Paclitaxel

Paclitaxel adalah obat dengan sifat antitumor, diproduksi secara semi-sintetis dari bahan baku alami yang diperoleh dari Taxus baccata, pohon yew - pohon merah dari keluarga yew.

Bidang aplikasi utamanya adalah di bidang obat-obatan yang diresepkan untuk kemoterapi bagi pasien dengan penyakit onkologis. Agen antitumor ini termasuk dalam rejimen pengobatan untuk lesi ganas paru-paru, laring, selaput lendir nasofaring dan rongga mulut, kanker payudara, onkologi ovarium, dll.

Obat ini, sebagai penghambat mitosis yang kuat, menghasilkan efek stimulasi pada proses di mana molekul tubulin dimerik terlibat dalam perakitan mikrotubulus. Penggunaan Paclitaxel juga membantu menstabilkan strukturnya dan menyebabkan penurunan laju reorganisasi dinamis pada tahap interfase, yang menyebabkan pelanggaran fungsi miotik seluler. Sebagai akibat dari penggunaannya, terjadinya gugus abnormal yang dibuat oleh mikrotubulus diinduksi sepanjang siklus hidup sel, dan sebagai tambahan, beberapa gugus mikrotubulus berbentuk bintang terbentuk selama mitosis.

Pengembangan lebih lanjut sedang dilakukan pada rejimen baru dan fitur kombinasi untuk pemberian obat ini, yang sangat menjanjikan dalam hal memastikan individualisasi kemoterapi yang tinggi berdasarkan pengetikan genetik molekuler dari pembentukan tumor.

[ 1 ], [ 2 ]

Indikasi Paclitaxel

Indikasi penggunaan Paclitaxel ditentukan oleh tingkat efektivitasnya yang tinggi sebagai obat di antara obat yang digunakan untuk mengobati semua jenis onkologi.

Oleh karena itu, sangat disarankan untuk menggunakannya pada kanker ovarium. Dalam kasus ini, obat ini termasuk dalam terapi lini pertama untuk bentuk lesi ganas yang meluas, atau untuk pembentukan tumor residual yang tidak melebihi 1 sentimeter. Selain itu, kombinasi Paclitaxel dan cisplatin digunakan setelah laparotomi. Kanker ovarium dengan terapi lini kedua melibatkan penggunaan obat ini jika terdapat metastasis dan efek terapeutik yang dicapai tidak mencukupi yang dihasilkan oleh tindakan terapeutik standar.

Indikasi penggunaan Paclitaxel mungkin adalah adanya kanker payudara. Terutama, bila ada lesi pada kelenjar getah bening setelah akhir pengobatan adjuvan, terapi kombinasi standar; jika penyakit kambuh dalam jangka waktu enam bulan sejak saat terapi adjuvan dimulai. Sebagai terapi lini kedua - untuk fenomena metastasis kanker payudara jika tindakan terapi standar yang diadopsi telah menunjukkan ketidakcukupannya.

Lebih jauh lagi, alasan untuk memasukkan obat ini dalam rejimen pengobatan sebagai terapi lini kedua adalah kurangnya efek yang diharapkan dari terapi antrasiklin liposomal sehubungan dengan sarkoma Kaposi pada AIDS.

Paclitaxel juga diindikasikan untuk kanker paru non-sel kecil dalam terapi lini pertama. Di sini, cystoplatin disertakan dalam kombinasi. Namun, obat ini hanya diresepkan untuk pasien yang tidak seharusnya menjalani perawatan bedah dan terapi sinar-X tidak dipertimbangkan.

Kasus lain di mana penggunaan Paclitaxel dapat dibenarkan meliputi kanker sel skuamosa pada leher dan kepala, kanker kandung kemih sel transisional, tumor ganas di esofagus, dan leukemia.

Jadi, berdasarkan semua hal di atas, menjadi jelas bahwa indikasi penggunaan Paclitaxel mencakup sejumlah besar kasus penyakit onkologis. Pada masing-masing kasus, obat tersebut menunjukkan satu atau lain, tetapi, sebagai aturan, tingkat efektivitasnya cukup tinggi sebagai bagian dari pengobatan kanker yang kompleks.

[ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Surat pembebasan

Paclitaxel tersedia dalam bentuk konsentrat, yang digunakan untuk menyiapkan larutan untuk pemberian selanjutnya melalui infus intravena.

1 mililiter obat mengandung paclitaxel 6 miligram. Selain komponen aktif utama ini, komposisinya mengandung berbagai zat tambahan: nitrogen, etanol anhidrat, makrogolgliserol risinoleat murni.

Konsentrat tersebut ditampung dalam botol yang terbuat dari kaca hidrolitik transparan kelas I. Kapasitas botol dapat bervariasi dan masing-masing adalah 5 atau 16,7 mililiter. Sumbat pada botol terbuat dari bromobutyl, di atasnya digulung cangkang aluminium untuk membentuk tutup, yang memiliki tutup polipropilena.

Botol ditempatkan dalam kotak kardus, di mana produsen juga menempatkan selembar kertas lipat yang berisi petunjuk penggunaan obat Paclitaxel. Mengenai jumlah botol dalam kemasan seperti itu, perlu dicatat bahwa jumlahnya juga berbeda dalam jenis tertentu. Jadi jika Anda membuka kotaknya, Anda hanya akan menemukan satu botol 30 miligram, yang berisi 5 ml obat, atau, dalam kemasan yang lebih besar, mungkin ada 10 botol dengan kapasitas yang sama. Pilihan juga ditawarkan sebagai 1 botol per 100 mg - masing-masing 16,7 mililiter. Regimen pengobatan di mana Paclitaxel digunakan, dosis yang ditentukan, frekuensi penggunaan dapat berbeda dan sangat individual untuk setiap pasien tertentu, karena bentuk pelepasan obat mana yang paling nyaman.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ]

Farmakodinamik

Farmakodinamika Paclitaxel dimanifestasikan dalam aksi farmakologis antitumor obat tersebut. Penggunaannya menghasilkan efek penghambatan proses mitosis, dan juga memiliki efek sitotoksik. Dengan masuk ke dalam hubungan spesifik dengan mikrotubulus beta-tubulin, obat ini menyebabkan pelanggaran depolimerisasi protein ini, yang merupakan hal yang sangat penting.

Efek Paclitaxel adalah menekan reorganisasi dinamis normal jaringan mikrotubulus. Hal ini penting ketika interfase terjadi, dan tanpanya sel tidak dapat berfungsi selama mitosis.

Ciri khas farmakologi obat ini adalah bahwa obat ini menyebabkan pembentukan beberapa sentriol dalam fase mitosis. Paclitaxel mendorong pembentukan ikatan abnormal oleh mikrotubulus sepanjang seluruh periode siklus sel, dan selama mitosis, ikatan tersebut membentuk gugusan yang menyerupai bintang dalam penampilannya - aster.

Farmakodinamika Paclitaxel juga ditandai dengan penekanan proses hematopoietik di sumsum tulang. Selain itu, seperti yang terlihat dari hasil penelitian eksperimental, obat tersebut memiliki sifat embriotoksik dan dapat menyebabkan penurunan fungsi reproduksi.

[ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Farmakokinetik

Inti dari proses yang menjadi ciri farmakokinetik Paclitaxel adalah sebagai berikut.

Sebagai hasil dari pemberian obat secara intravena, konsentrasinya dalam plasma darah mulai menurun, dengan cara yang konsisten dengan kinetika bifasik.

Untuk menentukan sifat farmakokinetik spesifik Paclitaxel, dilakukan penelitian terhadap proses yang terjadi 3 dan 24 jam setelah pemberiannya. Dosis yang digunakan masing-masing adalah 135 dan 175 miligram per meter persegi. Berdasarkan hasil yang diperoleh, dapat dinyatakan bahwa dengan peningkatan dosis saat infus dilakukan, setelah lebih dari 3 jam, farmakokinetik obat menjadi nonlinier. Peningkatan dosis sebesar 30 persen, yaitu dari 135 menjadi 175 mg/m², mengakibatkan peningkatan Cmax sebesar 75 persen, dan AUC sebesar 81.

Melakukan beberapa kali pengobatan yang berulang, sebagaimana juga ditemukan, tidak menimbulkan kecenderungan timbulnya efek kumulatif sehubungan dengan penggunaan obat.

Selain itu, ditemukan bahwa Paclitaxel mengikat protein hingga 89-98 persen.

Farmakokinetik Paclitaxel belum diteliti secara memadai hingga saat ini. Data yang tersedia hanya menunjukkan bahwa obat ini mengalami biotransformasi di hati, yang mengakibatkan terbentuknya metabolit terhidroksilasi. Obat ini meninggalkan tubuh melalui ekskresi empedu.

[ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Dosis dan administrasi

Cara pemberian dan dosis Paclitaxel diatur oleh sejumlah pedoman praktis yang harus diikuti saat menangani obat ini.

Perlu dicatat bahwa tahap pengobatan, saat pemberian langsungnya dimulai, harus didahului oleh periode persiapan tertentu, di mana setiap pasien tanpa kecuali yang diresepkan Paclitaxel harus menjalani premedikasi. Esensinya adalah bahwa untuk mencegah reaksi hipersensitivitas yang parah, antihistamin dan obat glukokortikosteroid, antagonis reseptor histamin H2, digunakan. Contohnya adalah deksametason yang diberikan dalam dosis 20 miligram dari 12 hingga 6 jam sebelum infus. Alternatif untuk deksametason dapat berupa difenhidramin (50 mg), atau obat lain dengan efek serupa. Dan juga dari 30 menit hingga satu jam - ranitidin intravena 50 mg. atau simetidin dalam jumlah 300 miligram.

Larutan infus disiapkan sebelum dimulainya pemberian Paclitaxel.

Untuk tujuan ini, konsentrat dikombinasikan dengan larutan natrium klorida 0,9%. Larutan dekstrosa 5%, dekstrosa dalam larutan dengan natrium klorida untuk injeksi, dan sebagai tambahan, larutan Ringer dengan larutan dekstrosa 5%, yang konsentrasi akhirnya harus 0,3-1,2 mg/ml, juga diperbolehkan dalam kombinasi dengan obat tersebut.

Paclitaxel diberikan melalui infus intravena, di mana obat dalam dosis tunggal 135-175 mg/m2 harus masuk ke dalam tubuh selama 3 hingga 24 jam. Setiap dosis dipisahkan dari dosis sebelumnya dengan jeda minimal 21 hari. Obat digunakan hingga jumlah neutrofil dan darah minimal 1500/mcl, dan trombosit masing-masing 100.000/mcl.

Pengobatan sarkoma Kaposi pada AIDS dengan obat ini terjadi melalui pemberiannya sebesar 100 mg/m2 selama 3 jam dengan jeda 14 hari.

Cara pemberian dan dosis agen antitumor ini dapat bervariasi berdasarkan riwayat medis, sifat penyakit, stadium dan tingkat keparahan setiap pasien, dan faktor toleransi individu terhadap komponen Paclitaxel.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ]

Gunakan Paclitaxel selama kehamilan

Penggunaan Paclitaxel selama kehamilan harus menjadi perhatian, setidaknya karena fakta bahwa, meskipun efektivitas obat tersebut terbukti sebagai cara untuk membantu menyembuhkan berbagai bentuk kanker, saat ini semua mekanismenya dalam tubuh manusia belum sepenuhnya dipelajari. Dan bagi seorang wanita dalam posisi ketika tubuhnya sangat rentan, setiap ancaman dari pengaruh eksternal menjadi sangat penting. Pernyataan yang sama berlaku untuk orang kecil di masa depan yang menjadi tanggung jawabnya.

Obat ini, berdasarkan kriteria yang ada untuk menilai kemungkinan efek pada anak selama perkembangan intrauterin (FDA), ditetapkan dalam kategori D. Ini berarti bahwa, meskipun ada risiko yang dikonfirmasi pada janin, dalam kombinasi faktor dan keadaan tertentu, Paclitaxel dapat dibenarkan. Obat ini diresepkan hanya jika pertanyaannya adalah tentang hidup dan mati seorang wanita yang sedang mengandung atau jika ada kemungkinan besar bahwa perubahan positif yang diharapkan untuknya, sekecil mungkin, dapat memiliki konsekuensi negatif bagi janin.

Karena obat ini secara eksperimental telah mengonfirmasi sifat fetotoksik dan embriotoksik, penggunaan Paclitaxel selama kehamilan hanya diresepkan dalam kasus-kasus luar biasa. Seorang wanita selama pengobatan dengan obat ini harus menggunakan metode kontrasepsi yang andal, dan selama menyusui, menyusui bayi harus dihentikan selama seluruh durasi pengobatan.

Kontraindikasi

Kontraindikasi penggunaan Paclitaxel mungkin disebabkan, pertama-tama, oleh hipersensitivitas individu baik terhadap obat ini maupun terhadap obat-obatan yang dalam bentuk sediaannya terdapat makrogolgliserol risinoleat.

Paclitaxel termasuk dalam daftar obat yang harus dikecualikan dari rejimen pengobatan untuk sarkoma Kaposi, yang dapat terjadi pada AIDS, jika jumlah neutrofil yang tercatat selama pengobatan tidak lebih besar dari 1000/μl.

Hal lain yang perlu diperhatikan terkait jumlah awal neutrofil yang ada adalah jika jumlahnya tidak mencapai 1500/μl pada tumor padat, fakta ini menempatkan obat tersebut dalam kategori tidak dapat diterima untuk digunakan dalam pengobatan.

Paclitaxel dapat digunakan dengan segala tindakan pencegahan yang memungkinkan jika trombositopenia kurang dari 100.000/μl. Jika indikator kuantitatifnya di bawah batas bawah 1500/μl, obat tersebut jelas dikontraindikasikan.

Dilarang dalam kasus gagal hati, iskemia jantung berat, aritmia, dan riwayat infark miokard kurang dari enam bulan lalu.

Dianjurkan juga untuk tidak menggunakan Paclitaxel selama kehamilan, menyusui dan menyusui.

Ada pula beberapa kasus yang bukan merupakan kontraindikasi langsung, tetapi memerlukan perhatian lebih selama penggunaan Paclitaxel. Ini adalah gagal jantung kronis, angina, gangguan irama jantung. Ini juga mencakup sejumlah penyakit menular.

Seperti obat lainnya, Paclitaxel memiliki kelebihan dan kekurangan, menunjukkan efek radikal agresif, yang menjadi pembeda banyak obat yang digunakan dalam terapi antikanker. Namun, di saat yang sama, harga untuk efektivitas yang dicapai dengan cara ini sering kali disertai berbagai macam efek samping yang merugikan. Oleh karena itu, terdapat kontraindikasi terhadap penggunaan Paclitaxel dan petunjuk khusus yang ditujukan untuk mencegah dan mengurangi kemungkinan berbagai macam fenomena negatif yang menyertainya.

[ 21 ], [ 22 ]

Efek samping Paclitaxel

Frekuensi dan tingkat keparahan efek samping Paclitaxel sebagian besar ditentukan oleh fakta bahwa efek samping tersebut bergantung pada dosis.

Selama jam-jam pertama setelah obat diberikan, reaksi alergi dapat berkembang, seperti bronkospasme, penurunan tekanan darah, muka memerah, nyeri dada, dan ruam kulit.

Organ-organ dalam tubuh manusia yang berpartisipasi dalam proses yang berkaitan dengan kinerja fungsi hematopoietik dapat menunjukkan reaksi spesifiknya terhadap penggunaan obat dalam bentuk anemia, trombositopenia, dan neutropenia. Faktor utama yang menyebabkan perlunya pembatasan peningkatan dosis adalah bahwa penggunaan dosis yang lebih tinggi menekan fungsi sumsum tulang, yang, dengan efek toksiknya, terutama mempengaruhi kuman granulosit. Tingkat neutrofil mencapai titik terendah dalam jangka waktu dari hari ke-8 hingga ke-11, dengan normalisasi berikutnya setelah periode tiga minggu.

Gejala khas selama pengobatan dengan Paclitaxel melekat pada sistem kardiovaskular. Efek samping ditunjukkan dengan munculnya dinamika perubahan yang tidak menguntungkan yang terjadi pada tekanan arteri, terutama dengan kecenderungan menurun. Peningkatan tekanan darah tercatat dalam lebih sedikit kasus. Hasil pemberian obat dapat berupa terjadinya peningkatan denyut jantung, bradikardia, fenomena blok atrioventrikular, perkembangan trombosis vaskular dan tromboflebitis. Perubahan indikator denyut jantung pada elektrokardiogram dicatat.

Karena aksi aktif obat dalam tubuh, sistem saraf pusat diserang olehnya. Hal ini terutama terjadi sebagai munculnya parestesia. Jarang terjadi kasus kejang tipe grand mal, perkembangan ataksia, ensefalopati, gangguan penglihatan, dan neuropati otonom dicatat. Yang terakhir, pada gilirannya, sering bertindak sebagai penyebab obstruksi usus paralitik dan hipotensi ortostatik.

Paclitaxel dapat berdampak buruk pada fungsi hati, yang mengakibatkan peningkatan transaminase hati serum (terutama AST), alkali fosfatase, dan bilirubin. Ensefalopati hepatik dan hepatonekrosis dapat terjadi.

Sistem pernapasan bereaksi terhadap aksi obat tersebut dengan fibrosis paru, pneumonia interstisial, dan terjadinya emboli paru. Bila Paclitaxel digunakan bersamaan dengan terapi radiasi, ada peningkatan risiko terjadinya pneumonitis radiasi.

Disfungsi sistem pencernaan yang diakibatkannya tercermin dalam munculnya mual, muntah, diare, sembelit, dan timbulnya anoreksia.

Sistem muskuloskeletal juga dapat terpengaruh oleh efek samping, yang bermanifestasi dalam bentuk mialgia dan artralgia.

Efek samping Paclitaxel dapat memengaruhi berbagai organ dan sistem tubuh dan memiliki konsekuensi yang cukup serius. Oleh karena itu, sangat penting bahwa obat tersebut digunakan di bawah pengawasan medis dan dengan kepatuhan yang cermat terhadap dosis yang dipilih dengan saksama, yang akan menghasilkan hasil positif semaksimal mungkin dan pada saat yang sama memiliki dampak negatif paling kecil pada kondisi pasien.

Overdosis

Untuk menentukan rejimen optimal dan dosis Paclitaxel yang dibutuhkan untuk setiap pasien tertentu, digunakan informasi yang terdapat dalam literatur referensi medis khusus. Tugas dokter spesialis dalam hal ini adalah memilih dosis seminimal mungkin, yang berkontribusi untuk mencapai kemajuan positif dalam penyembuhan dan pada saat yang sama mencegah terjadinya konsekuensi negatif yang mungkin terjadi jika jumlah obat optimal yang dibutuhkan terlampaui.

Dalam kasus pemberian dosis yang sangat tinggi, overdosis ditandai dengan daftar manifestasi gejala tertentu.

Bila obat masuk ke dalam tubuh manusia dalam jumlah berlebihan, akan mengakibatkan penurunan yang signifikan pada aktivitas proses terkait fungsi hematopoietik sumsum tulang.

Sistem saraf pusat juga terpengaruh, dan responsnya adalah berkembangnya neuropati perifer.

Terjadinya mukositis diamati, di mana proses inflamasi berkembang pada selaput lendir berbagai organ internal, dan ulserasinya juga terjadi.

Untuk menghindari konsekuensi negatif overdosis tersebut, kondisi pasien harus terus dipantau oleh dokter selama seluruh periode pengobatan saat Paclitaxel digunakan. Perhatian khusus harus diberikan pada jumlah neutrofil dalam darah. Jika nilainya lebih rendah dari 500/mm3 selama lebih dari satu minggu, atau jika neutropenia perifer parah, pengobatan selanjutnya harus dilakukan dengan pengurangan dosis sebesar 20%.

Overdosis Paclitaxel tidak memerlukan perawatan khusus, sifat semua tindakan perawatan bersifat simtomatik. Saat ini belum ada penawar untuk obat tersebut.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksi dengan obat lain

Berdasarkan penelitian tentang interaksi Paclitaxel dengan obat lain, dapat dinyatakan bahwa ketika Paclitaxel dan cisplatin diberikan satu demi satu, efek mielotoksik lebih terasa ketika keduanya diberikan secara berurutan - pertama cisplatin, diikuti oleh Paclitaxel. Total pembersihan yang terakhir dalam hal ini dibedakan dengan penurunan sekitar 20% dalam nilai rata-rata.

Ketika simetidin diberikan terlebih dahulu sebelum infus obat, rata-rata total pembersihan paclitaxel tidak berubah.

Data in vivo dan in vitro dapat menunjukkan bahwa proses metabolisme Paclitaxel ditekan dalam kombinasi dengan obat yang menghambat oksidasi mikrosomal, yaitu: verapamil, diazepam, ketoconazole, quinidine, cyclosporine, cimetidine, dll.

Dalam kasus di mana penggunaan obat disertai dengan penyertaan deksametason, ranitidin, dan difenhidramin secara bersamaan dalam rejimen pengobatan, hal ini sama sekali tidak memengaruhi pengikatannya terhadap protein dalam plasma darah.

Interaksi Paclitaxel dengan obat lain, tergantung pada kombinasi yang terbentuk, dapat meningkatkan atau mengurangi keparahan aspek tertentu dari penggunaannya. Dalam beberapa kasus, hal ini dapat membantu mencapai efek terapi obat yang lebih baik, dan dalam kasus lain, menyebabkan penurunan efektivitas penggunaannya. Semua faktor ini harus diperhitungkan saat menyusun rencana pengobatan yang rasional.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ], [ 33 ]

Kondisi penyimpanan

Obat ini termasuk obat kuat, sehingga menurut kriteria kondisi khusus penyimpanan obat, obat ini termasuk golongan B. Artinya, kondisi penyimpanan Paclitaxel terutama memerlukan tindakan pencegahan khusus dan harus disimpan terpisah dari semua produk farmasi lainnya.

Mustahil untuk mengabaikan fitur khusus seperti fakta bahwa beberapa komponen yang termasuk dalam komposisi Paclitaxel dapat menyebabkan ekstraksi di-2-hexyl phthalate (DEHP) dari wadah plastik yang terbuat dari polivinil klorida. Dan semakin lama obat disimpan dalam wadah seperti itu, semakin besar konsentrasinya dalam larutan, dan karenanya, DEHP tercuci dengan tingkat yang semakin meningkat. Berdasarkan hal ini, baik untuk penyimpanan maupun penggunaan untuk pemberian obat, perlu menggunakan peralatan yang tidak menggunakan polivinil klorida.

Kondisi penyimpanan Paclitaxel pada dasarnya tidak jauh berbeda dengan aturan dan prinsip dasar yang harus diikuti saat menangani banyak obat. Hal ini terutama menyangkut kebutuhan untuk memastikan suhu yang sesuai (dalam hal ini, 25 derajat Celsius) dan untuk mencegah paparan cahaya. Secara tradisional, direkomendasikan untuk menyimpan obat di tempat yang tidak dapat jatuh ke tangan anak-anak.

[ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]

Kehidupan rak

Masa simpan obat ini adalah 2 tahun sejak tanggal pembuatan yang tertera pada kemasan. Paclitaxel tidak boleh digunakan setelah tanggal kedaluwarsa.