan aman pada kecepatan 150 mg per menit, tiga kali lebih cepat daripada fenitoin. Hal ini memungkinkan pemberian yang lebih cepat dan karakteristik pengikatan protein yang lebih baik, sehingga kadar fenitoin bebas dalam darah meningkat secepat fosfenitoin seperti halnya fenitoin saja. Fosfenitoin juga dapat diberikan secara intramuskular.

Efek samping fosfenitoin pada dasarnya sama dengan fenitoin, tetapi tampaknya tidak terlalu parah. Pengecualiannya adalah pruritus pada wajah, badan, atau alat kelamin yang terkait dengan pemberian fosfenitoin secara cepat, yang mungkin disebabkan oleh pembentukan asam format selama metabolisme. Masalah penting lainnya yang terkait dengan penggunaan fosfenitoin adalah biayanya yang lebih tinggi (dibandingkan dengan fenitoin) dan ketersediaannya yang terbatas. Selain itu, ada risiko kebingungan: fenitoin dapat disamakan dengan fosfenitoin, yang dapat menyebabkan pemberian fenitoin intravena yang terlalu cepat dan berpotensi berbahaya.

Etotoin

Etotoin telah digunakan sejak tahun 1956. Obat ini biasanya digunakan dalam situasi di mana fenitoin efektif tetapi efek toksiknya membuat penggunaan lebih lanjut menjadi tidak mungkin. Etotoin hampir tidak pernah menyebabkan cacat kosmetik dan menyebabkan ataksia pada tingkat yang lebih rendah daripada fenitoin. Kerugian dari etotoin termasuk waktu paruh yang pendek, yang mengharuskan penggunaan obat 3-4 kali sehari, dan, tampaknya, efikasinya lebih rendah daripada fenitoin. Etotoin tersedia dalam bentuk tablet 250 dan 500 mg. Mekanisme kerjanya mungkin mirip dengan fenitoin. Pengobatan dimulai dengan dosis 250 mg 4 kali sehari (1 g/hari) atau dengan mengganti 100 mg fenitoin dengan 250-500 mg etotoin setiap hari. Dosis etotoin dapat ditingkatkan sebesar 250-500 mg seminggu sekali hingga efeknya tercapai atau muncul efek samping yang tidak dapat ditoleransi. Dosis total dapat mencapai 2-3 g/hari. Konsentrasi serum terapeutik biasanya 15-45 mcg/ml. Etotoin menyebabkan efek samping yang sama seperti fenitoin, tetapi kemungkinannya lebih rendah. Satu-satunya efek samping yang relatif unik dari etotoin adalah distorsi persepsi visual, yang dinyatakan sebagai peningkatan kecerahan cahaya yang dirasakan. Hiperplasia gingiva dan perubahan kosmetik yang disebabkan oleh fenitoin dapat berkurang ketika fenitoin digantikan oleh etotoin.

Hidantoin lain yang penting secara klinis adalah mefenitoin, 3-metil-5-etil-5-fenilhidantoin. Efek terapeutik diberikan oleh metabolit aktif mefenitoin, 5-fenilhidantoin, yang terbentuk dari mefenitoin melalui demetilasi. Dari segi sifat, mefenitoin mirip dengan hidantoin dan barbiturat dan aktif dalam model sengatan listrik maksimum dan model kejang pentilena hetrazol pada hewan percobaan. Diperkenalkan pada tahun 1945, obat ini digunakan untuk mengobati kejang parsial dan kejang umum sekunder. Mefenitoin tersedia dalam bentuk tablet 100 mg. Dosis harian berkisar antara 200 hingga 800 mg. Karena metabolit aktif mefenitoin memiliki waktu paruh eliminasi sekitar 3-6 hari, obat ini diresepkan sekali sehari. Meskipun mefenitoin efektif untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, obat ini bukan obat pilihan karena toksisitasnya. Dibandingkan dengan fenitoin, mefenitoin lebih mungkin menyebabkan ruam, limfadenopati, demam, komplikasi hematologi yang serius dan bahkan fatal.

Barbiturat

Bahasa Indonesia: Diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1912, fenobarbital tetap menjadi obat antiepilepsi yang paling banyak digunakan selama beberapa dekade. Saat ini merupakan obat pilihan untuk beberapa jenis kejang di negara-negara di mana biaya dan kemudahan pemberian obat antiepilepsi menjadi prioritas tinggi. Di Amerika Serikat, penggunaan fenobarbital telah menurun karena efek sedatifnya yang nyata dan efek negatif pada fungsi kognitif. Secara kimia, fenobarbital adalah asam 5-etil-5-fenilbarbiturat. Karena perbedaan dalam sifat fisikokimia, aksi barbiturat yang berbeda sangat bervariasi. Barbiturat kerja lama (seperti fenobarbital) bersifat antiepilepsi, sedangkan barbiturat kerja pendek (seperti tiopental dan methohexital) relatif tidak efektif terhadap kejang epilepsi dan bahkan dapat meningkatkan aktivitas epileptiform. Fenobarbital dan primidon adalah dua barbiturat yang paling banyak digunakan dalam pengobatan epilepsi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Fenobarbital

Fenobarbital aktif dalam sejumlah model epilepsi eksperimental, termasuk model kejang elektroshock maksimal dan pentilenetretrasol. Meskipun penelitian dalam model eksperimental menunjukkan bahwa fenobarbital memiliki spektrum aktivitas yang lebih luas daripada fenitoin dan karbamazepin, secara klinis fenobarbital paling bermanfaat dalam jenis kejang yang sama dengan obat-obatan ini, yaitu kejang parsial dan kejang sekunder umum.

Fenobarbital meningkatkan potensi postsinaptik penghambatan yang dimediasi reseptor GABA dengan meningkatkan durasi pembukaan saluran klorida reseptor sebagai respons terhadap GABA. Selain meningkatkan potensi postsinaptik penghambatan, fenobarbital melemahkan respons eksitatori terhadap glutamat dalam kultur neuron, menghambat pelepasan neuron yang cepat (mungkin dengan bekerja pada saluran natriumnya), dan menghambat masuknya ion kalsium ke dalam neuron dalam situasi tertentu.

Fenobarbital diserap dengan baik setelah pemberian oral atau intramuskular. Kadar terapeutik fenobarbital dalam darah berkisar antara 5 hingga 40 μg/ml, tetapi paling sering berada dalam kisaran 10 hingga 30 μg/ml. Sekitar 45% fenobarbital dalam darah terikat pada protein serum, tetapi hanya fraksi bebas (55%) yang mampu menembus otak. Fenobarbital dimetabolisme oleh sistem enzim sitokrom P450 hati. Meskipun fenobarbital menginduksi enzim mikrosomal hati, hal ini tidak menyebabkan autoinduksi yang signifikan. Sebagian besar (25%) fenobarbital yang tidak berubah dieliminasi oleh ginjal; sisanya dimetabolisme di hati, terutama diubah menjadi beta-hidroksifenobarbital. Eliminasi fenobarbital dan metabolitnya bersifat linier, dengan waktu paruh obat berkisar antara 72 hingga 120 jam. Pada neonatus, waktu paruhnya bisa mencapai 150 jam, dan secara bertahap memendek selama tahun-tahun pertama kehidupan. Karena waktu paruhnya yang panjang, fenobarbital dapat diberikan sekali sehari, dan tidak ada alasan lain selain kebiasaan untuk merekomendasikan meminumnya tiga kali sehari. Jika pengobatan tidak dimulai dengan dosis awal fenobarbital, diperlukan beberapa minggu pemberian untuk mencapai konsentrasi obat dalam serum dalam kondisi stabil.

Penambahan asam valproat dengan cepat meningkatkan kadar fenobarbital dalam darah hingga 20-50%, sedangkan pemberian fenitoin secara bersamaan memiliki efek yang bervariasi pada konsentrasi fenobarbital dalam darah. Karbamazepin, topiramate, dan benzodiazpin biasanya tidak memengaruhi kadar fenobarbital dalam darah. Karena fenobarbital menginduksi enzim mikrosomal hati, transformasi metabolik obat antiepilepsi lainnya dipercepat ketika fenobarbital ditambahkan. Meskipun fenobarbital meningkatkan metabolisme fenitoin, kadar serum hidantoin mungkin tidak berubah, karena kedua obat bersaing untuk jalur metabolisme yang sama. Fenobarbital dapat menyebabkan sedikit penurunan konsentrasi karbamazepin dalam darah, perubahan bervariasi pada kadar metabolit epoksida 10,11-karbamazepin, dan sedikit penurunan konsentrasi asam valproat dalam darah. Sejumlah obat dapat memengaruhi kadar fenobarbital dalam darah, termasuk propoksifen dan fenotiazin, yang meningkatkan konsentrasi barbiturat dalam darah. Sebaliknya, fenobarbital dapat menurunkan konsentrasi teofilin, tetrasiklin, kumadin, fenotiazin, dan vitamin D dalam darah. Seperti fenitoin dan karbamazepin, fenobarbital dapat menurunkan kadar estrogen endogen - hal ini menyebabkan kontrasepsi oral dosis rendah dapat kehilangan efektivitasnya. Dalam kombinasi dengan obat penenang dan hipnotik lain, termasuk alkohol dan benzodiazepin, fenobarbital dapat menyebabkan depresi pernapasan yang mengancam jiwa.

Fenobarbital digunakan untuk pengobatan akut dan kronis kejang parsial dan kejang umum sekunder. Meskipun juga bermanfaat dalam kejang tonik-klonik umum primer, kejang atonik, kejang absen, dan kejang mioklonik, efektivitasnya dalam kasus ini lebih bervariasi. Untuk mencapai kadar terapeutik dalam darah, dosis harian fenobarbital pada orang dewasa harus 1–1,5 mg/kg; pada anak-anak, 1,5–3,0 mg/kg. Dalam status epileptikus, fenobarbital dapat diberikan secara intravena dalam dosis awal 18–20 mg/kg dengan kecepatan tidak melebihi 100 mg/menit. Jika dosis awal tidak digunakan, kadar darah dalam kondisi stabil tercapai setelah beberapa minggu.

Fenobarbital sama efektifnya dengan fenitoin dan karbamazepin dalam mengendalikan kejang parsial dan mungkin merupakan obat pilihan untuk kejang epilepsi neonatal dan kejang demam pada anak-anak. Namun, dalam kasus terakhir, fenobarbital sering menyebabkan perkembangan hiperaktivitas dan kesulitan belajar.

Salah satu efek samping utama fenobarbital yang bergantung pada dosis adalah rasa kantuk. Efek sedatif paling terasa dalam 1-2 bulan pertama pengobatan. Pasien yang mengonsumsi fenobarbital selama bertahun-tahun sering kali tidak menyadari efek sedatif dan kelelahan hingga obat dihentikan secara bertahap. Efek samping lain yang disebabkan oleh kerja obat pada sistem saraf pusat - ataksia, disartria, pusing, nistagmus, gangguan kognitif - relatif umum terjadi, terutama dengan latar belakang konsentrasi obat yang tinggi dalam darah.

Anak-anak dan orang tua yang mengonsumsi fenobarbital terkadang mengalami hiperaktivitas paradoks alih-alih sedasi. Semua pasien mungkin mengalami beberapa gejala depresi saat mengonsumsi fenobarbital, yang meningkatkan risiko perilaku bunuh diri.

Efek samping idiosinkratik yang terkait dengan fenobarbital meliputi hipersensitivitas, ruam, dan komplikasi hematologi dan hati yang jarang terjadi. Disfungsi seksual dapat terjadi pada pria yang mengonsumsi fenobarbital, dan penurunan libido dapat terjadi pada wanita. Nekrosis hati, kolestasis, dan gangguan gastrointestinal jarang terjadi.

Peningkatan aktivitas enzim mikrosomal hati yang diinduksi fenobarbital dapat memengaruhi metabolisme vitamin D, yang menyebabkan osteomalasia, dan dapat menyebabkan defisiensi folat dan anemia megaloblastik. Lebih jauh lagi, pemberian fenobarbital jangka panjang dapat menyebabkan proliferasi jaringan ikat, meskipun cacat kosmetik biasanya tidak terlalu terlihat seperti pada fenitoin. Proliferasi jaringan ikat yang diinduksi fenobarbital dapat menyebabkan kontraktur Dupuytren pada tangan, penyakit Peyronie, bahu beku, dan nyeri sendi difus dengan atau tanpa fibromatosis palmaris (sindrom Ledderhouse).

Fenobarbital memiliki efek samping pada fungsi kognitif, dan efek ini dapat bertahan bahkan setelah obat dihentikan. Farwell (1990) menemukan bahwa anak-anak yang mengonsumsi fenobarbital memiliki IQ 8,4 poin lebih rendah daripada kelompok kontrol, dan 6 bulan setelah obat dihentikan, IQ-nya 5,2 poin lebih rendah daripada kelompok kontrol.

Meskipun fenobarbital direkomendasikan oleh American College of Obstetricians and Gynecologists untuk pengobatan epilepsi selama kehamilan, hanya ada sedikit bukti yang meyakinkan bahwa fenobarbital lebih aman daripada kebanyakan obat antiepilepsi lainnya dalam situasi ini. Penggunaan fenobarbital selama kehamilan telah dikaitkan dengan malformasi janin, termasuk fistula trakeoesofageal, hipoplasia usus halus dan paru-paru, anomali digital, defek septum ventrikel, hipospadia, meningomielokel, retardasi mental, dan mikrosefali. Tidak ada bukti langsung bahwa malformasi ini terkait dengan penggunaan fenobarbital; malformasi ini mungkin disebabkan oleh obat antiepilepsi lain yang digunakan bersamaan, epilepsi itu sendiri, atau kondisi medis lain yang mendasarinya.

Fenobarbital dan agen lain yang menginduksi aktivitas enzim hati (misalnya, fenitoin dan karbamazepin) mempercepat metabolisme faktor koagulasi, termasuk protrombin, yang menyebabkan komplikasi hemoragik pada bayi baru lahir. Komplikasi ini dapat dicegah dengan meresepkan vitamin K kepada ibu hamil dengan dosis 10 mg secara oral satu minggu sebelum melahirkan. Karena tanggal kelahiran yang tepat tidak dapat diprediksi, vitamin K harus dikonsumsi setelah bulan ke-8 kehamilan.

Fenobarbital tersedia dalam bentuk tablet 15, 30, 60, dan 100 mg. Perhatian khusus diperlukan saat mengonsumsi fenobarbital, karena tablet dengan kekuatan berbeda sering dianggap oleh pasien sebagai "pil putih kecil" yang sama dan mungkin keliru mengonsumsi tablet dengan kekuatan berbeda. Pada orang dewasa, pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 90-120 mg per hari (kecuali jika digunakan dosis awal). Meskipun tablet 100 mg lebih praktis, lebih baik mengonsumsi 3-4 tablet 30 mg di awal pengobatan; ini memudahkan titrasi dosis secara bertahap. Tablet 15 mg mungkin berguna untuk titrasi dosis yang tepat atau untuk penghentian fenobarbital secara bertahap, yang dapat diperpanjang selama beberapa bulan kecuali jika efek samping yang serius memerlukan penghentian yang lebih cepat. Fenobarbital untuk pemberian intravena tersedia dalam beberapa kekuatan. Pemberian intravena harus dilakukan dengan kecepatan tidak melebihi 100 mg/menit, dengan mempertimbangkan kemungkinan depresi pernapasan dan jantung. Beberapa sediaan fenobarbital parenteral mengandung propilen glikol, suatu bahan yang bersifat iritan jaringan.

Primidon

Obat ini merupakan analog 2-deoksi dari fenobarbital. Obat ini efektif terhadap kejang epilepsi, mungkin karena dua metabolit aktifnya - asam feniletilmalonat (PEMA) dan fenobarbital. Dalam kondisi percobaan, primidon sama efektifnya dengan fenobarbital dalam model kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal, tetapi kurang efektif dalam kejang yang disebabkan oleh pentilenetretrasol. Pada saat yang sama, obat ini memiliki keunggulan dibandingkan fenobarbital dalam model epilepsi mioklonik.

Primidone dan FEMC merupakan senyawa yang relatif berumur pendek dengan waktu paruh 5-15 jam. Sekitar setengah dari dosis primidone diekskresikan tanpa diubah oleh ginjal. Pencapaian konsentrasi fenobarbital serum dalam keadaan stabil tampaknya sesuai dengan timbulnya efek terapeutik primidone. Primidone diserap dengan baik saat dikonsumsi secara oral. Sekitar 25% terikat pada protein serum. Primidone memiliki interaksi obat yang sama dengan fenobarbital.

Primidone digunakan untuk mengobati kejang parsial, kejang umum sekunder, dan kadang-kadang kejang mioklonik. Meskipun sebagian besar studi perbandingan telah menunjukkan bahwa primidon sama efektifnya dengan fenobarbital, pasien yang mengonsumsi primidon lebih sering keluar dari studi daripada mereka yang mengonsumsi fenobarbital, serta karbamazepin dan fenitoin. Hal ini karena efek samping (mengantuk, mual, muntah, pusing) terjadi secara signifikan lebih sering dengan primidon, terutama selama minggu pertama pengobatan. Pasien yang terus mengonsumsi primidon selama lebih dari 1 bulan tidak lebih sering keluar dari studi daripada mereka yang mengonsumsi obat lain. Tidak ada perbedaan signifikan dalam frekuensi efek samping dan efektivitas yang dicatat antara obat-obatan selama periode ini. Sekitar 63% pasien yang mengonsumsi primidon bebas kejang setelah 1 tahun pengobatan, dibandingkan dengan 58% pasien yang mengonsumsi fenobarbital, 55% pasien yang mengonsumsi karbamazepin, dan 48% pasien yang mengonsumsi fenitoin.

Ciri penting penggunaan primidon adalah perlunya titrasi dosis yang lambat. Beberapa pasien mengalami kantuk parah setelah meminum dosis pertama. Kantuk parah dapat bertahan selama beberapa hari. Dalam hal ini, disarankan untuk memulai pengobatan dengan dosis uji 50 mg. Jika pasien mentoleransi dosis ini, ia dapat diresepkan dosis berikutnya - 125 mg, yang harus diminum pada malam hari selama 3-7 hari. Selanjutnya, dosis ditingkatkan sebesar 125 mg setiap 3-7 hari. Dosis efektif pada orang dewasa biasanya 250-500 mg 3 kali sehari. Mengingat periode setengah eliminasi primidon dan metabolitnya FEMC yang pendek, obat ini direkomendasikan untuk diminum secara fraksional sepanjang hari. Dalam kasus kejang nokturnal, seluruh dosis harian dapat diresepkan pada malam hari. Dengan rejimen pengobatan ini, kadar fenobarbital akan konstan sepanjang hari.

Kadar terapeutik primidon dalam darah bervariasi dari 4 hingga 15 mcg/ml, paling sering 12 mcg/ml. Karena waktu paruhnya pendek, konsentrasi primidon dapat berubah sepanjang hari. Beberapa dokter mengabaikan kadar primidon dalam darah dan hanya mengevaluasi konsentrasi keseimbangan fenobarbital, yang, karena waktu paruhnya yang panjang, tidak bergantung pada berapa lama waktu yang telah berlalu sejak mengonsumsi obat hingga saat pengambilan sampel darah.

Karena risiko kejang akibat putus obat tinggi, obat harus dihentikan dengan sangat hati-hati. Obat biasanya dihentikan secara bertahap selama beberapa bulan (dengan beralih ke tablet yang mengandung 125 mg dan 50 mg), kecuali jika efek samping yang serius memerlukan penghentian lebih cepat.

Efek samping primidon sama dengan yang terlihat pada fenobarbital. Efek samping tersebut meliputi rasa kantuk, ataksia, gangguan kognitif, depresi, mudah tersinggung, hiperaktif, dan gangguan gastrointestinal. Efek samping idiosinkratik dan kronis sama dengan yang terlihat pada fenobarbital.

Primidone tersedia dalam bentuk tablet 50, 125, dan 250 mg dan suspensi oral (250 mg dalam 5 ml). Primidone tidak tersedia secara parenteral di Amerika Serikat. Pasien yang tidak dapat mengonsumsi primidon secara oral dapat diberikan fenobarbital parenteral sebagai tindakan sementara. Saat beralih dari satu obat ke obat lain, perlu diperhatikan bahwa 250 mg primidon setara dengan sekitar 30 mg fenobarbital.

Barbiturat lainnya

Mefobarbital (metilfenobarbital) diindikasikan untuk pengobatan kejang parsial dan kejang umum sekunder dan mungkin kejang umum primer. Namun, tampaknya tidak efektif untuk kejang absen.

Bila diberikan secara oral, mefobarbital tidak diserap secara menyeluruh seperti fenobarbital, sehingga dosisnya harus 50-300% lebih tinggi daripada dosis fenobarbital. Perlu juga diperhatikan bahwa terdapat dua bentuk rasemat dari senyawa tersebut, yang berbeda dalam penyerapan, potensi, dan metabolisme. Sekitar 66% mefobarbital terikat pada protein serum, dengan waktu paruh eliminasi sekitar 48 jam untuk enantiomer yang terikat. Mefobarbital dimetabolisme di hati, dan metabolitnya diekskresikan dalam urin. Sebagian besar obat didemetilasi di hati menjadi fenobarbital, yang memungkinkan pengukuran kadar terapeutik fenobarbital setelah mencapai kesetimbangan dengan mefobarbital. Meskipun senyawa lain terbentuk sebagai hasil metabolisme mefobarbital melalui hidroksilasi aromatik, tidak diketahui apakah senyawa tersebut berkontribusi terhadap efek terapeutik obat tersebut. Konsentrasi terapeutik mefobarbital dalam darah berkisar antara 0,5 hingga 2,0 μg/ml, tetapi konsentrasi fenobarbital dalam darah dianggap sebagai indikator yang lebih dapat diandalkan, yang berkorelasi lebih baik dengan efek klinis.

Mefobarbital memiliki indikasi dan efek samping yang sama dengan fenobarbital. Meskipun beberapa dokter percaya bahwa mefobarbital memiliki efek sedatif yang kurang terasa dibandingkan fenobarbital dalam beberapa kasus, hal ini belum dikonfirmasi dalam uji klinis. Seperti barbiturat lainnya, mefobarbital dapat menyebabkan ketergantungan obat.

Pada orang dewasa, dosis efektif mefobarbital adalah 400-600 mg/hari. Mefobarbital tersedia dalam bentuk tablet 32, 50, dan 100 mg. Anak-anak di bawah usia 5 tahun diresepkan mefobarbital dengan dosis 50-100 mg/hari, anak-anak di atas usia 5 tahun - dengan dosis 100-300 mg/hari. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis seperempat dari dosis efektif yang biasa. Kemudian, jika obat ditoleransi dengan baik, dosis ditingkatkan setiap minggu hingga mencapai dosis terapeutik. Karena durasi kerja mefobarbital berkisar antara 10 hingga 16 jam, biasanya diresepkan 3 kali sehari.

Barbiturat lain (seperti pentobarbital atau secobarbital) terkadang digunakan dalam situasi akut. Barbiturat yang bekerja lebih singkat daripada fenobarbital tidak seefektif antiepilepsi dan jarang digunakan untuk terapi jangka panjang.

Karbamazepin

Obat pilihan untuk kejang tonik-klonik parsial dan sekunder umum. Meskipun obat ini juga mampu menekan kejang tonik-klonik umum primer, karbamazepin tidak efektif terhadap kejang absen, mioklonik, dan atonik. Meskipun karbamazepin dikembangkan pada tahun 1950-an sebagai analog kimia antidepresan trisiklik, secara kimia obat ini merupakan iminostilbena. Karbamazepin awalnya diuji sebagai antidepresan, kemudian untuk sindrom nyeri yang terkait dengan depresi, dan akhirnya untuk neuralgia trigeminal. Efektivitas obat pada neuralgia trigeminal menjadi dasar untuk menguji efektivitasnya pada epilepsi, yang juga ditandai dengan pelepasan muatan neuron yang cepat dan tidak terkendali.

Karbamazepin aktif dalam model kejut listrik maksimal tetapi kurang bermanfaat dalam kejang akibat pentilenetretrasol. Akan tetapi, obat ini lebih efektif daripada fenitoin dalam memblokir kejang yang disebabkan oleh aktivasi amigdala pada hewan percobaan. Karena karbamazepin memblokir semburan pelepasan muatan neuronal cepat di irisan hipokampus, obat ini mungkin memblokir saluran natrium di neuron, seperti halnya fenitoin. Karbamazepin diperkirakan mengikat saluran natrium yang tidak aktif, memperlambat transisinya ke keadaan aktif. Karbamazepin juga memengaruhi respons neuron terhadap asam amino eksitatori, monoamina, asetilkolin, dan adenosin. Blokade serat presinaptik yang disebabkan oleh efek pada saluran natrium dapat mengurangi pelepasan pemancar dari serat tersebut dan mengganggu transportasi kalsium ke neuron.

Karbamazepin diserap secara perlahan dan tidak lengkap setelah pemberian oral. Konsentrasi plasma mencapai puncaknya dalam waktu 4-8 jam setelah pemberian, tetapi periode ini terkadang diperpanjang hingga 24 jam, yang terutama penting dalam overdosis karbamazepin. Sekitar 80% karbamazepin berikatan dengan protein plasma, dengan konsentrasi zat di otak sebanding dengan kandungan fraksi bebas dalam darah. Karbamazepin dimetabolisme untuk membentuk beberapa senyawa, yang terpenting adalah 10,11-epoksida, yang mungkin berkontribusi pada pengembangan efek terapeutik dan toksik obat tersebut. Pemberian agen lain secara bersamaan meningkatkan proporsi karbamazepin-karbamazepin yang diubah menjadi epoksida, yang dapat menjelaskan perkembangan efek toksik bahkan dengan latar belakang kadar karbamazepin yang relatif rendah dalam darah. Jika perlu, kadar 10,11-epoksida dalam darah dapat diukur.

Kadar terapeutik karbamazepin dalam darah berkisar antara 4 hingga 12 mcg/ml, meskipun beberapa pasien memerlukan kadar okskarbazepin yang lebih tinggi, yaitu 8 hingga 12 mcg/ml. Kadar total fraksi obat yang terikat dan tidak terikat dalam darah biasanya diukur, tetapi konsentrasi obat yang tidak terikat dapat diukur secara terpisah. Metabolit epoksida menyumbang 10-25% dari kadar karbamazepin, tetapi rasio ini mungkin lebih tinggi jika diberikan bersamaan dengan obat lain.

Karbamazepin menginduksi enzim mikrosomal hati. Induksi otomatis metabolismenya sendiri dapat terjadi selama beberapa minggu pertama pengobatan. Sistem enzim CYP3A4 merupakan jalur metabolisme utama untuk karbamazepin dan 10,11-epoksida.

Interaksi obat dengan karbamazepin bersifat kompleks. Beberapa agen mampu mengubah konsentrasi 10,11-epoksida tanpa memengaruhi kadar karbamazepin itu sendiri dalam darah. Karbamazepin mampu menurunkan konsentrasi fenitoin secara bervariasi. Setelah penambahan karbamazepin, sebagian besar primidon diubah menjadi fenobarbital. Karbamazepin juga meningkatkan klirens metabolik asam valproat, sehingga menurunkan konsentrasi keseimbangannya. Selain itu, karbamazepin menurunkan kadar benzodiazepin dan obat lain dalam darah, termasuk fenotiazin, fentanil, tetrasiklin, siklosporin A, antidepresan trisiklik, kumadin, dan kontrasepsi oral. Percepatan metabolisme kontrasepsi oral dapat menyebabkan kehamilan yang tidak diharapkan pada wanita yang mengonsumsi kontrasepsi yang mengandung etinil estradiol kurang dari 50 mcg.

Konsentrasi serum karbamazepin dipengaruhi oleh sejumlah obat lain, yang paling signifikan di antaranya adalah eritromisin, propoksifen, simetidin, isoniazid, antidepresan - inhibitor reuptake serotonin selektif. Obat antiepilepsi eksperimental stiripentol secara signifikan menghambat pembersihan karbamazepin dan 10,11-epoksida, yang menyebabkan peningkatan konsentrasi karbamazepin dalam darah. Efek serupa dicatat dengan pemberian asam valproat dan asetazolamid secara bersamaan dengan karbamazepin. Obat yang menginduksi enzim mikrosomal hati (misalnya, fenitoin, fenobarbital, primidon, dan felbamat) meningkatkan metabolisme karbamazepin, mengurangi konsentrasinya dalam plasma sebesar 10-30%.

Karbamazepin efektif untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder dan merupakan salah satu obat pilihan untuk kondisi ini. Dalam uji klinis besar yang membandingkan efektivitas berbagai obat antiepilepsi, karbamazepin memberikan kebebasan kejang total pada proporsi pasien yang jauh lebih tinggi daripada obat lain. Meskipun karbamazepin juga memiliki efek pada kejang tonik-klonik umum primer, obat ini jarang efektif untuk kejang absen dan mioklonik. Obat ini juga relatif tidak efektif untuk kejang demam. Di Amerika Serikat, karbamazepin secara resmi disetujui untuk digunakan pada anak-anak berusia di atas 6 tahun, tetapi juga digunakan untuk mengobati kejang parsial pada anak-anak yang lebih muda.

Dosis terapeutik karbamazepin harus dicapai secara perlahan karena risiko efek samping gastrointestinal dan sistem saraf pusat. Dosis awal biasanya 100 mg 3 kali sehari, kemudian ditingkatkan 100-200 mg setiap 3-7 hari hingga mencapai dosis 400 mg 3 kali sehari (1200 mg/hari). Meskipun peningkatan dosis hingga 1600 mg/hari atau bahkan lebih tinggi terkadang direkomendasikan, dosis yang lebih tinggi ini biasanya hanya digunakan oleh dokter berpengalaman dalam kasus yang resistan. Peningkatan dosis karbamazepin secara berurutan mungkin diperlukan selama beberapa minggu pertama karena autoinduksi hepatik. Obat ini dapat digunakan sebagai monoterapi atau dalam kombinasi dengan obat antiepilepsi lainnya.

Karbamazepin khususnya sering dikombinasikan dengan fenitoin (meskipun ini sering mengakibatkan ataksia berat), asam valtroat, gabapentin, lamotrigin, dan kadang-kadang fenobarbital.

Meskipun karbamazepin sendiri jarang menimbulkan efek samping, obat ini dapat menimbulkan efek samping idiosinkratik, tergantung dosis, dan kronis yang sama seperti obat antiepilepsi lainnya. Efek idiosinkratik karbamazepin yang paling serius adalah reaksi hipersensitivitas dengan ruam kulit, paling sering dalam bentuk ruam makulopapular. Yang kurang umum adalah eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, dan nekrolisis epidermal. Limfadenopati, sindrom mirip vaskulitis, termasuk gambaran klinis lupus, dan nefritis kadang-kadang terjadi dengan pengobatan karbamazepin. Efek samping hematologi cukup serius dan terjadi pada 5-10% pasien. Efek samping tersebut terdiri dari penurunan jumlah granulosit dan leukosit (kadang-kadang hingga 2000-4000 dalam 1 mm ³ ). Selain itu, jumlah trombosit juga dapat menurun. Perubahan darah seperti itu biasanya bersifat sementara dan berkurang selama minggu-minggu pertama pengobatan. Efek samping ini bereaksi terhadap pengurangan dosis karbamazepin dan bergantung pada laju titrasi dosis. Anemia aplastik terjadi dengan frekuensi 1:50.000-200.000 dan merupakan efek samping yang sangat jarang terjadi yang harus dibedakan dari leukopenia sementara yang lebih umum.

Efek samping akut karbamazepin terutama terkait dengan efek sampingnya pada saluran pencernaan dan sistem saraf pusat. Efek samping ini meliputi mual, diare, ataksia, pusing, penglihatan kabur, kantuk, dan gangguan kognitif. Semua ini dapat diminimalkan dengan meningkatkan dosis secara perlahan. Penglihatan kabur merupakan efek samping karbamazepin yang sangat umum, meskipun tidak unik. Selain itu, karbamazepin memiliki efek antikolinergik yang nyata, yang menyebabkan mulut kering, penurunan lakrimasi, takikardia, retensi urin, dan konstipasi. Pasien lanjut usia sangat sensitif terhadap efek samping ini.

Meskipun peningkatan enzim hati umum terjadi pada penggunaan karbamazepin, hepatotoksisitas jarang terjadi. Toksisitas tersebut dapat berupa hepatitis granulomatosa alergi dengan kolestasis atau hepatitis toksik langsung dengan nekrosis hati tanpa kolestasis. Komplikasi ini biasanya terjadi dalam bulan pertama pengobatan. Karbamazepin juga meningkatkan sekresi hormon antidiuretik, yang menyebabkan penurunan konsentrasi natrium dalam darah.

Pasien yang mengonsumsi karbamazepin disarankan untuk menjalani tes darah klinis secara teratur. Karena laporan awal tentang kemungkinan leukopenia, rekomendasi awal menyarankan tes darah yang lebih sering; saat ini, tes darah yang lebih jarang direkomendasikan, tergantung pada situasi masing-masing individu. Regimen yang diusulkan mencakup pengujian sebelum meresepkan obat pada bulan ke-1 dan ke-3, dan setelahnya sesuai kebutuhan. Tes darah mencakup tes darah klinis dengan jumlah trombosit, konsentrasi natrium, enzim hati, dan total karbamazepin dalam darah.

Karbamazepin dapat menyebabkan polineuropati subklinis atau, yang lebih jarang, polineuropati yang tampak secara klinis. Beberapa pasien mengalami disfungsi tiroid kronis dengan penurunan kadar hormon yang sesuai dan, yang lebih jarang, tanda-tanda klinis hipotiroidisme. Dengan penggunaan jangka panjang, karbamazepin meningkatkan kadar kortisol bebas dan menurunkan hormon luteinisasi dan hormon seks bebas, yang dapat menjelaskan perkembangan disfungsi seksual dengan penggunaan obat tersebut. Karbamazepin membuat kontrasepsi oral rendah hormon menjadi tidak efektif dan mengubah metabolisme vitamin D (meskipun hanya ada sedikit laporan tentang osteomalasia yang tampak secara klinis yang disebabkan oleh karbamazepin). Karbamazepin dapat mengganggu konduksi jantung, baik dengan pemberian akut maupun kronis. Gangguan irama jantung dapat direpresentasikan oleh sinus takikardia (manifestasi dari efek kolinolitik), bradiaritmia, atau blokade sistem konduksi jantung. Gangguan jantung lebih umum terjadi pada pasien yang lebih tua atau orang dengan penyakit jantung.

Sejauh mana karbamazepin mengganggu fungsi kognitif belum didefinisikan dengan jelas. Secara umum diterima bahwa karbamazepin memiliki efek samping yang lebih sedikit pada fungsi kognitif daripada barbiturat dan benzodiazepin. Meskipun penelitian sebelumnya menunjukkan bahwa karbamazepin mengganggu fungsi kognitif pada tingkat yang lebih rendah daripada fenitoin, analisis selanjutnya dari hasil ini menunjukkan bahwa efek kedua obat pada fungsi kognitif sebanding. Ensefalopati, delirium, dan psikosis paranoid juga dapat terjadi dengan pemberian karbamazepin akut dan kronis.

Karbamazepin adalah obat teratogenik yang terkadang menyebabkan apa yang disebut malformasi minor, yang terdiri dari malformasi wajah dan jari. Malformasi ini cenderung mengalami kemunduran dalam beberapa tahun pertama kehidupan. Disrafisme tulang belakang terjadi pada tidak lebih dari 1% anak yang lahir dari ibu yang mengonsumsi karbamazepin. Meskipun pemberian asam folat (0,4-1,0 mg) dapat mencegah efek teratogenik karbamazepin pada perkembangan tulang belakang janin, efek ini belum dikonfirmasi dalam uji klinis terkontrol.

Karbamazepin tersedia di Amerika Serikat dalam bentuk tablet kunyah 100 mg, tablet 200 mg, dan suspensi yang mengandung 100 mg dalam 5 ml. Baru-baru ini, kapsul karbamazepin lepas lambat telah diperkenalkan yang dapat diminum dua kali sehari. Kapsul tersebut mengandung 100, 200, dan 400 mg. Bentuk oral karbamazepin lainnya harus diberikan 3 hingga 4 kali sehari. Pengobatan dianjurkan untuk dimulai dengan dosis 100 mg 3 kali sehari, kemudian dosis harian ditingkatkan sebesar 100 hingga 200 mg setiap 3 hingga 7 hari jika ditoleransi dengan baik, hingga 1200 mg dalam 3 dosis. Dosis dapat ditingkatkan hingga 1600 mg/hari atau lebih tinggi, tetapi hanya dalam kasus khusus dan oleh spesialis yang berpengalaman dalam penggunaan senyawa ini. Meskipun bentuk klinis karbamazepin untuk pemberian parenteral telah dikembangkan, saat ini tidak digunakan dalam praktik klinis.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Okskarbazepin

Secara struktural mirip dengan karbamazepin. Kelompok keto yang terkandung dalam molekul zat ini mencegah metabolisme karbamazepin dengan pembentukan 10,11-epoksida, yang mengurangi risiko efek samping. Uji klinis telah menunjukkan bahwa okskarbazepin adalah obat yang efektif dan relatif aman yang dapat diresepkan kepada pasien yang tidak toleran terhadap karbamazepin. Meskipun secara umum efek samping okskarbazepin mirip dengan karbamazepin, efek samping tersebut lebih jarang terjadi. Pengecualiannya adalah hiponatremia, yang lebih sering terjadi dengan okskarbazepin dibandingkan dengan karbamazepin.

Sebuah studi pra-operasi terkini pada pasien yang dirawat di rumah sakit menunjukkan bahwa oxcarbazepine memperpanjang waktu hingga kejang keempat dibandingkan dengan plasebo. Obat ini disetujui untuk digunakan di Eropa dan Amerika Serikat.

Asam valproat (valproat) adalah asam 2-propilvalerat, analog asam lemak dengan gugus karboksil terminal. Khasiat antiepilepsi asam valproat ditemukan secara tidak sengaja. Awalnya, zat tersebut digunakan sebagai pelarut untuk senyawa yang diduga memiliki efek antiepilepsi. Ketika semua obat yang diuji ternyata manjur, yang mana tidak mungkin, para peneliti berasumsi bahwa bahan aktif sebenarnya adalah pelarutnya. Uji klinis pertama asam valproat dilakukan di Prancis pada tahun 1964. Di Prancis, obat tersebut memasuki pasar farmakologis pada tahun 1967, dan di Amerika Serikat mulai digunakan sejak tahun 1978. Bentuk sediaan khusus dalam cangkang berlapis enterik, natrium divalproat, telah digunakan dalam praktik sejak tahun 1983, dan sejak tahun 1990 obat tersebut telah tersedia untuk anak-anak dalam bentuk kapsul dengan mikrogranul. Bentuk untuk pemberian intravena juga muncul relatif baru-baru ini.

Meskipun asam valproat telah terbukti sebagai obat antiepilepsi berspektrum luas pada model dan hewan percobaan, obat ini merupakan obat dengan potensi rendah dengan dosis efektif beberapa ratus miligram. Asam valproat menghambat kejang pada model kejang kejut listrik maksimal dan pentilenetretrasol pada hewan laboratorium, dengan indeks terapeutik 4-8, setara dengan fenitoin, karbamazepin, dan fenobarbital. Asam valproat agak lebih efektif pada kejang pentilenetretrasol daripada pada model kejut listrik maksimal, yang memprediksi kemanjurannya pada epilepsi absen. Obat ini juga menghambat kejang yang diinduksi secara kimia dan kejang yang diakibatkan oleh efek pemicu.

Pada dosis tinggi, asam valproat menghambat suksinilsemialdehid dehidrogenase, enzim yang terlibat dalam metabolisme GABA. Namun, efek ini memerlukan konsentrasi valproat yang lebih tinggi daripada yang biasanya diproduksi di otak. Efek variabel juga diamati dalam kemampuan untuk mempotensiasi potensial postsinaptik penghambatan yang dimediasi reseptor GABA. Efek valproat serupa dengan fenitoin dan karbamazepin. Semua obat ini menghambat pelepasan muatan berulang yang cepat dari neuron yang terdepolarisasi, mungkin dengan berinteraksi dengan saluran natrium pada neuron. Interaksi dengan arus kalsium ambang rendah yang bertanggung jawab atas pelepasan muatan berulang dari alat pacu jantung talamus dapat mendasari kemanjuran obat ini tanpa adanya obat. Efek lain yang mungkin dari obat ini saat ini sedang diselidiki, termasuk efeknya pada saluran kalsium dan kemampuannya untuk memblokir transmisi yang dimediasi asam amino eksitatori.

Natrium valproat dan divalproat mudah diserap setelah pemberian oral, dengan konsentrasi plasma puncak terjadi 1-2 jam setelah pemberian. Meskipun penyerapan juga baik jika dikonsumsi bersama makanan, konsentrasi puncak tertunda 4-5 jam. Kemudahan penyerapan memungkinkan pemberian dosis awal asam valproat melalui tabung nasogastrik dalam kondisi kritis. Dalam kasus ini, dosisnya sekitar 20 mg/kg. Ketika diberikan secara rektal, asam valproat juga mudah diserap dan diberikan pada dosis yang sama. Setelah penyerapan, natrium valproat terikat 85-95% pada protein plasma, tetapi hanya bentuk yang tidak terikat yang menembus otak. Waktu paruh eliminasi dari plasma berkisar antara 5 hingga 16 jam. Kadar serum terapeutik biasanya dalam kisaran 50 hingga 100 μg/ml. Namun, pada kejang yang parah, konsentrasi darah yang lebih tinggi mungkin diperlukan - hingga 150 mcg/ml.

Asam valproat dimetabolisme melalui konjugasi dengan asam glukuronat di hati dan ekskresi selanjutnya melalui urin. Senyawa induk juga dikonjugasikan dengan karnitin, glisin, dan koenzim A. Sebagian asam valproat juga dioksidasi di mitokondria untuk membentuk dua metabolit oksidatif, asam 2-propil-2-pentenoat dan asam 2-propil-4-pentenoat, yang memiliki aktivitas antiepilepsi. Yang pertama, juga dikenal sebagai asam 2-N-valproat, dianggap sebagian bertanggung jawab atas efek terapeutik dan toksik valproat. Meskipun khasiatnya sering bertahan selama 1 hingga 2 minggu setelah senyawa induk menghilang dari darah, tidak diketahui apakah hal ini disebabkan oleh akumulasi asam 2-N-valproat, pengikatan asam valproat ke jaringan, atau metabolit dengan beberapa perubahan fisiologis jangka panjang.

Asam valproat berbeda dari kebanyakan obat antiepilepsi tradisional dalam kemampuannya untuk memblokir, daripada menginduksi, enzim mikrosomal hati, yang meningkatkan kemungkinan beberapa interaksi obat. Jadi, ketika meresepkan asam valproat, konsentrasi serum fenobarbital, fenitoin tak terikat, lamotrigin, dan terkadang etosuksimida meningkat. Mengingat hal ini, ketika menambahkan asam valproat ke fenobarbital, dosis barbiturat harus dikurangi sekitar sepertiga. Pada saat yang sama, pada kondisi stabil, valproat mengurangi konsentrasi serum karbamazepin, total fenitoin, dan meningkatkan fraksi karbamazepin yang dimetabolisme untuk membentuk 10,11-epoksida. Sebagian besar obat antiepilepsi lainnya meningkatkan klirens hepatik valproat, mengurangi kadarnya dalam darah. Oleh karena itu, penambahan fenitoin, fenobarbital, primidon, karbamazepin atau felbamat dapat dikaitkan dengan penurunan konsentrasi asam valproat.

Asam valproat adalah obat antiepilepsi berspektrum luas yang diindikasikan untuk kejang absen, kejang parsial dan kejang sekunder umum, dan beberapa kejang mioklonik dan atonik. Obat ini merupakan obat pilihan untuk pengobatan kejang umum pada pasien dengan epilepsi mioklonik juvenil. Asam valproat dapat digunakan baik sebagai ionoterapi maupun dalam kombinasi dengan obat antiepilepsi lain, yang paling umum adalah fenitoin atau karbamazepin.

Pengobatan dengan valproat harus dimulai secara bertahap, terutama karena potensi efek samping gastrointestinal, yang dapat parah jika obat diberikan dalam dosis tinggi. Meskipun dosis awal yang biasa adalah 15 mg/kg/hari yang diberikan tiga kali sehari, mengingat bentuk sediaan yang tersedia, akan lebih mudah untuk memberikan 125 mg 2 atau 3 kali sehari pada awalnya. Dosis kemudian ditingkatkan sebesar 125-250 mg setiap 3-7 hari, tergantung pada tingkat keparahan kejang dan efek samping. Dosis efektif pada orang dewasa adalah 250-500 mg secara oral 3 kali sehari, atau sekitar 30 mg/kg/hari. Dosis maksimum yang dianjurkan adalah 60 mg/kg/hari. Konsentrasi serum terapeutik adalah 50-100 mcg/mL, meskipun dalam kasus yang parah mungkin perlu untuk meningkatkannya menjadi 150 mcg/mL.

Valproat menyebabkan ruam kulit pada 1-5% pasien. Ruam tersebut terkadang disertai demam dan limfadenopati. Hepatotoksisitas merupakan efek idiosinkratik yang lebih serius, biasanya berkembang dalam waktu 3 bulan setelah memulai pengobatan. Meskipun peningkatan enzim hati umum terjadi, hepatotoksisitas jarang terjadi. Analisis kematian terkait hati menunjukkan bahwa kematian tersebut terjadi pada tingkat 1:50.000 per tahun. Meskipun tingkat ini secara keseluruhan relatif rendah, pada pasien di bawah usia 3 tahun yang mengonsumsi banyak obat, risiko kematian akibat kerusakan hati yang parah setinggi 1:600. Keadaan ini harus diperhitungkan saat meresepkan asam valproat pada kelompok usia ini. Sebaliknya, tidak ada efek hepatotoksik yang fatal yang dilaporkan pada orang dewasa yang menerima monoterapi asam valproat.

Kasus pankreatitis hemoragik dan fibrosis kistik sporadis juga telah dilaporkan dengan terapi asam valproat. Efek hematologi idiosinkratik akut terutama terdiri dari trombositopenia dan penghambatan agregasi trombosit. Neutropenia dan supresi sumsum tulang merupakan efek samping asam valproat yang jarang terjadi.

Pada awal pengobatan, efek samping terutama terkait dengan disfungsi gastrointestinal dan meliputi mual, muntah, ketidaknyamanan epigastrik, dan diare. Bila menggunakan tablet salut enterik dan mengonsumsi obat dengan makanan, efek samping ini lebih jarang terjadi. Efek samping SSP kurang terasa dibandingkan dengan fenobarbital, fenitoin, atau karbamazepin, meskipun beberapa pasien mengalami sedasi, ataksia, penglihatan ganda, pusing, atau, yang lebih jarang, ensefalopati atau halusinasi. Tremor postural lebih terasa dengan asam valproat dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya.

Dengan penggunaan jangka panjang, efek samping utama yang membatasi penggunaan obat lebih lanjut adalah kecenderungan untuk menambah berat badan, lebih jarang terjadi penurunan berat badan. Mekanisme penambahan berat badan masih belum jelas. Beberapa ahli percaya bahwa peran utama dimainkan oleh penghambatan beta-oksidasi asam lemak dan peningkatan nafsu makan. Dengan penggunaan valproat jangka panjang, edema perifer dan alopecia mungkin terjadi, beberapa pasien juga mengalami amenore dan disfungsi seksual.

Asam valproat sering menyebabkan hiperamonemia, yang tidak selalu mencerminkan disfungsi hati dan mungkin disebabkan oleh blokade metabolisme nitrogen. Karnitin, yang terlibat dalam pengangkutan asam lemak melintasi membran mitokondria, dapat mengembalikan keseimbangan nitrogen, meskipun tidak ada bukti bahwa pemberian senyawa ini efektif tanpa adanya defisiensi.

Asam valproat bersifat teratogenik. Laporan tentang cacat tabung saraf pada anak-anak yang ibunya mengonsumsi asam valproat selama kehamilan pertama kali muncul pada tahun 1981. Secara keseluruhan, sindrom disrafik terjadi pada 1-2% anak-anak yang ibunya mengonsumsi obat tersebut selama trimester pertama kehamilan. Mengonsumsi asam folat dianggap dapat mengurangi risiko komplikasi ini. Sebagian kecil keturunan juga mengalami malformasi minor lainnya pada wajah dan jari.

Di Amerika Serikat, asam valproat tersedia dalam bentuk tablet 250 mg dan sirup yang mengandung 250 mg natrium valproat dalam 5 ml larutan. Turunan asam valproat natrium divalproat tersedia dalam bentuk kapsul mikrogranulasi 125 mg dan tablet lepas lambat 125, 250, dan 500 mg. Formulasi parenteral (100 mg/ml dalam vial 5 ml) juga baru-baru ini dikembangkan. Obat ini diberikan secara parenteral melalui infus dengan kecepatan 20 mg/menit pada dosis yang setara dengan yang diresepkan secara oral.

Suksinimida

Etosuksimida, yang secara kimiawi berhubungan dengan fenitoin, merupakan obat pilihan untuk kejang absen (petit mal).

Etosuksimida menghambat kejang yang disebabkan oleh pentileneterazol tetapi tidak menghambat kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal atau aktivasi amigdala. Obat ini juga relatif tidak efektif terhadap kejang yang disebabkan oleh bikukulin, N-metil-D-aspartat, striknin, atau alilglisin.

Spektrum aksi ethosuximide lebih sempit daripada spektrum aksi kebanyakan obat antiepilepsi lainnya. Obat ini efektif terutama untuk kejang absen dan, pada tingkat yang lebih rendah, untuk kejang mioklonik dan atonik, tetapi tidak berpengaruh pada jenis kejang lainnya. Selektivitas aksi ini menunjukkan bahwa obat ini terutama memengaruhi sistem regulasi talamokortikal yang menghasilkan aktivitas gelombang lonjakan ritmis. Neuron sistem talamus memiliki jenis saluran ion khusus, saluran kalsium tipe T ambang rendah, yang menyebabkan neuron melepaskan muatan listrik saat potensial membran berubah - pada saat hiperpolarisasi digantikan oleh depolarisasi relatif. Ethosuximide memblokir sebagian saluran kalsium ambang rendah ini dan, sebagai hasilnya, dapat menghambat aktivitas gelombang lonjakan yang dihasilkan oleh sistem talamokortikal.

Meskipun berbagai hipotesis telah diajukan untuk menjelaskan efek positif etosuksimida dalam keadaan tidak ada, tidak satu pun dari hipotesis tersebut yang telah dikonfirmasi. Dengan demikian, telah dikemukakan bahwa efek etosuksimida terkait dengan kemampuannya untuk menghambat sintesis GABA di otak, serta aktivitas saluran natrium-kalium yang bergantung pada ATP di membran, tetapi efek ini hanya diamati pada konsentrasi yang sangat tinggi, yang biasanya tidak tercapai di otak saat mengonsumsi obat tersebut. Efek pada transmisi GABAergik, glutamatergik, dan dopaminergik tidak cukup untuk menjelaskan aksi etosuksimida.

Etosuksimida adalah zat yang larut dalam air yang mudah diserap setelah pemberian oral. Konsentrasi darah maksimum dicapai 1-4 jam setelah pemberian. Saat menggunakan sirup, obat diserap lebih cepat daripada saat mengonsumsi kapsul. Etosuksimida didistribusikan dalam ruang yang setara dengan total volume air dalam tubuh, dengan kurang dari 10% obat terikat pada protein serum. Obat ini mudah melewati sawar darah-otak, sehingga konsentrasi dalam cairan serebrospinal kira-kira sama dengan konsentrasi dalam serum. Pada anak-anak, periode setengah eliminasi etosuksimida adalah 30-40 jam, pada orang dewasa - 40-60 jam. Sekitar 20% etosuksimida diekskresikan tidak berubah dalam urin, sisanya dimetabolisme, terutama melalui oksidasi. Empat metabolit yang terbentuk dengan partisipasi sistem enzim CYP3A hati telah diidentifikasi. Semuanya tidak aktif secara farmakologis. Etosuksimida berinteraksi dengan obat lain pada tingkat yang jauh lebih rendah daripada obat antiepilepsi lainnya, karena obat ini mengikat protein serum hanya pada tingkat yang kecil. Interaksi yang bervariasi telah dicatat antara etosuksimida, di satu sisi, dan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, dan asam valproat, di sisi lain, tetapi interaksi tersebut tidak konsisten dan biasanya tidak memiliki signifikansi klinis. Sisipan obat mencatat kemungkinan peningkatan konsentrasi serum fenitoin saat menambahkan etosuksimida.

Etosuksimida diindikasikan untuk kejang absen. Meskipun tidak ada batasan usia formal untuk indikasi ini, kejang seperti itu biasanya terjadi pada anak-anak, yang paling sering diresepkan etosuksimida. Sebelumnya, etosuksimida juga digunakan untuk kombinasi kejang absen dan kejang tonik-klonik, biasanya dikombinasikan dengan fenitoin. Saat ini, dalam kasus ini, sebagai aturan, jalan keluarnya adalah motonoterapi dengan asam valproat. Mengingat kemungkinan efek hepatotoksik pada anak-anak saat menggunakan asam valproat, biayanya yang relatif tinggi, etosuksimida tetap menjadi obat pilihan untuk epilepsi yang hanya dimanifestasikan oleh kejang absen. Asam valproat adalah obat pilihan untuk kombinasi kejang absen dengan jenis kejang lain atau untuk kejang absen atipikal.

Pada pasien berusia 3-6 tahun, dosis awal ethosuximide adalah 250 mg sekali sehari (dalam bentuk kapsul atau sirup). Setiap 3-7 hari, dosis ditingkatkan sebesar 250-500 mg, biasanya menjadi 20 mg/kg/hari. Konsentrasi terapeutik dalam darah biasanya berkisar antara 40 hingga 100 μg/ml, tetapi pada kasus yang resistan, dosis harus ditingkatkan menjadi 150 μg/ml. Indikator ini mendekati konsentrasi terapeutik asam valproat. Karena periode setengah eliminasi yang panjang, ethosuximide dapat diminum sekali sehari. Namun, jika terjadi efek samping (mual, muntah), disarankan untuk beralih ke 2-4 kali sehari. Pemberian fraksional berguna pada awal pengobatan, yang memungkinkan untuk meminimalkan efek samping. Efek ethosuximide yang paling umum bergantung pada dosis adalah ketidaknyamanan perut. Selain itu, obat tersebut dapat menyebabkan anoreksia, penurunan berat badan, rasa kantuk, pusing, mudah tersinggung, ataksia, kelelahan, dan cegukan. Sebagian kecil anak mengalami efek samping psikiatris berupa perubahan perilaku, agresi, dan, yang lebih jarang, halusinasi, delusi, atau depresi berat. Efek etosuksimida pada fungsi kognitif telah dinilai hanya dalam beberapa penelitian. Efek tersebut tampaknya kurang signifikan dibandingkan dengan barbiturat.

Efek samping idiosinkratik yang terkait dengan ethosuximide meliputi ruam kulit, eritema multiforme, dan sindrom Stevens-Johnson. Jarang terjadi, ethosuximide, seperti obat antiepilepsi lainnya, menyebabkan sindrom mirip lupus. Di antara efek samping ethosuximide yang paling serius tetapi jarang terjadi, depresi hematopoietik, termasuk anemia aplastik dan trombositopenia, harus dihindari. Karena kemungkinan ini, hitung darah klinis berkala direkomendasikan selama pengobatan dengan obat tersebut. Penurunan jumlah granulosit lebih mungkin merupakan reaksi sementara yang bergantung pada dosis daripada manifestasi awal anemia aplastik; namun, pemantauan rutin diperlukan untuk efek samping ini.

Efek samping akibat penggunaan ethosuximide jangka panjang lebih jarang terjadi dibandingkan dengan obat antiepilepsi lainnya. Ada beberapa kasus tiroiditis, kerusakan ginjal akibat imun, penurunan kadar kortikosteroid serum, dan gangguan ekstrapiramidal. Ada beberapa kasus di mana ethosuximide berkontribusi terhadap peningkatan frekuensi kejang. Efek ini dapat terjadi pada pasien dengan absensi atipikal dan menyebabkan perkembangan kejang tonik-klonik umum yang sebelumnya tidak ada, tetapi lebih sering memburuknya kondisi terlihat pada pasien dengan kejang mioklonik dan parsial.

Etosuksimida dapat menyebabkan efek teratogenik, yang difasilitasi oleh kurangnya ikatan dengan protein serum dan sifat hidrofilisitas, sehingga memudahkan penetrasi obat melalui plasenta dan ke dalam ASI. Meskipun tidak ada bukti yang jelas tentang kemampuan etosuksimida (dalam isolasi dari obat antiepilepsi lainnya) untuk menginduksi teratogenesis, obat ini harus digunakan selama kehamilan hanya jika efek terapeutiknya jelas lebih besar daripada risiko komplikasi yang mungkin terjadi.

Etosuksimida harus dihentikan secara bertahap untuk menghindari memburuknya ketidakhadiran atau perkembangan status ketidakhadiran.

Di Amerika Serikat, ethosuximide tersedia dalam bentuk kapsul 250 mg dan sirup yang mengandung 250 mg per 5 ml. Dosis awal untuk anak-anak berusia 3 hingga 6 tahun adalah 250 mg per hari, untuk mereka yang berusia di atas 6 tahun - 500 mg. Dosis harian ditingkatkan sebesar 250 mg setiap 3-7 hari hingga efek terapeutik atau toksik tercapai, hingga maksimum 1,5 g/hari. Meskipun pengobatan biasanya dimulai dengan 2-3 dosis obat, jika pasien mentoleransinya dengan baik, dapat dialihkan ke dosis tunggal. Dosis optimal biasanya 20 mg/kg/hari.

Suksinimida lainnya

Selain etosuksimida, dua suksinimida lainnya digunakan dalam praktik klinis - methsuximide dan fensuximide. Ethosuximide agak lebih aktif daripada suksinimida lainnya dalam model kejang pentylenetetrazole pada hewan percobaan dan, karenanya, lebih efektif dalam keadaan tidak ada kejang pada manusia. Sebaliknya, methsuximide adalah suksinimida yang paling efektif dalam kejang yang dipicu oleh sengatan listrik maksimum. Hal ini memungkinkannya untuk direkomendasikan sebagai obat lini kedua dalam pengobatan kejang parsial.

Methsuximide diserap dengan baik setelah pemberian oral, dengan konsentrasi puncak dalam darah terjadi 1–4 jam setelah pemberian. Obat ini dimetabolisme dengan cepat di hati dan diekskresikan dalam urin. Metabolit aktif, N-desmethylmethsuximide, memiliki waktu paruh 40 hingga 80 jam. Beberapa metabolit lain mungkin juga memiliki efek klinis. Methsuximide kemungkinan serupa dalam mekanisme kerjanya dengan ethosuximide.

Methsuximide diindikasikan untuk kejang absen dan digunakan sebagai obat lini kedua atau ketiga untuk kondisi ini. Methsuximide juga digunakan dalam pengobatan kejang parsial kompleks yang resistan terhadap pengobatan. Pengobatan biasanya dimulai dengan dosis 300 mg/hari, kemudian ditingkatkan sebesar 150-300 mg/hari setiap 1-2 minggu hingga efek terapeutik atau toksik tercapai, hingga maksimum 1200 mg/hari. Konsentrasi serum methsuximide biasanya sangat rendah sehingga tidak dapat diukur; konsentrasi terapeutik N-desmethylmethsuximide berkisar antara 10 hingga 50 μg/mL. Methsuximide meningkatkan konsentrasi serum fenitoin dan fenobarbital dan meningkatkan konversi karbamazepin menjadi 10,11-epoksida.

Efek samping methsuximide relatif umum dan meliputi rasa kantuk, pusing, ataksia, gangguan gastrointestinal, penurunan jumlah sel darah, ruam kulit (termasuk sindrom Stevens-Johnson). Efek samping lain yang sejenis dengan yang disebabkan oleh ethosuximide juga mungkin terjadi.

Fensuksimid diindikasikan untuk kejang yang tidak ada, tetapi terkadang dapat digunakan sebagai obat lini kedua atau ketiga untuk jenis kejang lainnya. Obat ini tersedia dalam bentuk kapsul 500 mg. Dosis awal biasanya 500 mg/hari, kemudian ditingkatkan setiap 3-7 hari hingga efeknya tercapai, hingga 1 g 3 kali sehari pada orang dewasa. Efek sampingnya sama dengan etosuksimida dan metsuksimid.

Felbamat

Felbamat - 2-fenil-1,3-propanadiol dikarbamat - adalah obat antiepilepsi pertama yang diperkenalkan secara luas setelah asam valproat. Saat ini, sebelum meresepkan obat, perlu untuk memperingatkan pasien tentang kemungkinan efek samping dan memperoleh persetujuan darinya. Dalam beberapa tahun terakhir, popularitas obat tersebut telah meningkat.

Felbamate dikembangkan sebagai analog meprobamate, obat penenang yang banyak digunakan sebelum munculnya benzodiazepin. Felbamate aktif terhadap kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal pada tikus dan mencit, serta terhadap kejang yang disebabkan oleh pentilenetetrazole, meskipun kurang efektif dalam kasus terakhir. Felbamate juga memblokir kejang yang disebabkan oleh konvulsan lain, menghambat aktivasi pemicu amigdala, dan mengurangi kejang motorik fokal pada tikus yang disebabkan oleh aksi aluminium hidroksida pada korteks serebral. Felbamate telah terbukti aman dalam studi toksikologi hewan, yang menyebabkan kepercayaan palsu pada tolerabilitas obat yang baik.

Felbamat berinteraksi dengan saluran natrium neuron dan reseptor asam amino eksitatori. Efek felbamat pada saluran natrium mirip dengan aksi karbamazepin dan fenitoin. Felbamat menghambat pelepasan neuronal yang berkepanjangan, mungkin karena memperpanjang periode saat saluran berada dalam keadaan tidak aktif. Felbamat juga memblokir situs pengikat glisin, yang mengatur aktivitas reseptor glutamat tipe NMDA di otak. Selain itu, felbamat secara langsung memblokir reseptor glutamat quisqualate. Karena efek ini, felbamat mungkin memiliki efek neuroprotektif dan antiepilepsi.

Felbamat diserap dengan baik setelah pemberian oral meskipun kelarutannya dalam air terbatas. Karena sifat lipofilisitasnya, ia mudah melewati sawar darah-otak, dan kadarnya dalam cairan serebrospinal kira-kira sesuai dengan konsentrasi serum. Sekitar 25% dari dosis yang diberikan terikat pada protein serum; waktu paruh eliminasi bervariasi dari 1 hingga 22 jam. Meskipun obat tersebut tampaknya tidak menginduksi enzim yang bertanggung jawab atas metabolismenya sendiri, waktu paruh eliminasi felbamat dapat menurun dari 20 hingga 14 jam ketika agen lain menginduksi enzim mikrosomal. Perkiraan volume distribusi felbamat adalah 0,8 L/kg. Meskipun korelasi yang jelas antara konsentrasi obat dan efek terapeutik belum ditetapkan, uji klinis menunjukkan bahwa konsentrasi terapeutik mungkin berada dalam kisaran 40 hingga 100 μg/mL.

Felbamat mengalami metabolisme tingkat pertama oleh sistem enzim mikrosomal hati. Felbamat menginduksi enzim mikrosomal hati dan dapat meningkatkan metabolisme obat lain yang merupakan substrat bagi enzim tersebut. Metabolit felbamat meliputi monokarbamat dan felbamat terkonjugasi, serta beberapa senyawa lain yang terbentuk dalam jumlah yang lebih sedikit. Sekitar 50% dari dosis yang diserap diekskresikan tanpa berubah dalam urin.

Interaksi felbamat dengan obat lain mungkin penting secara klinis. Secara umum, felbamat meningkatkan konsentrasi serum obat antiepilepsi lain, terutama fenitoin, asam valproat, dan barbiturat, hingga 20-50%. Bila dikombinasikan dengan karbamazepin, konsentrasi karbamazepin itu sendiri menurun, tetapi kadar 10,11-epoksida biasanya meningkat. Beberapa interaksi ini terjadi pada kadar enzim epoksida hidrolase, yang terlibat dalam metabolisme karbamazepin, 10,11-epoksida, dan fenitoin. Di sisi lain, fenitoin dan karbamazepin meningkatkan metabolisme felbamat, yang menyebabkan penurunan kadar serumnya hingga 15-30%. Felbamat juga memengaruhi konsentrasi serum beberapa obat lain, terutama jika obat-obatan tersebut bersaing untuk mendapatkan enzim mikrosomal yang sama. Yang perlu diperhatikan secara khusus adalah fakta bahwa felbamat memperlambat metabolisme kumadin dan dapat meningkatkan efeknya.

Khasiat felbamate dinilai terutama pada kejang parsial dengan atau tanpa generalisasi sekunder. Itu adalah obat antiepilepsi pertama yang digunakan untuk uji praoperasi - diberikan kepada pasien di akhir pemantauan praoperasi. Obat tersebut memiliki efek positif pada 40-45% pasien dengan kejang parsial. Khasiat felbamate pada kejang parsial dibandingkan dengan asam valproat ditunjukkan dalam sebuah penelitian yang dilakukan pada pasien rawat jalan. Penelitian lain menunjukkan kemanjurannya pada sindrom Lennox-Gastaut pada pasien dengan kejang polimorfik (tonik, atonik, dan lainnya) yang resistan terhadap obat antiepilepsi yang digunakan sebelumnya. Uji klinis kecil juga menunjukkan bahwa felbamate juga dapat berguna pada epilepsi mioklonik absen dan juvenil, yang memungkinkannya dianggap sebagai obat antiepilepsi spektrum luas.

Felbamate tersedia dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg. Karena risiko efek toksik yang serius, obat ini hanya boleh diresepkan setelah pilihan terapi lain terbukti tidak efektif. Bergantung pada urgensi situasi, pengobatan dimulai dengan dosis 300 atau 600 mg 2 kali sehari. Selanjutnya, dosis ditingkatkan 300-600 mg setiap 1-2 minggu, paling sering hingga 1200 mg 3 kali sehari. Beberapa pasien memerlukan dosis yang lebih rendah untuk mencapai efeknya, sementara yang lain perlu meningkatkan dosis hingga 4800 mg/hari atau ambang batas toleransi individu. Pada anak-anak, dosis awal adalah 15 mg/kg/hari, selanjutnya ditingkatkan setiap minggu sebesar 30-45 mg/kg/hari, hingga maksimum 3000 mg/hari. Mengonsumsi obat bersama makanan dapat mengurangi kemungkinan efek samping dari saluran gastrointestinal. Pasien yang mengonsumsi felbamate harus menjalani tes darah klinis dan tes fungsi hati secara teratur.

Dalam studi toksikologi pada tikus, tidak mungkin untuk menentukan dosis mematikan felbamate, karena bahkan dosis besar obat tersebut tidak menyebabkan komplikasi berbahaya. Namun, setelah diperkenalkan ke praktik, ternyata obat tersebut dapat menyebabkan efek samping yang sangat serius pada pasien. Efek samping yang bergantung pada dosis meliputi disfungsi gastrointestinal, penurunan berat badan, sakit kepala, insomnia, dan perubahan perilaku pada anak-anak. Felbamate memiliki lebih sedikit efek samping pada fungsi kognitif dan tingkat aktivitas secara keseluruhan dibandingkan obat antiepilepsi lainnya. Bahkan, obat ini dapat meningkatkan pembelajaran dan daya ingat. Sementara penurunan berat badan mungkin merupakan efek yang diinginkan bagi beberapa pasien, bagi yang lain efek ini tidak menguntungkan. Jika insomnia terjadi, dosis terakhir obat sering kali harus dipindahkan ke siang hari. Karena kemungkinan mual, obat harus diminum dengan makanan atau sukralfat. Untuk sakit kepala, analgesik konvensional digunakan. Kemungkinan efek samping saat mengonsumsi felbamate secara signifikan lebih tinggi jika dikombinasikan dengan obat lain, yang ditentukan oleh kemungkinan interaksi obat.

Sekitar 1.500 pasien terdaftar dalam uji klinis felbamate sebelum dipasarkan, termasuk 366 pasien yang menerima obat dalam dua studi monoterapi. Rata-rata, pasien diobati dengan obat dalam studi ini selama sekitar 1 tahun. Dua belas persen pasien mengundurkan diri dari uji klinis karena efek samping. Lebih jauh, tidak ada kelainan signifikan dalam jumlah darah atau tes fungsi hati yang diamati, kecuali untuk beberapa kasus leukopenia sementara, trombositopenia, atau anemia. Tidak ada kasus anemia aplastik yang diamati dalam uji klinis. Namun, hingga saat ini, 31 kasus anemia aplastik yang terkait dengan felbamate telah dilaporkan. Semua terjadi pada tahun 1994. Tidak ada kasus tambahan yang dilaporkan oleh produsen antara tahun 1995 dan 1997. Rata-rata, anemia aplastik didiagnosis 6 bulan setelah dimulainya felbamate (kisaran, 2,5 hingga 12 bulan). Sebagian besar pasien yang mengalami komplikasi ini memiliki kelainan imunologi yang sudah ada sebelumnya, yang lainnya memiliki penyakit serius atau episode komplikasi hematologi sebelumnya dengan obat antiepilepsi lainnya. Namun, tidak ditemukan faktor prognostik spesifik yang menentukan perkembangan anemia aplastik. Dari 31 pasien dengan anemia aplastik, 8 meninggal karena komplikasi ini.

Pada 14 pasien, hepatotoksisitas parah berkembang setelah 0,5-10 bulan pengobatan dengan felbamate. Meskipun sebagian besar pasien ini mengonsumsi beberapa obat sekaligus, beberapa di antaranya mengonsumsi felbamate saja.

Risiko anemia aplastik dan kerusakan hati telah membatasi penggunaan felbamate secara signifikan dan hampir menyebabkan penarikannya dari pasaran. Namun, banyak pasien dan kelompok pendukung mereka percaya bahwa itu adalah satu-satunya pengobatan yang efektif dan dapat ditoleransi dengan baik dalam beberapa kasus dan mendesak agar felbamate tetap tersedia. Meskipun demikian, mengingat risikonya, pasien diminta untuk menandatangani formulir persetujuan sebelum felbamate diresepkan. Pabrik pembuat merekomendasikan hitung darah lengkap dan tes fungsi hati secara teratur setiap 1 hingga 2 minggu saat mengonsumsi felbamate, meskipun hal ini tidak nyaman bagi sebagian besar pasien. Risiko komplikasi diperkirakan menurun setelah 1 tahun pengobatan, dan oleh karena itu kebutuhan untuk pemantauan laboratorium berkurang setelahnya. Lebih jauh, tidak ada bukti bahwa pemantauan laboratorium akan mengurangi kejadian anemia aplastik atau hepatotoksisitas. Namun, dokter dan pasien harus mengembangkan jadwal pemantauan laboratorium yang dapat diterima oleh keduanya. Pasien dan kerabat mereka juga harus diperingatkan tentang perlunya segera melaporkan manifestasi infeksi yang tidak biasa, pendarahan, memar, pucat atau penyakit kuning.

Felbamate tersedia dalam bentuk tablet 400 dan 600 mg dan suspensi untuk pemberian oral yang mengandung 600 mg dalam 5 ml.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Obat Gabapentin

Gabapentin - 1-aminomethylcyclohexane acetate - diperkenalkan ke praktik di Amerika Serikat pada tahun 1993. Obat ini merupakan analog dari GABA, dan struktur cincin sikloheksananya dirancang untuk memfasilitasi penetrasi ke dalam otak. Gabapentin digunakan sebagai adjuvan pada kejang parsial dan kejang umum sekunder, serta pada sejumlah kondisi non-epilepsi, termasuk sindrom nyeri, gangguan bipolar, dan sindrom kaki gelisah.

Meskipun gabapentin dikembangkan sebagai analog GABA, ia memiliki afinitas rendah untuk reseptor GABA dan enzim yang bertanggung jawab untuk sintesis dan degradasi neurotransmitter ini. Ia juga memiliki efek minimal pada potensial postsinaptik penghambatan yang dimediasi GABA. Gabapentin diperkirakan bekerja dengan meningkatkan konsentrasi GABA intraseluler melalui efeknya pada sistem transpor asam amino. Sistem ini, yang mengangkut asam amino netral besar seperti L-fenilalanin dan leusin, ditemukan dalam membran neuron dan sel glia. Mekanisme yang digunakan gabapentin untuk berinteraksi dengan transporter di usus halus dan otak masih dipelajari. Tempat pengikatan gabapentin radioaktif di otak berbeda dari tempat pengikatan neurotransmitter dan neuromodulator yang diketahui. Gabapentin sangat terikat pada lapisan superfisial neokorteks, daerah dendritik hipokampus, dan lapisan molekuler serebelum. Dalam model eksperimental, telah dicatat bahwa efek antikonvulsan maksimum berkembang beberapa jam setelah pemberian intravena. Waktu ini mungkin diperlukan agar gabapentin diubah menjadi zat lain atau untuk mencapai konsentrasi obat yang efektif di sektor sel yang sangat penting. Meskipun gabapentin memiliki beberapa efek pada saluran natrium neuronal, pelepasan monoamina, dan saluran ion kalsium di otak, kecil kemungkinan bahwa efek terapeutiknya terkait dengan mekanisme ini. Diasumsikan bahwa gabapentin mampu berinteraksi dengan asam amino dari siklus Krebs, yang memengaruhi jumlah glutamat yang dilepaskan oleh neuron. Dipercaya juga bahwa gabapentin mungkin juga memiliki efek neuroprotektif dalam beberapa situasi.

Dalam model eksperimental, gabapentin sama ampuhnya dengan fenitoin dalam memblokir kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal. Namun, gabapentin hanya memiliki efek sedang pada kejang pentilenetrezazole dan tidak efektif dalam model absen pada tikus dan kejang mioklonik pada babon fotosensitif. Gabapentin meningkatkan ambang epilepsi dan mengurangi mortalitas saat diberikan kepada hewan pengerat dengan N-metil, D-aspartat. Selain itu, gabapentin melemahkan kejang epilepsi yang disebabkan oleh aktivasi struktur limbik pada hewan pengerat. Data ini menunjukkan bahwa gabapentin seharusnya paling efektif dalam kejang parsial dan kejang sekunder umum.

Meskipun penyerapan gabapentin meningkat seiring dengan peningkatan dosis, proporsi obat yang diserap menurun. Hubungan nonlinier ini diduga terjadi karena saturasi transporter asam amino L-aromatik di saluran gastrointestinal yang memediasi penyerapan obat. Dengan demikian, peningkatan dosis di atas 4800 mg/hari hanya menghasilkan sedikit peningkatan konsentrasi obat dalam serum. Gabapentin hampir tidak terikat pada protein serum dan diekskresikan tidak berubah dalam urin dan feses. Karena gabapentin tidak dimetabolisme, ia tidak menghambat atau menginduksi enzim mikrosomal hati. Sifat-sifat ini menghasilkan potensi interaksi obat yang rendah, seperti yang ditunjukkan oleh studi farmakokinetik dan pengalaman klinis. Obat antiepilepsi lainnya tidak secara signifikan memengaruhi kadar gabapentin dalam darah, dan sebaliknya. Meskipun pemberian antasida secara bersamaan mengurangi penyerapan gabapentin sekitar 20%, dan simetidin meningkatkan kadar gabapentin serum sebesar 10%, interaksi ini umumnya tidak signifikan secara klinis. Gabapentin tidak mengubah metabolisme estrogen dan dengan demikian tidak melemahkan efek kontrasepsinya.

Waktu paruh gabapentin bervariasi antara 5 hingga 8 jam, sehingga obat harus diminum 3-4 kali sehari. Kadar gabapentin dalam darah tidak berkorelasi jelas dengan kemanjuran klinis, meskipun diyakini bahwa konsentrasi terapeutik berada dalam kisaran 2 hingga 4 mcg/ml. Dalam beberapa kasus, konsentrasi obat dalam darah harus ditingkatkan hingga 10 mcg/ml atau ambang batas toleransi individu.

Setidaknya lima studi terkontrol telah dilakukan untuk mengevaluasi kemanjuran gabapentin pada dosis mulai dari 600 hingga 1800 mg dan beberapa studi keamanan jangka panjang. Sekitar 20-30% pasien dengan kejang yang resistan terhadap obat yang diresepkan sebelumnya merespons dengan baik terhadap penambahan gabapentin, yaitu, terhadap pengurangan frekuensi kejang sebesar 50% atau lebih dibandingkan dengan awal. Pengalaman klinis menunjukkan bahwa persentase pasien dengan respons yang baik terhadap obat meningkat dengan penggunaan obat pada dosis 2400-4800 mg/hari, sambil mempertahankan rasio terapeutik yang baik, tetapi data ini perlu dikonfirmasi oleh uji coba terkontrol. Uji klinis kecil gagal menunjukkan kemanjuran gabapentin pada kejang absen, mioklonik, dan atonik. Meskipun obat tersebut tidak secara resmi disetujui untuk digunakan sebagai monoterapi di Amerika Serikat, dua studi tentang kemanjuran monoterapi gabapentin telah diselesaikan. Dalam satu studi, pasien yang dirawat di rumah sakit dengan cepat dititrasi hingga 3600 mg/hari menggunakan pemantauan praoperasi. Monoterapi dengan gabapentin lebih efektif daripada plasebo pada kejang parsial dan kejang sekunder umum. Namun, penelitian pada pasien rawat jalan gagal menunjukkan kemanjuran. Hal ini diyakini karena kesalahan dalam protokol penelitian, karena sebagian besar pasien mengalami peningkatan kejang saat karbamazepin dihentikan, yang memengaruhi kemanjuran gabapentin.

Gabapentin tersedia dalam bentuk tablet 100, 300, dan 400 mg. Bentuk cair untuk penggunaan oral atau parenteral belum dikembangkan. Pabrik pembuat merekomendasikan untuk mengonsumsi 300 mg sekali sehari pada hari pertama pengobatan, dosis yang sama dua kali sehari pada hari kedua; mulai hari ketiga, obat diminum tiga kali sehari. Namun, titrasi dosis yang lebih cepat, misalnya, jika pengobatan dimulai dengan dosis 300 mg 3 kali sehari, biasanya dapat ditoleransi dengan baik. Jika dapat ditoleransi dengan baik, dosis harian dapat ditingkatkan 300 mg setiap 3-7 hari hingga efeknya tercapai - biasanya hingga 1800 mg/hari. Meskipun demikian, pengalaman klinis menunjukkan bahwa dosis yang lebih tinggi efektif pada beberapa pasien - 3600 mg/hari dan lebih. Meskipun pemantauan konsentrasi serum obat tidak membantu dalam memilih dosis yang efektif, terkadang hal itu ditentukan untuk menilai kepatuhan pasien atau untuk indikasi lainnya. Kisaran konsentrasi terapeutik adalah dari 2 hingga 10 mcg/ml. Penambahan gabapentin umumnya tidak memerlukan penyesuaian dosis obat antiepilepsi lain, meskipun hal ini harus disesuaikan dengan masing-masing individu. Interaksi farmakodinamik (misalnya, pusing yang meningkat ketika gabapentin ditambahkan ke karbamazepin atau kantuk yang meningkat ketika gabapentin dikombinasikan dengan sebagian besar obat antiepilepsi lain) terkadang terjadi ketika gabapentin ditambahkan ke obat lain, meskipun kadar obat dalam darah tidak berubah. Pemantauan rutin terhadap hitung darah lengkap umumnya tidak diperlukan dengan gabapentin; namun, beberapa dokter merasa bermanfaat untuk melakukan hitung darah lengkap dan tes enzim hati secara berkala.

Studi toksikologi hewan telah menunjukkan bahwa gabapentin dapat ditoleransi dengan baik pada tikus ketika diberikan secara akut pada dosis hingga 8 g/kg dan pada monyet pada dosis hingga 1,25 g/kg. Tikus Wistar jantan yang diberi gabapentin mengembangkan tumor sel asinus pankreas yang dianggap hiperplasia atau jinak. Namun, tumor ini tidak berkontribusi terhadap kematian dan tampaknya merupakan komplikasi khusus spesies. Tidak ada bukti bahwa gabapentin meningkatkan risiko kanker pankreas pada manusia.

Efek samping yang berkaitan dengan dosis meliputi rasa kantuk, ataksia, pusing, dan kelelahan. Gangguan gastrointestinal telah dilaporkan dalam beberapa kasus. Dalam uji coba double-blind yang dikontrol plasebo, pasien yang diobati dengan gabapentin keluar dari penelitian dengan tingkat yang tidak jauh lebih tinggi (<5%) daripada pasien yang diobati dengan plasebo, yang menunjukkan tolerabilitas obat yang sangat baik.

Hingga saat ini, gabapentin telah digunakan selama sekitar 450.000 tahun pasien. Meskipun ada beberapa laporan efek samping idiosinkratik, termasuk ruam kulit dan penurunan jumlah sel darah, reaksi alergi serius sangat jarang terjadi. Keamanan obat ini selama kehamilan tidak diketahui. Secara keseluruhan, gabapentin secara signifikan lebih unggul daripada obat antiepilepsi lainnya dalam hal tolerabilitas dan keamanan.

Lamotrigin

Lamotrigin - 3,5-diamino-6-2,3-diklorofenil-1,2,4-triazin - adalah obat antiepilepsi lain yang baru-baru ini diperkenalkan. Obat ini awalnya dikembangkan sebagai penghambat sintesis asam folat, karena diyakini bahwa efek ini terkait dengan aksi antiepilepsi fenitoin dan fenobarbital. Namun, sekarang menjadi jelas bahwa efek pada metabolisme asam folat bukanlah mekanisme kerja utama lamotrigin.

Lamotrigin menghambat kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal, aktivasi kindling, dan kejang fotosensitif pada hewan laboratorium. Obat ini juga memiliki efek, meskipun relatif lemah, pada kejang yang disebabkan oleh pentilenetretrazole.

Lamotrigin menghambat pelepasan muatan listrik frekuensi tinggi secara berkelanjutan pada neuron dengan cara yang mirip dengan fenitoin dan karbamazepin. Efek ini diduga disebabkan oleh efek pada saluran natrium yang bergantung pada voltase pada neuron dan perpanjangan periode refrakter sel. Lamotrigin juga menghambat pelepasan glutamat, yang menunjukkan kemungkinan efek neuroprotektif dari lamotrigin. Obat ini tampaknya tidak memengaruhi saluran klorida atau sistem GABAergik, dopaminergik, noradrenergik, muskarinik, atau adenosin di otak.

Lamotrigin diserap dengan baik setelah pemberian oral (dengan atau tanpa makanan). Bioavailabilitasnya mendekati 100%. Konsentrasi serum mencapai puncaknya 2-3 jam setelah pemberian. Lamotrigin terikat 55% pada protein serum. Volume distribusinya adalah 0,9-1,3 l/kg. Lamotrigin dimetabolisme di hati, terutama melalui konjugasi dengan asam glukuronat. Metabolit utamanya, konjugat asam glukuronat 2-N, diekskresikan dalam urin. Eliminasi lamotrigin bersifat linear terhadap dosis, sesuai dengan kinetika orde pertama.

Meskipun lamotrigin hanya memiliki efek minimal pada kadar serum obat antiepilepsi lainnya, agen yang meningkatkan atau menghambat aktivitas enzim hati dapat memengaruhi metabolisme obat secara signifikan. Jadi, ketika diberikan sendiri, waktu paruh lamotrigin adalah 24 jam, tetapi ketika diminum bersamaan dengan obat yang menginduksi enzim hati (misalnya, fenitoin, karbamazepin, dan fenobarbital), waktu paruh berkurang menjadi 12 jam. Sebaliknya, asam valproat, penghambat sistem enzim mikrosomal hati, memperpanjang waktu paruh lamotrigin hingga 60 jam. Jadi, frekuensi pemberian lamotrigin pada siang hari bergantung pada obat yang dikombinasikan dengannya. Meskipun lamotrigin menginduksi metabolismenya sendiri, masih belum jelas apakah hal ini memiliki signifikansi klinis.

Di Amerika Serikat, lamotrigin diperkenalkan ke dalam praktik klinis pada tahun 1994, tetapi telah digunakan di negara lain selama beberapa waktu. Uji klinis di Amerika Serikat telah mengonfirmasi kemanjuran lamotrigin sebagai adjuvan pada kejang parsial dan kejang umum sekunder. Tiga penelitian besar telah melaporkan pengurangan frekuensi kejang lebih dari 50% dibandingkan dengan kondisi awal pada 20-30% pasien. Rata-rata, frekuensi kejang berkurang 25-35% dengan dosis 300-500 mg/hari. Beberapa uji klinis baru-baru ini menunjukkan bahwa lamotrigin juga dapat digunakan sebagai monoterapi. Uji klinis kecil dan pengalaman klinis menunjukkan bahwa lamotrigin mungkin efektif tidak hanya pada kejang parsial dan kejang umum sekunder, tetapi juga pada kejang absen, mioklonik, atonik, dan polimorfik. Sebuah uji klinis juga menunjukkan bahwa lamotrigin efektif pada sindrom Lennox-Gastaut. Meskipun obat ini terutama digunakan untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, beberapa dokter menganggapnya sebagai alternatif yang berguna untuk kejang umum primer yang resistan terhadap pengobatan. Ada beberapa laporan penggunaan obat ini pada gangguan non-epilepsi, termasuk sindrom nyeri kronis, gangguan bipolar, gangguan gerakan, dan penyakit neurodegeneratif. Namun, kemanjuran dan keamanan lamotrigin dalam kondisi ini belum terbukti secara resmi.

Lamotrigin tersedia dalam bentuk tablet 25, 100, 150, dan 200 mg. Dalam monoterapi, dosis efektif biasanya 300-500 mg/hari. Bila dikombinasikan dengan asam valproat, yang dapat menggandakan konsentrasi obat dalam serum, batas bawah kisaran yang ditentukan harus diikuti saat memilih dosis. Namun, batas atas kisaran dosis belum ditetapkan dengan jelas. Dalam beberapa kasus, obat ini diresepkan dengan dosis 1 g/hari atau bahkan lebih tinggi. Meskipun kadar obat dalam serum berkorelasi buruk dengan efek terapeutik atau toksik, pengalaman menunjukkan bahwa dosis harus dipertahankan dalam kisaran 2 hingga 10 mcg/ml (menurut data lain - dari 2 hingga 20 mcg/ml).

Pengobatan dengan lamotrigin harus dimulai secara bertahap untuk menghindari ruam kulit. Pabrikan merekomendasikan agar pasien berusia di atas 16 tahun memulai pengobatan dengan dosis 50 mg setiap hari, meningkatkan dosis menjadi 100 mg/hari setelah 2 minggu. Dosis ini juga dipertahankan selama 2 minggu, setelah itu ditingkatkan sebesar 100 mg setiap 1-2 minggu hingga mencapai tingkat yang dibutuhkan. Ruam kulit dapat terjadi jika titrasi terlalu cepat. Dengan titrasi yang lebih lambat, pengobatan dimulai dengan dosis 25 mg, yang diminum selama 1 minggu, kemudian dosis ditingkatkan sebesar 25 mg setiap minggu hingga mencapai 100-200 mg/hari. Kemudian beralih ke tablet 100 mg dan kemudian tingkatkan dosis sebesar 100 mg/hari setiap 2 minggu hingga efek klinis yang diinginkan tercapai. Jika pasien mengonsumsi asam valproat secara bersamaan, maka pengobatan dengan lamotrigin dimulai dengan dosis 25 mg setiap dua hari, setelah 2 minggu beralih ke asupan harian 25 mg, dan setelah 2 minggu berikutnya mulai meningkatkan dosis lebih lanjut sebesar 25-50 mg setiap 1-2 minggu hingga efek klinis tercapai. Selama periode titrasi dosis lamotrigin, asupan obat antiepilepsi lain biasanya dilanjutkan dengan dosis yang sama, dan hanya setelah dosis lamotrigin mencapai batas bawah kisaran dosis efektif (200-300 mg/hari), dosis disesuaikan atau obat lain dihentikan. Dalam monoterapi dan dalam kombinasi dengan asam valproat, lamotrigin dapat diresepkan sekali sehari. Dalam kombinasi dengan fenitoin, fenobarbital, karbamazepin, felbamat dan obat lain yang menginduksi enzim mikrosomal hati, lamotrigin diresepkan dua kali sehari.

Reaksi merugikan utama dengan lamotrigin adalah ruam kulit, yang dapat berupa ruam morbiliform atau makulopapular sederhana atau lesi yang lebih luas dan parah seperti eritema multiforme, sindrom Stevens-Johnson, atau nekrolisis epidermal toksik. Dalam uji klinis terkontrol, insidensi komplikasi kulit pada orang dewasa adalah 10% (5% pada kelompok plasebo). Perlu dicatat bahwa angka ini konsisten dengan yang terlihat dalam beberapa uji klinis karbamazepin dan fenitoin. Peringatan baru-baru ini telah dikeluarkan tentang kemungkinan komplikasi kulit yang serius pada anak-anak, yang mungkin lebih sensitif terhadap efek lamotrigin. Ini mungkin termasuk sindrom Stevens-Johnson atau nekrolisis epidermal toksik. Dalam beberapa uji klinis kecil, insidensi komplikasi kulit yang serius setinggi 1 dari 40 anak, dan 1 dari 200 pada kelompok secara keseluruhan. Oleh karena itu, sebelum meresepkan obat kepada anak di bawah usia 16 tahun, pasien dan kerabatnya harus diperingatkan tentang kemungkinan timbulnya ruam kulit, setelah memperoleh persetujuan untuk menggunakan obat tersebut. Risiko timbulnya ruam meningkat saat mengonsumsi lamotrigin dalam kombinasi dengan asam valproat. Pada orang dewasa, kemungkinan timbulnya ruam tergantung pada kecepatan peningkatan dosis, terkadang ruam menghilang dengan penurunan dosis dan penurunan dosis berikutnya.

Efek toksik utama yang bergantung pada dosis dari lamotrigin terkait dengan disfungsi SSP dan meliputi ataksia, gangguan akomodasi, pusing, kebingungan, dan kelelahan. Mual dan muntah juga kadang-kadang dilaporkan. Dalam penelitian yang mengevaluasi kemanjuran penambahan lamotrigin ke obat antiepilepsi yang sebelumnya diminum, obat tersebut harus dihentikan pada 10% subjek (dengan plasebo, angka ini adalah 8%). Dalam penelitian monoterapi di Eropa, obat tersebut ditoleransi dengan baik, dengan satu-satunya efek samping signifikan yang relatif umum adalah ruam kulit. Komplikasi hematologi dan hepatotoksik dengan lamotrigin jarang terjadi. Efek samping lainnya, yang biasanya jarang terjadi, meliputi delirium, delusi, koreoatetosis, perubahan libido dan fungsi seksual, dan peningkatan frekuensi kejang yang paradoks. Dalam penelitian toksikologi, lamotrigin menyebabkan aritmia jantung pada anjing, mungkin karena konjugat N-2-metil, yang tidak terbentuk pada manusia. Walaupun ada laporan terisolasi mengenai aritmia jantung pada manusia, kejadian komplikasi ini rendah.

Lamotrigin tersedia dalam bentuk tablet 25, 100, 150, dan 200 mg serta tablet kunyah 5 dan 25 mg. Obat ini tidak tersedia dalam bentuk larutan. Meskipun lamotrigin tidak secara resmi disetujui untuk digunakan pada individu di bawah usia 16 tahun di Amerika Serikat (kecuali dalam kasus sindrom Lennox-Gastaut), obat ini digunakan pada kelompok usia ini di negara-negara lain. Pada anak-anak yang mengonsumsi penginduksi enzim hati tanpa asam valproat, pengobatan lamotrigin harus dimulai dengan dosis 2 mg/kg/hari. Setelah dua minggu, dosis ditingkatkan menjadi 5 mg/kg/hari, dan setelah dua minggu berikutnya, dosis ditingkatkan sebesar 2-3 mg/kg/hari setiap 1-2 minggu hingga efek klinis tercapai. Dosis pemeliharaan biasanya berkisar antara 5 hingga 15 mg/kg/hari. Untuk monoterapi, dianjurkan untuk mengonsumsi 0,5 mg/kg/hari selama dua minggu pertama, kemudian 1 mg/kg/hari selama dua minggu berikutnya, setelah itu dosis ditingkatkan secara bertahap menjadi 2-10 mg/kg/hari. Bila dikombinasikan dengan asam valproat, pengobatan lamotrigin pada anak-anak harus dimulai dengan dosis 0,2 mg/kg/hari (dua minggu), kemudian dosis ditingkatkan menjadi 0,5 mg/kg/hari, yang juga diresepkan selama dua minggu, setelah itu dosis ditingkatkan sebesar 0,5-1 mg/kg/hari setiap 1-2 minggu hingga efek klinis tercapai. Dosis pemeliharaan biasanya 1 hingga 15 mg/kg/hari. Dosis harian biasanya dibagi menjadi dua dosis.

Topiramat

Topiramate - 2,3:4,5-bis-0-(1-methylethylbenzene)-beta-0-fructopyrazone sulfamate - memiliki struktur kimia yang sangat berbeda dari obat antiepilepsi lainnya. Obat ini dikembangkan oleh RW Johnson Pharmaceutical Research Institute bekerja sama dengan Epilepsy Branch dari National Institutes of Health (USA). Topiramate digunakan untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, tetapi memiliki potensi untuk digunakan dalam berbagai jenis kejang. Dalam beberapa kasus, penggunaannya mungkin terbatas karena kemungkinan efek samping pada fungsi kognitif.

Topiramate aktif terhadap kejang yang disebabkan oleh sengatan listrik maksimal pada tikus dan, pada tingkat yang lebih rendah, terhadap kejang yang disebabkan oleh pentilenetretrasol, bicuculline, atau picrotoxin. Meskipun topiramate menghambat karbonik anhidrase, efek ini tampaknya bukan mekanisme utama aksi antiepilepsinya. Yang lebih penting adalah kemampuannya untuk meningkatkan masuknya klorida yang dimediasi reseptor GABA dan untuk memblokir subtipe AMPA dari reseptor glutamat di otak.

Topiramate diserap dengan baik setelah pemberian oral (dengan atau tanpa makanan). Konsentrasi serum puncak dicapai 2-4 jam setelah pemberian. Sekitar 15% obat terikat pada protein serum. Hanya sejumlah kecil topiramate yang dimetabolisme di hati, sementara sekitar 80% obat diekskresikan tidak berubah dalam urin. Karena waktu paruhnya adalah 18-24 jam, obat harus diminum dua kali sehari. Kisaran konsentrasi terapeutik obat dalam darah belum ditetapkan. Fenitoin dan karbamazepin meningkatkan klirens obat dan, oleh karena itu, menurunkan konsentrasi serumnya. Sebaliknya, topiramate meningkatkan konsentrasi fenitoin dan karbamazepin sekitar 20%, tetapi mengurangi kadar estrogen dalam darah.

Topiramate telah dipelajari terutama sebagai pengobatan untuk kejang parsial dan kejang sekunder umum. Tiga penelitian multisenter, double-blind, terkontrol telah dilakukan dengan menambahkan topiramate ke obat antiepilepsi yang ada dan dengan dosis fleksibel dari 20 hingga 1000 mg/hari. Penelitian lain telah menguji topiramate pada dosis hingga 1600 mg/hari. Hasilnya menunjukkan bahwa kemanjuran obat tidak meningkat secara signifikan dengan dosis di atas 400 mg/hari, berbeda dengan gabapentin dan lamotrigin, yang telah diuji pada dosis yang jauh lebih rendah daripada yang dianggap optimal dalam praktik klinis. Pada dosis di atas 400 mg/hari, topiramate dapat menyebabkan efek samping serius seperti kebingungan atau keterlambatan bicara, tetapi tidak meningkatkan kemanjuran lebih lanjut. Tentu saja, ada pengecualian untuk aturan ini.

Uji klinis kecil dan pengamatan klinis yang terpisah menunjukkan bahwa topiramate memiliki spektrum aktivitas antiepilepsi yang luas dan mungkin efektif untuk kejang absen, atonik, mioklonik, dan tonik. Namun, efektivitas obat untuk jenis epilepsi ini harus dibuktikan dalam uji klinis terkontrol. Dalam beberapa tahun terakhir, topiramate telah terbukti efektif pada anak-anak dengan kejang infantil dan sindrom Lennox-Gastaut, yang resistan terhadap obat antiepilepsi lainnya.

Produsen merekomendasikan memulai pengobatan topiramate dengan dosis 50 mg dua kali sehari. Namun, banyak dokter percaya bahwa meningkatkan dosis terlalu cepat dapat menyebabkan gangguan kognitif. Oleh karena itu, pengobatan sering dimulai dengan dosis 25 mg/hari, setelah itu dosis harian ditingkatkan sebesar 25 mg setiap 1-2 minggu. Pada beberapa orang dewasa, obat ini memiliki efek terapeutik pada dosis 100 mg/hari, tetapi paling sering efektif pada dosis 200 hingga 400 mg/hari. Dosis harian harus dibagi menjadi 2 dosis. Dalam kondisi ini, sekitar 40-50% pasien dengan kejang yang resistan terhadap pengobatan mencatat penurunan lebih dari 50% dalam frekuensi kejang dibandingkan dengan awal. Diasumsikan bahwa topiramate mungkin juga efektif sebagai monoterapi, tetapi uji klinis yang menyelidiki kemungkinan ini belum selesai.

Efek samping Topiramate terutama terkait dengan aksinya pada sistem saraf pusat. Efek samping tersebut meliputi kebingungan, kantuk, ataksia, pusing, dan sakit kepala. Risiko efek samping lebih tinggi saat menggunakan beberapa obat dan saat dosis dinaikkan secara cepat. Insidensi gangguan kognitif akibat topiramate mencapai 30%. Gejala tersebut meliputi lambatnya berpikir dan berbicara, kehilangan ingatan, gangguan pemahaman bicara, disorientasi, dan gejala lainnya. Gejala tersebut dapat berkurang seiring waktu atau dengan pengurangan dosis.

Ada beberapa laporan terpisah tentang disfungsi gastrointestinal, ruam kulit, urolitiasis, dan komplikasi psikiatris serius yang terkait dengan topiramate. Topiramate tidak dapat dianggap aman selama kehamilan. Obat ini terbukti menyebabkan beberapa malformasi janin pada hewan laboratorium.

Topiramate tersedia dalam bentuk tablet 25, 100 dan 200 mg. Obat ini tidak diproduksi dalam bentuk larutan.

Obat golongan benzodiazepin

Benzodiazepin yang paling umum digunakan untuk mengobati kejang epilepsi meliputi diazepam, klonazepam, lorazepam, dan klorazepat. Keuntungan obat-obatan ini adalah aksinya yang cepat, yang tidak memerlukan dosis awal (shock). Diazepam dan lorazepam untuk pemberian parenteral (intravena) adalah obat pilihan untuk status epileptikus. Benzodiazepin biasanya tidak digunakan untuk terapi antiepilepsi jangka panjang, karena efektivitasnya menurun setelah beberapa minggu penggunaan, yang memerlukan peningkatan dosis untuk mempertahankan efeknya. Namun, penggunaan benzodiazepin jangka panjang terkadang diperlukan untuk kejang atonik, mioklonik, atau kejang yang resistan terhadap metode pengobatan lain, ketika tidak ada alternatif lain. Pemberian benzodiazepin penguat selama 1-2 hari dapat berguna selama periode peningkatan tajam dalam frekuensi kejang. Pendekatan ini juga digunakan ketika diketahui bahwa satu kejang dapat diikuti oleh kejang kedua dengan cepat atau selama menstruasi. Obat antiepilepsi yang biasa digunakan adalah diazepam, 2-5 mg setiap 4-6 jam. Klonazepam biasanya diberikan 0,5-2 mg secara oral 3 kali sehari. Lorazepam dapat diberikan 0,5-1,0 mg, diulang jika perlu, hingga kejang terkendali. Dosis harian dapat mencapai 4 mg/hari.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Obat Tiagabin

Tiagabine baru-baru ini menerima status resmi di Amerika Serikat sebagai obat untuk pengobatan kejang parsial dan kejang umum sekunder dan memiliki profil aksi yang mirip dengan fenitoin, karbamazepin, dan gabapentin. Obat ini tampaknya tidak efektif untuk kejang absen dan kejang mioklonik. Sekitar 20-30% pasien yang resistan terhadap obat anti-kejang lainnya memberikan respons terhadap tiagabine. Obat ini ditoleransi dengan baik. Hanya ada laporan terisolasi tentang kantuk, gangguan berpikir, dan pusing. Ada juga laporan tentang peningkatan frekuensi kejang karena penggunaan tiagabine dan beberapa komplikasi psikiatris yang serius, tetapi tidak jelas apakah fenomena ini terkait dengan penggunaan tiagabine atau dijelaskan oleh tingkat keparahan penyakit yang mendasarinya. Waktu paruh yang pendek mengharuskan obat diberikan 3-4 kali sehari. Pengobatan dimulai dengan dosis 4 mg/hari. Kemudian ditingkatkan setiap minggu sebesar 4-8 mg hingga efeknya tercapai, hingga maksimum 56 mg/hari.

Obat Vigabatrin

Meskipun vigabatrin, analog struktural GABA, telah digunakan di negara-negara Eropa sejak 1989, baru pada tahun 1997 obat ini mendapat persetujuan FDA untuk digunakan di Amerika Serikat. Vigabatrin tampaknya paling efektif untuk kejang parsial dan kejang umum sekunder, tetapi juga umum digunakan untuk beberapa sindrom epilepsi lainnya, seperti pada anak-anak dengan kejang infantil yang tidak terkontrol oleh obat lain. Vigabatrin paling sering digunakan sebagai obat tambahan pada pasien dengan kejang parsial refrakter; obat ini efektif pada 40–50% pasien tersebut. Secara keseluruhan, obat ini ditoleransi lebih baik daripada banyak obat antiepilepsi lainnya.

Efek samping vigabatrin meliputi pusing, goyah saat berjalan, mengantuk, dan gangguan berpikir dan ingatan, meskipun efek sampingnya umumnya tidak separah efek samping obat-obatan yang lebih tradisional. Sebagian kecil pasien mengalami depresi dan komplikasi kejiwaan serius lainnya, yang akan berkurang saat obat dihentikan. Cacat lapang pandang, yang mungkin disebabkan oleh kerusakan saraf optik atau retina, terjadi pada beberapa pasien yang mengonsumsi vigabatrin dan mungkin tidak dapat dipulihkan. Pendaftaran obat di Amerika Serikat tertunda karena data toksikologi pada hewan yang menunjukkan bahwa obat tersebut menyebabkan edema mielin di otak. Meskipun hal ini telah terlihat pada dosis tinggi obat tersebut pada tikus dan anjing, dan mungkin pada monyet, tidak ada komplikasi serupa yang diamati pada manusia. Efeknya bersifat reversibel dan dapat dideteksi oleh pencitraan resonansi magnetik dan studi potensial bangkitan. Pengalaman klinis obat tersebut diperkirakan lebih dari 200.000 pasien-tahun, tetapi belum ada kasus kerusakan mielin. Pengobatan dimulai dengan dosis 500 mg 2 kali sehari, kemudian ditingkatkan selama beberapa minggu hingga efeknya tercapai. Dalam kebanyakan kasus, dosis efektif adalah 2000-3000 mg/hari (dalam 2 dosis).

Obat lain untuk pengobatan epilepsi

Beberapa obat antiepilepsi lain saat ini sedang menjalani uji klinis, termasuk zonisamide, remacemide, UCB L059, losigamon, pregabalin, rufinamide, ganaxalone, stiripentol. Tidak mungkin semua obat ini akan diperkenalkan ke dalam praktik secara luas, karena setiap obat baru harus menunjukkan keuntungan yang jelas dalam hal kemanjuran, keamanan, tolerabilitas, kemudahan penggunaan, dan biaya dibandingkan dengan obat yang digunakan saat ini.

Meskipun tidak ada obat baru yang menawarkan keuntungan signifikan dibanding obat tradisional, pasien epilepsi kini memiliki lebih banyak pilihan terapi obat daripada 5-10 tahun lalu. Seiring dengan meningkatnya pengalaman klinis dengan obat ini, rejimen pengobatan epilepsi yang lebih aman dan efektif akan dikembangkan.