Obat antiretroviral

Obat antiretroviral harus dimulai oleh pasien berdasarkan indikasi klinis dan laboratorium.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Apa peran hidroksiurea?

Hidroksiurea sangat diminati dan penelitian akan terus mengevaluasi peran potensialnya sebagai adjuvan dalam terapi antivirus. Hidroksiurea telah digunakan sebagai komponen berbagai regimen terapi antiretroviral (HAART) yang sangat aktif, khususnya yang mengandung didanosine (ddl), yang memiliki aktivitas anti-HIV yang sinergis.

Pendekatan baru terhadap terapi antiretroviral ini mengembangkan penghambatan selektif reduktase ribonukleotida seluler oleh hidroksiurea. Penghambatan reduktase ribonukleosida secara signifikan mengurangi kumpulan DNTP intraseluler. Misalnya, meskipun hidroksiurea bukan agen antiretroviral utama, ia menghambat replikasi HIV secara tidak langsung dengan memblokir transkriptase balik, yang bergantung pada DNTP intraseluler sebagai substrat.

Beberapa studi klinis menunjukkan kemanjuran hidroksiurea secara in vitro dan in vivo dalam menekan replikasi HIV bila digunakan dalam kombinasi dengan ddl dan penghambat transkriptase balik nukleosida lainnya. Studi juga menunjukkan bahwa kemampuan hidroksiurea untuk membatasi jumlah sel target limfosit T CD4+ juga dapat berkontribusi pada aktivitas in vivo-nya bila dikombinasikan dengan antiretroviral.

Studi pendahuluan menunjukkan bahwa rejimen yang mengandung hidroksiurea secara kuat menghambat replikasi virus ketika dimulai selama serokonversi HIV primer (lihat di bawah). Setidaknya satu pasien dalam seri kecil memiliki reservoir provirus yang sangat rendah dalam darah perifer ketika diobati dengan hidroksiurea, ddl, dan inhibitor protease dan mempertahankan viral load yang tidak terdeteksi setelah menghentikan HAART. Seri lain melaporkan bahwa dua pasien yang mengonsumsi ddl dan hidroksiurea saja mengalami sindrom putus obat setelah menghentikan pengobatan. Namun, seri ketiga menemukan bahwa RNA HIV plasma dengan cepat kembali ke kadar tinggi setelah menghentikan HAART dengan atau tanpa hidroksiurea selama infeksi HIV primer. Namun, satu pasien dalam penelitian ini memiliki kurang dari 50 salinan RNA HIV per ml plasma 46 minggu setelah menghentikan HAART. Kasus ini menunjukkan bahwa terapi dini terkadang dapat menyebabkan "remisi" replikasi HIV.

Akan bermanfaat juga untuk menyelidiki potensi efek hidroksiurea pada reservoir HIV pada pasien yang telah mencapai kadar RNA plasma yang tidak terdeteksi pada HAART. Hidroksiurea adalah molekul yang relatif kecil yang dapat menembus sawar darah-otak dan dengan demikian juga mampu melewati sawar darah-testis.

Selain itu, obat antiretroviral ini dapat secara signifikan menghambat proses transkripsi balik parsial dalam transkriptase balik dengan panjang penuh, suatu langkah yang diperlukan untuk integrasi virus ke dalam genom inang. Jika transkriptase balik biasanya dipertahankan dalam beberapa reservoir seluler saluran reproduksi, seperti dalam kumpulan seluler lainnya, hidroksiurea dapat lebih lanjut menunda transkripsi balik dan mengurangi integrasi provirus dalam sel saluran reproduksi. Hipotesis ini menunjukkan bahwa hidroksiurea dapat menjadi kandidat utama untuk mengurangi atau menghapuskan reservoir provirus HIV dan mereplikasi virus.

Studi terkini telah mengevaluasi hidroksiurea, ddl, dan inhibitor protease selama infeksi HIV akut. Regimen ini menghasilkan viremia yang tidak terdeteksi (dalam uji klinis) dan secara signifikan mengurangi sel T CD4+ yang terinfeksi laten pada beberapa pasien ini. Namun, studi lain telah menunjukkan bahwa HAART tanpa hidroksiurea pada infeksi HIV juga memungkinkan sebagian besar pasien untuk mencapai RNA virus yang tidak terdeteksi dalam plasma dan dapat mengurangi reservoir sel T laten. Pendekatan serupa menggunakan analog nukleosida abacavir dan inhibitor proliferasi limfosit asam mikofenolat juga dapat mengubah replikasi HIV yang tersisa.

Salah satu metode imunoterapi selama jeda HAART adalah metode PANDAs, yang mencakup hidroksiuria, yang tidak menyebabkan mutasi HIV, dan kompensasi ddl, yang menyebabkan mutasi. Dengan demikian, terapi HAART intermiten terkontrol. Para penulis (Lor F. et al., 2002) mencatat peningkatan kadar interferon. Metode tindakan ini dapat dibandingkan dengan vaksin "terapeutik", yang, sebagai antigen spesifik, menginduksi sel-T.

Vaksinasi otomatis

• pasien tanpa terapi karena viral load tinggi tanpa respon imun HIV
• dengan latar belakang HAART, tingkat HIV di bawah ambang batas tidak dapat merangsang kekebalan khusus HIV
• pasien selama jeda HAART dapat meningkatkan respons imun mereka karena efek penguat
• Panda memicu respons imun spesifik karena jumlah HIV berada di atas tingkat ambang batas yang dapat memicu respons imun seluler, tetapi jumlah virus berada di bawah tingkat ambang batas.

Inhibitor transkriptase balik non-nukleosida

(NNRTI) adalah golongan obat baru yang menghentikan replikasi HIV. Obat antiretroviral ini bekerja pada tahap proses yang sama dengan penghambat nukleosida RT, tetapi dengan cara yang berbeda. Obat ini tidak menyisipkan diri ke dalam rantai DNA yang sedang tumbuh, tetapi menempel langsung pada enzim reverse transcriptase, di dekat tempat katalitiknya, sehingga mencegah konversi RNA HIV menjadi DNA. Setiap obat dalam golongan ini memiliki struktur yang unik, tetapi semuanya hanya menghambat replikasi HIV-1, tetapi tidak aktif terhadap HIV-2.

Keterbatasan mendasar penggunaan MPIOT sebagai monoterapi dikaitkan dengan perkembangan resistensi virus yang cepat; pembentukan resistensi silang virus terhadap berbagai NNRTI (tetapi tidak terhadap inhibitor RT nukleosida) mungkin terjadi, yang dikaitkan dengan terjadinya mutasi pada RT. NNRTI bersifat sinergis dengan sebagian besar analog nukleosida dan inhibitor protease, yang memungkinkannya digunakan secara lebih efektif dalam terapi kombinasi.

Saat ini, tiga NMIOT digunakan dalam praktik global untuk pengobatan infeksi HIV: delavirdine, pevirapine, efavirepc (stocrip).

Delavirdine (Rcscriptor, Upjohn) - obat antiretroviral, tersedia dalam tablet 100 mg, dosis harian 1200 mg (400 mg x 3); 51% obat diekskresikan dalam urin, 44% dalam tinja.

Delavirdine dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450, yang menghambat enzim-enzimnya. Karena metabolisme banyak obat umum juga dikaitkan dengan sistem sitokrom, delavirdine memiliki interaksi obat yang jelas, misalnya, dengan fenobarbital, simetidin, ranitidin, cizanrin, dll. Ketika delavirdine dan ddl dikonsumsi secara bersamaan, konsentrasi plasma kedua zat tersebut menurun, sehingga delavirdine harus dikonsumsi satu jam sebelum atau setelah mengonsumsi ddl. Sebaliknya, pemberian delavirdine dan indinavir atau saquinavir secara bersamaan meningkatkan kadar plasma inhibitor protease, sehingga dianjurkan untuk mengurangi dosis obat-obatan ini ketika digunakan bersama dengan delavirdip. Tidak dianjurkan untuk menggunakan rifabutin dan rifampin bersama dengan delavirdip.

Manifestasi paling khas dari toksisitas delavirdine adalah ruam.

Nevirapine (Viramune, Boehringer Ingelheim) - bentuk sediaan - tablet 200 mg dan suspensi oral. Nevirapine secara langsung mengikat enzim reverse transcriptase, yang menyebabkan kerusakan situs katalitik enzim, dan menghambat aktivitas polimerase yang bergantung pada RNA dan DNA. Nevirapine tidak bersaing dengan nukleosida trifosfat. Obat antiretroviral menembus ke semua organ dan jaringan, termasuk plasenta dan sistem saraf pusat. Diminum sesuai dengan skema: 14 hari pertama - 200 mg x 1 kali per hari, kemudian 200 mg 2 kali per hari. Dimetabolisme oleh sistem sitokrom P450. yang menginduksi enzimnya; 80% zat diekskresikan dalam urin. 10% - dengan feses.

Diketahui bahwa ionoterapi terhadap nevirapine dengan cepat membentuk strain HIV yang resistan, oleh karena itu dianjurkan untuk menggunakan obat antiretroviral ini hanya dalam terapi kombinasi dengan obat antiretroviral. Ada data tentang penggunaan gabungan nevirapine ddl atau dengan AZT/ddl pada anak-anak dengan infeksi HIV simptomatik. Hasil penelitian menunjukkan bahwa secara umum, terapi kombinasi ditoleransi dengan baik, namun, terkadang pasien yang menerima nevirapine terpaksa menghentikan pengobatan karena ruam kulit yang parah. Uji klinis sedang dilakukan untuk mempelajari lebih lanjut efektivitas nevirapine dalam mencegah infeksi HIV perinatal.

Viramune (nevirapine) sangat efektif dalam terapi kombinasi antiretroviral awal dan pemeliharaan. Sangat penting bahwa viramune sangat efektif baik pada pasien dengan resistensi yang berkembang terhadap inhibitor protease maupun pada pasien dengan intoleransi terhadap kelompok obat ini. Perlu dicatat bahwa obat antiretroviral ini, yang menormalkan metabolisme lemak, mengurangi efek samping inhibitor protease.

Viramun ditoleransi dengan baik oleh pasien dengan penggunaan jangka panjang, ada pengalaman penggunaan selama lebih dari 7 tahun:

• Spektrum efek buruknya dapat diprediksi.
• Tidak memengaruhi status mental dan tidak menyebabkan lipodistrofi.
• Dosis harian untuk terapi kombinasi pemeliharaan adalah 2 tablet sekali atau 2 kali satu tablet per hari.
• Asupannya tidak bergantung pada asupan dan sifat makanan.
• Viramune sangat efektif dalam terapi kombinasi antiretroviral awal dan pemeliharaan pada anak-anak dan orang dewasa, dengan beban virus rendah dan tinggi; sangat efektif dan paling hemat biaya dalam mencegah penularan perinatal infeksi HIV-1; efektif pada pasien dengan resistansi yang berkembang terhadap inhibitor protease; tidak memiliki resistansi silang terhadap inhibitor protease dan inhibitor transkriptase balik nukleosida.

Viramun® memiliki bioavailabilitas yang unik - lebih dari 90%; dengan cepat menembus semua organ dan jaringan, termasuk plasenta, sistem saraf dan ASI.

Kemungkinan kombinasi yang luas dalam rejimen dengan hampir semua obat antiretroviral dan obat untuk pengobatan infeksi oportunistik.

Dalam studi yang dilakukan oleh P. Barreiro et al., 2000, efikasi dan keamanan penggantian dari inhibitor protease ke nevirapine pada pasien dengan viral load kurang dari 50 sel per ml dinilai. Dari 138 pasien yang diamati yang memiliki viral load tersebut dan yang menerima rejimen pengobatan termasuk inhibitor protease selama 6 bulan, 104 dipindahkan ke nevirapine, dan 34 terus menerima pengobatan sebelumnya. Para penulis menyimpulkan bahwa penggantian inhibitor protease dengan nevirapine aman baik secara virologi maupun imunologi, memberikan peningkatan yang signifikan dalam kualitas hidup dan memperbaiki perubahan bentuk tubuh yang terkait dengan lipodistrofi pada setengah dari pasien pada 6 bulan masuk, meskipun tingkat gangguan lipid serum tetap tidak berubah. Dalam studi lain, yang dilakukan oleh RuizL. et al., 2001, ditemukan bahwa rejimen terkait PI termasuk nevirapine merupakan alternatif yang efektif bagi pasien. Triterapi berbasis nevirapine mencapai pengendalian berkelanjutan kadar RNA HIV dan peningkatan respons imunologi setelah 48 minggu observasi pada pasien. Peralihan ke nevirapine secara signifikan meningkatkan profil lipid pada kelompok A, meskipun tidak ada perbedaan antara kelompok-kelompok tersebut pada akhir penelitian.

Nevirapine sangat efektif dan hemat biaya dalam mencegah penularan vertikal HIV dari ibu ke janin. Biaya pengobatan sekitar 100 kali lebih murah daripada pengobatan lain (lihat di bawah). Pada saat yang sama, frekuensi penularan HIV berkurang 3-4 kali lipat. Obat antiretroviral ini tidak memiliki resistensi silang dengan inhibitor protease dan analog nukleosida, dan ditoleransi dengan baik dengan penggunaan jangka panjang.

Interaksi nevirapine dengan analog nukleosida (azidothymidine, videx atau hivid), serta dengan inhibitor protease (saquinavir dan indinavir) tidak memerlukan penyesuaian dosis.

Bila nevirapine digunakan bersamaan dengan penghambat protease, kontrasepsi oral, rifabutin, rifampisin, konsentrasi plasma zat-zat ini akan berkurang, oleh karena itu diperlukan pemantauan yang cermat.

Pada Konferensi ke-7 tentang Retrovirus dan Infeksi Oportunistik (San Francisco, 2000), dilaporkan bahwa kombinasi nevirapine dan combivir dapat dianjurkan. Ditunjukkan bahwa kombinasi combivir/nevirapine memiliki aktivitas yang jauh lebih tinggi daripada rejimen yang mengandung combivir dan nelfinavir. Pada pasien yang menerima kombinasi combivir dan nevirapine, setelah 6 bulan sejak dimulainya terapi, kadar viral load berkurang secara signifikan, hingga tidak terdeteksi, dan kadar sel CD meningkat. Dalam kasus ini, pengobatan diresepkan kepada pasien dengan viral load awal lebih dari 1500 salinan RNA per ml bahkan sebelum perkembangan AIDS. Perlu dicatat bahwa 39% dari mereka yang diobati adalah pecandu narkoba suntik dan belum pernah menerima pengobatan antiretroviral sebelum terapi ini. Dibandingkan dengan pasien yang menerima nelfinavir dengan combivir, kombinasi nevirapine+combivir memiliki lebih sedikit efek samping dan lebih jarang diperlukan untuk membatalkannya karena tolerabilitasnya yang lebih baik. Namun, menurut data yang diterima secara umum, nelfinavir, tidak seperti nevirapine, memiliki efek samping yang lebih ringan. Mengingat hal ini, ada kemungkinan untuk merekomendasikan 2 skema secara bergantian atau berurutan.

NNRTI lainnya berada dalam tahap uji klinis, di antaranya niklovirida yang merupakan obat antiretroviral non-kompetitif, penghambat HIV-1, unik dalam struktur, memiliki mekanisme kerja yang sama untuk semua NNRTI, dan ditandai dengan perkembangan resistensi virus yang cepat.

DuPont-Merk telah mengembangkan inhibitor transkriptase balik non-nukleosida baru, efavirenz (Sustiva, DMP-266, Stocrin), yang memiliki waktu paruh panjang (40-55 jam), sehingga memungkinkan dosis tunggal 600 Mr/cyT (AIDS Clinical Care, 1998). Efavirenz saat ini telah disetujui untuk digunakan di Rusia.

Obat antiretroviral ini diperkenalkan pada tahun 1998. Dalam kombinasi dengan dua penghambat transkriptase balik, efavirenz terbukti lebih efektif daripada penghambat protease dan nevirapine. Efavirenz menghambat HIV lebih cepat dan untuk jangka waktu yang lebih lama, hingga 144 minggu.

Keuntungan penggunaan efavirenz dibanding obat lain adalah waktu paruhnya yang panjang (48 jam). Efavirenz ditoleransi dengan baik. Efek samping awal pada sistem saraf pusat berkurang secara signifikan setelah beberapa minggu pertama pengobatan. J. van Lunzen (2002) menyarankan bentuk obat baru - 600 mg dalam satu tablet, yang diminum sekali sehari, bukan 3 tablet masing-masing 200 mg. Ini memudahkan asupan dan mengurangi faktor kelupaan, sehingga meningkatkan kepatuhan terhadap terapi.

Sebuah studi khusus (uji coba Montana, ANRS 091) mengusulkan kombinasi obat baru - emitricitabine (emitricitabine) 200 mg, ddl -400 mg dan efavirenz 600 mg sekali. Semua obat diberikan sebelum tidur. Dalam kasus ini, pada 95% pasien setelah 48 minggu, tingkat viral load menurun, dan tingkat limfosit T CD4 meningkat sebanyak 209 sel.

Obat antiretroviral dalam negeri

Azidothymidine (timazid) domestik diproduksi dalam bentuk kapsul 0,1 g dan direkomendasikan untuk digunakan dalam situasi di mana penggunaan regrovir, zidovudine (Glaxo Wellcome) diindikasikan. Salah satu obat domestik yang paling efektif adalah phosphazide, yang diproduksi oleh "AZT Association" dengan nama dagang nikavir (garam natrium 5'-H-fosfonat dari azidothymidine), tablet 0,2 g. Nikavir termasuk dalam golongan penghambat transkriptase balik HIV. Obat antiretroviral dilindungi tidak hanya oleh Rusia, tetapi juga oleh paten asing.

Nikavir mirip dengan azidothymidine (Thimazid, Retrovir), yang banyak digunakan untuk pengobatan infeksi HIV, dalam struktur kimianya, mekanisme aksi, aktivitas antivirus, namun, secara signifikan kurang beracun bagi tubuh (6-8 kali), dan juga memiliki efek yang berkepanjangan, yaitu, ia tetap berada dalam darah lebih lama pada konsentrasi terapeutik, yang memungkinkan untuk mengasumsikan rejimen sekali sehari.

Pada tahap pengujian praklinis, juga ditunjukkan bahwa bioavailabilitas dan bioekivalensi nikavir sebanding dengan azidotimidin: nikavir tidak memiliki efek mutagenik, kerusakan DNA, karsinogenik, atau alergi. Efek samping pada perkembangan kehamilan hanya dicatat saat menggunakan dosis terapi 20 kali lipat (tidak dicatat saat menggunakan dosis terapi 10 kali lipat).

Hasil uji klinis menunjukkan efikasi terapeutik nikavir yang tinggi pada pasien yang mengonsumsi obat antiretroviral baik sebagai monoterapi maupun sebagai bagian dari terapi kombinasi. Peningkatan kadar limfosit CD4 rata-rata 2-3 kali lipat, penurunan kadar median RNA HIV (viral load) rata-rata 3-4 kali lipat (lebih dari 0,5 log/l.) diamati pada sebagian besar pasien (73,2%) yang mengonsumsi nikavir. Efek terapeutik positif (pemulihan status kekebalan dan penurunan risiko timbulnya penyakit oportunistik) stabil pada semua dosis harian yang diteliti: dari 0,4 g hingga 1,2 g dalam 2-3 dosis.

Regimen standar yang direkomendasikan adalah mengonsumsi Nikavir 0,4 g dua kali sehari. Untuk anak-anak: 0,01-0,02 g per kilogram berat badan dalam 2 dosis. Dianjurkan untuk mengonsumsi obat antiretroviral sebelum makan dan meminumnya dengan segelas air. Dalam kasus lesi sistem saraf pusat akibat retrovirus, obat ini diresepkan dalam dosis harian 1,2 g. Dalam kasus efek samping yang parah (tidak mungkin), dosis harian dikurangi menjadi 0,4 g pada orang dewasa dan menjadi 0,005 g per kilogram berat badan pada anak-anak. Perjalanan pengobatan tidak terbatas, jika perlu, dalam pengobatan berkala selama sedikitnya tiga bulan.

Nikavir ditoleransi dengan baik tidak hanya oleh orang dewasa tetapi juga oleh anak-anak. Efek samping yang umum terjadi pada obat antiretroviral lainnya, seperti mual, muntah, sakit kepala, diare, mialgia, anemia, trombositopenia, neutropenia praktis tidak diamati pada pasien selama seluruh periode penggunaan Nikavir. Selain itu, hasil penelitian menunjukkan kemungkinan penggunaan Nikavir untuk pasien yang mengalami intoleransi terhadap azidotimidin (retrovir, timazid) selama terapi sebelumnya. Tidak ada perkembangan resistensi terhadap Nikavir yang dicatat dengan penggunaan jangka panjang (lebih dari setahun). Toksisitas obat yang rendah membuka prospek penggunaannya sebagai tindakan pencegahan risiko infeksi HIV.

Mengingat hal tersebut di atas, ada banyak alasan untuk menganggap Nikavir sebagai obat yang menjanjikan untuk pengobatan infeksi HIV, yang memiliki keunggulan signifikan dibandingkan obat serupa yang saat ini digunakan dalam praktik klinis global, dan penciptaan Nikavir merupakan pencapaian yang tidak diragukan lagi dari ilmu pengetahuan dan teknologi dalam negeri.

Obat antiretroviral dalam negeri "Nikavir" 2-3 kali lebih murah daripada obat asing ("Retrovir", "Abacavir", "Epivir" Glaxo Wellcome lnc, "Videx", "Zerit" Bristol-Myers Squit Corn dan lainnya).

Hasil penggunaan nikavir dalam terapi antiretroviral kombinasi tiga komponen dengan inhibitor reverse transcriptase: nikavir, videx dan inhibitor non-nukleosida viramune pada 25 pasien dewasa ternyata sangat efektif dan tidak disertai efek samping apa pun. Dalam beberapa tahun terakhir, jumlah agen antiretroviral terus meningkat, pengobatan individu HIV-positif menjadi kompleks dan terus membaik. Saat meresepkan terapi antiretroviral, pasien dengan infeksi HIV asimtomatik dan simtomatik dibedakan, dan di antara yang terakhir - kategori orang dengan stadium lanjut penyakit. Pendekatan untuk meresepkan terapi antiretroviral pada fase akut penyakit, serta prinsip dasar untuk mengubah rejimen yang tidak efektif atau komponen individualnya dipertimbangkan secara terpisah.

[ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Inhibitor transkriptase terbalik - analog nukleosida

Analog nukleosida memiliki struktur nukleosida alami yang sedikit berubah - timidin, sitidin, adenosin, atau guanosin. Di dalam sel, di bawah aksi enzim seluler, obat antiretroviral ini diubah menjadi bentuk trifosfat aktif, yang secara keliru digunakan oleh transkriptase balik HIV sebagai ganti trifosfat nukleosida alami untuk memperpanjang rantai DNA. Namun, perbedaan dalam struktur analog dan nukleosida alami membuat nukleotida berikutnya tidak mungkin untuk melekatkan rantai DNA virus yang sedang tumbuh, yang menyebabkan penghentiannya.

Obat antiretroviral yang paling banyak dipelajari yang termasuk dalam kompleks agen antivirus adalah azidotimidin.

Azidothymidine (3'-azido,2'3'-dideoxythymidine, AZT, zidovudine, retrovir; Glaxo-Smithklein) - obat antiretroviral sintetis, analog dari nukleosida timidin alami - diusulkan untuk pengobatan pasien dengan infeksi HIV pada tahun 1985 dan untuk waktu yang lama merupakan salah satu agen antivirus yang paling efektif.

Di Rusia, AZT diproduksi dengan nama dagang timazid. Analog nukleosida domestik kedua, fosfazid, juga merupakan turunan azidotimidin dan juga disetujui untuk digunakan secara luas.

Di dalam sel, AZT difosforilasi menjadi metabolit aktifnya, AZT trifosfat, yang secara kompetitif menghambat penambahan timidina ke rantai DNA yang sedang tumbuh melalui RT. Dengan mengganti timidina trifosfat, AZT trifosfat menghambat penambahan nukleotida berikutnya ke rantai DNA karena gugus 3'-azido-nya tidak dapat membentuk ikatan fosfodiester.

AZT adalah penghambat selektif replikasi HIV-1 dan HIV-2 pada limfosit T CD4, makrofag, monosit, dan memiliki kemampuan menembus sistem saraf pusat melalui penghalang darah-otak.

AZT direkomendasikan untuk pengobatan semua orang dewasa dan remaja yang positif HIV dengan jumlah limfosit CD4 kurang dari 500/mm3, serta anak-anak yang terinfeksi HIV. Dalam beberapa tahun terakhir, AZT telah banyak digunakan untuk kemoprofilaksis infeksi HIV perinatal.

Obat antiretroviral ini diserap dengan baik jika diminum secara oral (hingga 60%). Waktu paruh dari sel sekitar 3 jam. Pengalaman yang terkumpul menunjukkan bahwa dosis optimal untuk orang dewasa adalah 600 mg per hari: 200 mg x 3 kali atau 300 mg x 2 kali per hari, tetapi, tergantung pada stadium infeksi HIV, toleransi, dapat dikurangi menjadi 300 mg / hari. Menurut sebagian besar peneliti Eropa, dosis AZT 500 mg per hari juga dapat dianggap optimal. AZT diekskresikan oleh ginjal, jadi pada pasien dengan gagal ginjal kronis, dosisnya harus dikurangi.

Untuk anak-anak, obat antiretroviral diresepkan dengan kecepatan 90-180 mg/m2 permukaan tubuh setiap 6 jam.

Penelitian telah menunjukkan bahwa AZT secara signifikan memperlambat replikasi HIV dan perkembangan infeksi HIV pada pasien dengan infeksi HIV asimtomatik dan simtomatik serta meningkatkan kualitas hidup dengan mengurangi keparahan infeksi oportunistik dan disfungsi neurologis. Pada saat yang sama, jumlah sel T CD4 dalam tubuh meningkat dan tingkat viral load menurun.

Efek samping AZT terutama terkait dengan kebutuhan dosis tinggi dan toksisitas pada sumsum tulang. Di antaranya adalah anemia, leukopenia, dan gejala lainnya - kelelahan, ruam, sakit kepala, miopati, mual, insomnia.

Resistensi terhadap AZT berkembang pada sebagian besar pasien dengan penggunaan jangka panjang (lebih dari 6 bulan). Untuk mengurangi perkembangan strain yang resistan, dianjurkan untuk menggunakan AZT dalam kombinasi dengan obat antiretroviral lainnya.

Saat ini, bersama dengan AZT, obat antiretroviral nukleosida dan analognya digunakan dalam pengobatan infeksi HIV - didanosine, zalcitabine, stavudine, lamivudine, abacavir dan combivir.

Didanosine (2',3'-dideoxyinosine, ddl, videx; Bristol-Myers Squibb) adalah obat antiretroviral sintetis, analog dari purin nukleosida deoksiadenosin, dan merupakan agen antiretroviral kedua yang disetujui untuk pengobatan infeksi HIV pada tahun 1991.

Setelah menembus sel, didanosine diubah oleh enzim seluler menjadi dideoksiadenosin trifosfat aktif, yang menunjukkan aktivitas anti-HIV-1 dan anti-HIV-2 yang nyata.

Awalnya, ddl digunakan pada pasien dewasa dengan infeksi HIV simtomatik dalam kombinasi dengan terapi AZT yang telah dimulai sebelumnya, kemudian digunakan dalam kombinasi dengan agen antivirus lain, serta monoterapi. Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa: berat badan lebih dari 60 kg - 200 mg x 2 kali sehari, kurang dari 60 kg - 125 mg x 2 kali sehari, untuk anak-anak - 90 - 150 mg / m2 permukaan tubuh setiap 12 jam.

Saat ini, diusulkan untuk meresepkan ddl (videx) sekali sehari pada 400 mg untuk orang dewasa dan 180-240 mg/kg per hari untuk anak-anak.

Kemanjuran monoterapi ddl yang baru dimulai untuk infeksi HIV kira-kira sama dengan monoterapi AZT. Akan tetapi, menurut Spruance SL et al., pada pasien yang menerima monoterapi AZT, peralihan ke monoterapi ddl lebih efektif daripada melanjutkan AZT. Menurut Englund J. et al., ddl, baik sendiri maupun dalam kombinasi dengan AZT, lebih efektif daripada AZT sendiri dalam pengobatan infeksi HIV pada anak-anak.

Data telah diperoleh bahwa didanosine in vitro (serta analog cytidine - zalcitabine dan lamivudine) lebih aktif melawan sel mononuklear darah tepi yang tidak aktif dibandingkan pada sel yang aktif, berbeda dengan zidovudine dan stavudine, sehingga masuk akal untuk menggunakan kombinasi.

Efek samping DDL yang paling serius adalah pankreatitis, hingga perkembangan nekrosis pankreas dengan hasil yang fatal, serta neuropati perifer, frekuensinya meningkat seiring dengan peningkatan dosis. Di antara manifestasi negatif lainnya, terdapat disfungsi ginjal, perubahan pada tes hati. Munculnya gejala seperti mual, nyeri perut, peningkatan amilase atau lipase merupakan indikasi untuk menghentikan terapi DDL sampai pankreatitis disingkirkan.

Obat antiretroviral seperti dapson, ketokonazol harus diminum 2 jam sebelum DDL karena tablet DDL dapat menghambat penyerapan dapson dan ketokonazol di lambung. Kehati-hatian harus dilakukan saat gansiklovir oral diberikan bersamaan dengan DDL karena dapat meningkatkan risiko pankreatitis.

Perkembangan strain HIV yang resistan terhadap ddl terjadi dengan penggunaan jangka panjang. Penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi ddI/AZT tidak mencegah perkembangan resistensi virus (Scrip World Pharmaceutical News, 1998), dan penurunan sensitivitas terhadap AZT terjadi dengan frekuensi yang sama pada pasien yang menerima terapi AZT atau kombinasi A3T/ddl.

Zalcitabine (2',3'-dideoxycytidine, ddC, hyvid; Hoffmann-La Roche) adalah analog pirimidin dari nukleosida sitidina di mana gugus hidroksil pada posisi sitidina digantikan oleh atom hidrogen. Setelah diubah menjadi 5'-trifosfat aktif oleh kinase seluler, ia menjadi penghambat kompetitif transkriptase balik.

DdC disetujui untuk digunakan dalam kombinasi dengan AZT pada pasien yang sebelumnya tidak menerima terapi antiretroviral, dan sebagai monoterapi untuk menggantikan AZT pada individu dengan infeksi HIV progresif atau dengan intoleransi AZT. Penelitian telah menunjukkan bahwa kombinasi zalcitabine dan zidovudine secara signifikan meningkatkan jumlah sel CD4+ lebih dari 50% dari awal, dan mengurangi kejadian kondisi yang terdefinisi AIDS dan kematian pada pasien yang terinfeksi HIV yang sebelumnya tidak diobati dan pada pasien yang menerima terapi antivirus. Durasi terapi rata-rata 143 minggu (Tim Studi Kelompok Uji Klinis AIDS, 1996).

Namun, meskipun uji klinis besar telah menunjukkan efek terapeutik yang baik dengan penggunaan gabungan ddC dan AZT, saat ini direkomendasikan untuk menggunakan ddC dalam terapi rangkap tiga termasuk penghambat protease.

Dosis yang dianjurkan untuk orang dewasa dan remaja adalah 0,75 mg x 3 kali sehari, untuk anak di bawah 13 tahun 0,005-0,01 mg/kg berat badan setiap 8 jam.

Efek samping yang umum terjadi meliputi sakit kepala, lemas, dan gangguan gastrointestinal. Obat antiretroviral ini memiliki komplikasi yang paling umum, yaitu neuropati perifer, yang terjadi pada pasien dengan infeksi HIV lanjut pada sekitar 1/3 kasus. Pankreatitis terjadi pada 1% orang yang menerima ddC. Komplikasi yang jarang terjadi meliputi steatosis hati, tukak rongga mulut atau esofagus, dan kardiomiopati.

Interaksi obat: penggunaan ddC secara bersamaan dengan beberapa obat (kloramfenikol, dapson, didanosine, isoniazid, metronidazole, ribavirin, vincristine, dll.) meningkatkan risiko neuropati perifer. Pemberian pentamidine secara intravena dapat menyebabkan pankreatitis, sehingga penggunaannya bersamaan dengan ddC tidak dianjurkan.

Resistensi terhadap ddC berkembang dalam waktu sekitar satu tahun setelah pengobatan. Penggunaan ddC bersamaan dengan AZT tidak mencegah perkembangan resistensi. Resistensi silang dengan analog nukleosida lainnya (ddl, d4T, 3TC) mungkin terjadi (AmFAR's AIDS/HIV treatment directory, 1997).

Stavudine (2'3'-didehydro-2',3'-deoxythymidine, d4T, zerit; Bristol-Myers Squibb) adalah obat antiretroviral, analog dari nukleosida alami timidin. Obat ini aktif terhadap HIV-1 dan HIV-2. Stavudine difosforilasi menjadi stavudine-5'-trifosfat oleh kinase seluler dan menghambat replikasi virus dengan dua cara: dengan menghambat reverse transcriptase dan dengan mengganggu rantai DNA yang terbentuk.

Tidak dianjurkan untuk menggunakan stavudine bersama dengan zidovudine (AZT), karena keduanya bersaing untuk enzim seluler yang sama. Namun, zerit dapat berhasil digunakan dalam kasus di mana terapi zidovudine tidak diindikasikan atau perlu diganti. Efek terapeutik stavudine ditingkatkan ketika diresepkan bersama dengan didanosine, lamivudine dan protease inhibitor. Zerit memiliki sifat menembus sistem saraf pusat, mencegah perkembangan demensia HIV.

Dosis untuk orang dewasa dan remaja: berat badan lebih dari 60 kg - 40 mg x 2 kali sehari, berat badan 30 - 60 kg - 30 mg x 2 kali sehari.

Baru-baru ini, obat antiretroviral ini telah disetujui untuk digunakan pada infeksi HIV pada anak-anak dengan dosis 1 mg/kg berat badan setiap 12 jam untuk anak-anak dengan berat badan kurang dari 30 kg.

Efek samping zerit meliputi gangguan tidur, ruam kulit, sakit kepala, dan gangguan gastrointestinal. Manifestasi toksisitas yang jarang terjadi tetapi paling parah adalah neuropati perifer yang bergantung pada dosis. Terkadang, enzim hati meningkat.

Kasus resistensi d4T jarang terjadi.

Zerit dan Videx telah disetujui oleh FDA sebagai pengobatan lini pertama untuk infeksi HIV.

Menurut S. Moreno (2002), resistensi terhadap d4T berkembang lebih lambat daripada terhadap AZT. Saat ini, terdapat tiga efek samping utama yang terkait dengan gangguan metabolisme lipid: lipoatrofi, lipodistrofi, dan lipohipertrofi. Satu studi menunjukkan perbedaan yang signifikan antara d4T dan AZT pada pasien dengan lipoatrofi tetapi tanpa hipertrofi, studi lain menunjukkan frekuensi lipodistrofi yang sama terjadi selama pengobatan dengan d4T dan AZT. d4T sekali sehari (100 mg per tablet) (Zerit PRC) nyaman dan optimal untuk kepatuhan dan dapat meningkatkan hasil klinis.

Lamivudine (2',3'-dideoxy-3'-tacitidine, 3TC, Epivir; GlaxoSmithKline) telah digunakan dalam infeksi HIV sejak 1995. Secara intraseluler, antiretroviral ini difosforilasi menjadi 5'-trifosfat aktif dengan waktu paruh seluler 10,5 hingga 15,5 jam. L-TP aktif bersaing dengan deoksisitidin trifosfat alami untuk menempel pada rantai DNA provirus yang sedang tumbuh, sehingga menghambat RT HIV.

Obat antiretroviral memiliki bioavailabilitas tinggi jika diminum secara oral (86%), diekskresikan oleh ginjal, diminum sebanyak 150 mg dua kali sehari (untuk orang dewasa dan remaja dengan berat badan lebih dari 50 kg), anak-anak di bawah usia 13 tahun diresepkan 4 mg/kg berat badan setiap 12 jam.

Sinergisme lamivudine dan aksi retrovir telah ditetapkan. Dengan terapi gabungan, munculnya strain HIV yang resistan terhadap kemoterapi tertunda. Efek antivirus yang baik juga telah dicatat ketika menggunakan ZTS dalam kombinasi dengan d4T dan inhibitor protease. Lamivudine berhasil digunakan untuk mengobati tidak hanya infeksi HIV, tetapi juga hepatitis B virus kronis. Keuntungan lamivudine dibandingkan inhibitor reverse transcriptase lainnya adalah kemampuan untuk menggunakannya dua kali sehari, yang secara signifikan memfasilitasi penerapan terapi gabungan.

Penggunaan AZT/ZTS dan kombinasi AZT/ZTS/indinavir pada infeksi HIV pada anak sedang dipelajari.

Lamivudine memiliki toksisitas minimal. Saat mengonsumsinya, gejala seperti sakit kepala, mual, diare, neuropati, neutropenia, dan anemia dapat terjadi.

Diketahui bahwa resistansi terhadap ART terbentuk pada pasien yang mengonsumsi obat antiretroviral selama lebih dari 12 minggu.

GlaxoSmithKline juga memproduksi obat antiretroviral kombinasi - Combivir, yang satu tabletnya mengandung dua analog nukleosida - Retrovir (zidovudine) - 300 mg dan Epivir (lamivudine) - 150 mg. Combivir diminum 1 tablet dua kali sehari, yang secara signifikan menyederhanakan penerapan terapi kombinasi. Obat antiretroviral dapat dikombinasikan dengan baik dengan obat lain dan menunjukkan sifat supresif maksimum dalam terapi rangkap tiga, yang direkomendasikan untuk pasien HIV-positif yang memulai terapi antivirus, atau yang telah menerima obat antiretroviral lainnya. Combivir jelas memperlambat perkembangan penyakit HIV dan mengurangi angka kematian.

Efek samping Combivir yang paling umum adalah sakit kepala (35%), mual (33%), kelelahan/malaise (27%), tanda dan gejala hidung (20%), serta manifestasi yang berkaitan langsung dengan komponennya zidovudine, seperti neutropenia, anemia, dan, dengan penggunaan jangka panjang, miopati.

Combivir tidak direkomendasikan untuk digunakan pada anak di bawah usia 12 tahun, pasien dengan berat badan kurang dari 110 pon (sekitar 50 kg), atau pasien dengan gagal ginjal.

Azidothymidine (retrovir), hivid (zalcitabine), videx (didanosine), lamivudine (epivir), stavudine (zerit), combivir disetujui untuk digunakan di negara kami.

Obat baru lainnya dari kelompok analog nukleosida, abacavir, saat ini telah menjalani uji klinis.

Abacavir atau Ziagen (GlaxoSmithKline) - obat antiretroviral, analog guanosin alami, memiliki jalur fosforilasi intraseluler yang unik, yang membedakannya dari analog nukleosida sebelumnya. Obat ini diminum dengan dosis 300 mg x 2 kali sehari. Obat ini memiliki bioavailabilitas yang baik jika diminum secara oral, mampu menembus sistem saraf pusat.

Penelitian telah menunjukkan bahwa bila digunakan sendiri, abacavir secara signifikan mengurangi kadar viral load, dan bila digunakan dalam kombinasi dengan AZT dan 3TC, serta dengan inhibitor protease (ritonavir, indinavir, fortovase, nelfinavir, amprenavir), kadar viral load menjadi tidak terdeteksi. Penelitian klinis telah menunjukkan bahwa pasien yang menjalani terapi ddl atau d4T memberikan respons lebih baik terhadap penambahan abacavir daripada mereka yang menerima AZT atau AZT/3TC.

Abacavir pada umumnya dapat ditoleransi dengan baik. Saat menggunakannya, reaksi alergi (2-5%), neutropenia, ruam kulit, mual, sakit kepala atau nyeri perut, diare terkadang terjadi, tetapi reaksi hipersensitivitas yang tidak teridentifikasi tepat waktu dapat menyebabkan konsekuensi serius atau bahkan kematian pasien. Uji klinis belum mengungkapkan adanya interaksi silang abacavir dengan obat antiretroviral lainnya.

Kasus langka dari strain HIV yang resistan telah dilaporkan dengan monoterapi abacavir selama 12-24 minggu, namun, terapi AZT atau 3TC dapat menyebabkan resistensi silang terhadap abacavir.

Adefovir dipivoxil (Preveon, Gilead Sciences) adalah obat antiretroviral pertama dari analog nukleotida, yang sudah mengandung gugus monofosfat (adenosin monofosfat), yang memfasilitasi tahap fosforilasi lebih lanjut, yang membuatnya lebih aktif terhadap berbagai sel, terutama sel yang sedang beristirahat. Adefovir memiliki waktu paruh yang panjang di dalam sel, yang memungkinkan penggunaan obat antiretroviral sekali sehari dengan dosis 1200 mg. Obat ini diekskresikan oleh ginjal. Interaksi adefovir dengan agen antivirus lainnya belum cukup dipelajari hingga saat ini. Telah ditetapkan bahwa adefovir menunjukkan aktivitas terhadap agen virus lainnya, seperti virus hepatitis B dan sitomegalovirus (CMV), yang membuatnya menjanjikan untuk digunakan pada pasien dengan infeksi HIV dengan hepatitis B virus dan infeksi CMV.

Obat antiretroviral baru dari GlaxoSmithKline telah dikembangkan dan disiapkan untuk pengujian klinis: Trizivir, yang mencakup 300 mg retrovir, 150 mg epivir dan 300 mg abacavir, dan direkomendasikan untuk digunakan 1 tablet 2 kali sehari.

Pengenalan penghambat transkriptase balik nukleosida paling kuat lainnya, abacavir, ke dalam Combivir akan membantu mengatasi perkembangan resistansi terhadap Retrovir dan Epivir.

Pengalaman dengan kombinasi dua analog nukleosida telah menunjukkan bahwa, secara umum, terapi kombinasi nukleosida (AZT/ddl, AZT/ddC atau AZT/3TC) lebih efektif daripada terapi mono-AZT atau ddl, tetapi analog nukleosida memiliki kelemahan: enzim reverse transcriptase HIV cepat bermutasi dan menjadi tidak sensitif terhadap obat, yang pada gilirannya dapat menyebabkan efek samping, sehingga perlu menggunakan inhibitor enzim reverse transcriptase nukleosida dengan inhibitor enzim HIV lainnya, khususnya inhibitor protease C.