Panhypopituitarisme - Tinjauan Informasi

Panhipopituitarisme mengacu pada sindrom defisiensi endokrin yang menyebabkan hilangnya sebagian atau seluruh fungsi kelenjar pituitari anterior. Pasien memiliki gambaran klinis yang sangat beragam, yang kejadiannya disebabkan oleh defisiensi hormon tropik tertentu (hipopituitarisme). Diagnosis meliputi tes laboratorium khusus yang mengukur kadar basal hormon pituitari dan kadarnya setelah berbagai tes provokatif. Pengobatan bergantung pada penyebab patologi, tetapi biasanya terdiri dari operasi pengangkatan tumor dan pemberian terapi penggantian.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Penyebab menurunnya fungsi kelenjar pituitari

Penyebab yang berhubungan langsung dengan kelenjar pituitari (hipopituitarisme primer)

• Tumor:
  • Adenoma hipofisis.
  • Kraniofaringioma
• Infark atau nekrosis iskemik jaringan hipofisis:
• Infark hemoragik (apopleksi atau pecahnya kelenjar pituitari) - pascapersalinan (sindrom Sheehan) atau berkembang dengan diabetes melitus atau anemia sel sabit.
• Trombosis vaskular atau aneurisma, terutama pada arteri karotis interna
• Proses infeksi dan inflamasi: Meningitis (berasal dari tuberkulosis, disebabkan oleh bakteri lain, jamur, atau malaria). Abses hipofisis. Sarkoidosis
• Proses infiltratif: Hemokromatosis.
• Granulomatosis sel Langerhans (histiositosis - penyakit Hand-Schuler-Christian)
• Defisiensi hormon hipofisis idiopatik, terisolasi atau multipel
• Iatrogenik:
• Terapi radiasi.
• Operasi pengangkatan
• Disfungsi autoimun kelenjar pituitari (hipofisis limfositik)

Penyebab yang berhubungan langsung dengan patologi hipotalamus (hipopituitarisme sekunder)

• Tumor hipotalamus:
  • Epidendimoma.
  • Meningioma.
  • Metastasis tumor.
  • Pinealoma (tumor kelenjar pineal)
• Proses inflamasi seperti sarkoidosis
• Defisiensi neurohormon hipotalamus yang terisolasi atau multipel
• Operasi pada batang hipofisis
• Trauma (kadang-kadang dikaitkan dengan fraktur tengkorak basal)

Penyebab lain panhipopituitarisme

[ 4 ]

Gejala panhipopituitarisme

Semua tanda dan gejala klinis berhubungan langsung dengan penyebab langsung patologi ini dan dikaitkan dengan defisiensi atau tidak adanya hormon pituitari yang sesuai. Manifestasi biasanya muncul secara bertahap dan tidak dapat disadari oleh pasien; kadang-kadang penyakit ini ditandai dengan manifestasi akut dan jelas.

Biasanya, jumlah gonadotropin menurun terlebih dahulu, kemudian GH, dan terakhir TSH dan ACTH. Namun, ada beberapa kasus ketika kadar TSH dan ACTH menurun terlebih dahulu. Defisiensi ADH jarang sekali disebabkan oleh patologi hipofisis primer dan paling umum terjadi pada kerusakan pada tangkai hipofisis dan hipotalamus. Fungsi semua kelenjar endokrin target menurun dalam kondisi defisiensi total hormon hipofisis (panhipopituitarisme).

Kekurangan hormon luteinisasi (LH) dan hormon perangsang folikel (FSH) pada kelenjar pituitari pada anak-anak menyebabkan perkembangan seksual yang tertunda. Pada wanita premenopause, terjadi amenore, libido menurun, ciri-ciri seksual sekunder menghilang, dan terjadi infertilitas. Pada pria, terjadi disfungsi ereksi, atrofi testis, penurunan libido, ciri-ciri seksual sekunder menghilang, dan spermatogenesis menurun dengan infertilitas berikutnya.

Defisiensi GH dapat menyebabkan kelelahan, tetapi biasanya tidak bergejala dan tidak terdeteksi secara klinis pada orang dewasa. Hipotesis bahwa defisiensi GH mempercepat aterosklerosis belum terbukti. Defisiensi TSH menyebabkan hipotiroidisme dengan gejala seperti wajah bengkak, suara serak, bradikardia, dan peningkatan kepekaan terhadap dingin. Defisiensi ACTH menyebabkan penurunan fungsi korteks adrenal dan gejala terkait (kelelahan, impotensi, penurunan toleransi stres, dan resistensi terhadap infeksi). Hiperpigmentasi, karakteristik insufisiensi adrenal primer, tidak terdeteksi pada defisiensi ACTH.

Kerusakan pada hipotalamus yang mengakibatkan hipopituitarisme juga dapat mengakibatkan terganggunya pusat kendali nafsu makan, sehingga mengakibatkan sindrom yang mirip dengan anoreksia nervosa.

Sindrom Sheehan, yang berkembang pada wanita pascapersalinan, merupakan konsekuensi dari nekrosis pituitari akibat hipovolemia dan syok yang tiba-tiba terjadi selama persalinan. Setelah melahirkan, wanita tidak mengeluarkan ASI, dan pasien mungkin mengeluhkan peningkatan kelelahan dan rambut rontok di daerah kemaluan dan ketiak.

Apoplexy pituitari merupakan keseluruhan kompleks gejala yang berkembang baik sebagai akibat dari infark hemoragik kelenjar, atau dengan latar belakang jaringan pituitari yang tidak berubah, atau lebih sering, kompresi jaringan pituitari oleh tumor. Gejala akut meliputi sakit kepala parah, leher kaku, demam, cacat lapang pandang, dan kelumpuhan otot okulomotor. Pembengkakan yang berkembang dapat menekan hipotalamus, yang dapat mengakibatkan gangguan kesadaran somnolen atau koma. Disfungsi pituitari dengan derajat yang berbeda dapat berkembang secara tiba-tiba, dan pasien dapat mengalami keadaan kolaps karena kekurangan ACTH dan kortisol. Darah sering kali terdapat dalam cairan serebrospinal, dan MRI menunjukkan tanda-tanda perdarahan.

Diagnosis panhipopituitarisme

Tanda-tanda klinis seringkali tidak spesifik dan diagnosis harus dikonfirmasi sebelum terapi penggantian seumur hidup direkomendasikan kepada pasien.

Disfungsi kelenjar pituitari dapat dikenali dari adanya tanda-tanda klinis anoreksia neurogenik, penyakit hati kronis, distrofi otot, sindrom poliendokrin autoimun, dan patologi organ endokrin lainnya. Gambaran klinis dapat membingungkan terutama jika fungsi lebih dari satu organ endokrin berkurang secara bersamaan. Adanya patologi struktural kelenjar pituitari dan defisiensi neurohormonal harus dibuktikan.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]

Sampel yang diperlukan untuk visualisasi

Semua pasien harus memiliki hasil positif pada CT atau MRI resolusi tinggi dengan agen kontras khusus (untuk menyingkirkan kelainan struktural seperti adenoma hipofisis). Tomografi emisi positron (PET), yang telah digunakan di beberapa pusat khusus, jarang dilakukan dalam praktik klinis rutin. Bila pemeriksaan neuroradiologi modern tidak memungkinkan, kraniografi sinar kerucut lateral sederhana pada sella tursika dapat mendeteksi makroadenoma hipofisis yang berdiameter lebih dari 10 mm. Angiografi serebral diindikasikan hanya bila tes diagnostik lain menunjukkan kelainan vaskular parasellar atau aneurisma.

Diagnosis banding hipopituitarisme umum dengan penyakit lain

Patologi	Kriteria diagnostik diferensial
Anoreksia neurogenik	Predominasi pada wanita, cachexia, nafsu makan abnormal terhadap asupan makanan dan penilaian yang tidak memadai terhadap tubuh sendiri, pelestarian karakteristik seksual sekunder, kecuali amenore, peningkatan kadar basal GH dan kortisol
Penyakit hati akibat alkohol atau hemokromatosis	Penyakit hati terverifikasi, parameter laboratorium yang sesuai
Miotonia distrofik	Kelemahan progresif, kebotakan dini, katarak, tanda-tanda eksternal pertumbuhan yang dipercepat, parameter laboratorium yang sesuai
Sindrom autoimun poliendokrin	Tingkat hormon hipofisis yang tepat

[ 8 ], [ 9 ]

Diagnostik laboratorium

Peralatan diagnostik utamanya harus mencakup tes untuk defisiensi THG dan ACTH, karena kedua defisiensi neurohormonal ini memerlukan terapi jangka panjang dan seumur hidup. Tes untuk hormon lainnya diuraikan di bawah ini.

Kadar T4 bebas dan TSH harus ditentukan. Dalam kasus hipopituitarisme umum, kadar kedua hormon tersebut biasanya rendah. Mungkin ada kasus di mana kadar TG normal dan kadar T4 rendah. Sebaliknya, kadar TG tinggi dengan T4 bebas rendah menunjukkan patologi tiroid primer.

Pemberian bolus intravena hormon pelepas tirotropin (TRH) sintetis dengan dosis 200 hingga 500 mcg selama 15 hingga 30 detik dapat membantu mengidentifikasi pasien dengan patologi hipotalamus yang menyebabkan disfungsi hipofisis, meskipun tes ini tidak terlalu sering digunakan dalam praktik klinis. Kadar TSH plasma biasanya ditentukan pada menit ke-0, ke-20, dan ke-60 setelah injeksi. Jika fungsi hipofisis normal, kadar TSH plasma harus meningkat hingga lebih dari 5 IU/L dengan konsentrasi puncak pada menit ke-30 setelah injeksi. Peningkatan TSH plasma yang tertunda dapat terjadi pada pasien dengan patologi hipotalamus. Namun, beberapa pasien dengan penyakit hipofisis primer juga mengalami peningkatan kadar TSH yang tertunda.

Kadar kortisol serum saja bukan indikator yang dapat diandalkan untuk disfungsi aksis pituitari-adrenal. Oleh karena itu, salah satu dari beberapa tes provokatif harus dipertimbangkan. Satu tes yang digunakan untuk menilai cadangan ACTH (dan juga merupakan indikator yang baik untuk cadangan GH dan prolaktin) adalah tes toleransi insulin. Insulin kerja pendek pada 0,1 U/kg berat badan disuntikkan secara intravena selama 15-30 detik, dan darah vena kemudian diuji untuk kadar GH, kortisol, dan glukosa basal (sebelum pemberian insulin) dan pada 20, 30, 45, 60, dan 90 menit setelah injeksi. Jika kadar glukosa darah vena turun di bawah 40 mg/ml (kurang dari 2,22 mmol/l) atau timbul gejala hipoglikemia, kortisol harus meningkat ke tingkat sekitar > 7 μg/ml atau > 20 μg/ml.

(PERHATIAN: Tes ini berisiko pada pasien dengan panhipopituitarisme atau diabetes melitus yang terbukti dan pada orang lanjut usia, dan merupakan kontraindikasi pada pasien dengan penyakit jantung koroner atau epilepsi yang parah. Tes ini harus dilakukan di bawah pengawasan dokter.)

Biasanya, tes ini hanya akan menimbulkan dispnea sementara, takikardia, dan kecemasan. Jika pasien mengeluhkan palpitasi, pingsan, atau mengalami serangan, tes harus segera dihentikan dengan memberikan 50 ml larutan glukosa 50% secara intravena dengan cepat. Hasil tes toleransi insulin sendiri tidak dapat membedakan antara insufisiensi adrenal primer (penyakit Addison) dan sekunder (hipopituitarisme). Tes diagnostik yang memungkinkan diagnosis banding dan penilaian fungsi aksis hipotalamus-hipofisis-adrenal dijelaskan di bawah ini, setelah deskripsi penyakit Addison. Alternatif untuk tes provokatif yang dijelaskan di atas adalah tes hormon pelepas kortikotropin (CRF). CRF diberikan secara intravena melalui aliran jet dengan dosis 1 mcg/kg. Kadar ACTH dan kortisol plasma diukur 15 menit sebelum injeksi dan 15, 30, 60, 90, dan 120 menit setelahnya. Efek sampingnya meliputi kemerahan sementara pada wajah, rasa logam di mulut, dan hipotensi sementara.

Kadar prolaktin biasanya diukur dan sering kali meningkat 5 kali lipat dari normal jika terdapat tumor hipofisis yang besar, bahkan dalam kasus di mana sel tumor tidak memproduksi prolaktin. Tumor secara mekanis menekan tangkai hipofisis, mencegah pelepasan dopamin, yang menghambat produksi dan pelepasan prolaktin oleh kelenjar hipofisis. Pasien dengan hiperprolaktinemia seperti itu sering kali mengalami hipogonadisme sekunder.

Pengukuran tingkat basal LH dan FSH adalah cara optimal untuk menilai hipopituitarisme pada wanita pascamenopause yang tidak menggunakan estrogen eksogen, yang mana konsentrasi gonadotropin yang beredar biasanya tinggi (>30 mIU/mL). Meskipun kadar gonadotropin cenderung rendah pada pasien lain dengan panhipopituitarisme, kadarnya masih berada dalam kisaran normal. Kadar kedua hormon tersebut harus meningkat sebagai respons terhadap 100 mcg hormon pelepas gonadotropin (GnRH) intravena, dengan LH mencapai puncaknya sekitar 30 menit dan FSH mencapai puncaknya pada 40 menit setelah pemberian GnRH. Namun, dalam kasus disfungsi hipotalamus-hipofisis, mungkin ada respons normal atau menurun atau tidak ada respons terhadap pemberian GnRH. Nilai rata-rata peningkatan kadar LH dan FSH sebagai respons terhadap stimulasi GnRH sangat bervariasi. Oleh karena itu, pemberian uji stimulasi eksogen dengan GnRH tidak memungkinkan diferensiasi yang akurat antara gangguan hipotalamus primer dari patologi hipofisis primer.

Skrining untuk defisiensi GH tidak direkomendasikan pada orang dewasa kecuali terapi GH dimaksudkan (misalnya, pada pasien dengan hipopituitarisme yang sedang dirawat dengan terapi penggantian total untuk kehilangan kekuatan otot dan kualitas hidup yang tidak dapat dijelaskan). Defisiensi GH dicurigai ketika dua atau lebih hormon hipofisis mengalami defisiensi. Karena kadar GH yang beredar sangat bervariasi menurut waktu dan faktor-faktor lain, sehingga sulit untuk ditafsirkan, praktik laboratorium menggunakan faktor pertumbuhan mirip insulin (IGF-1), yang mencerminkan GH yang beredar. Kadar IGF-1 yang rendah menunjukkan defisiensi GH, tetapi kadar normal tidak mengesampingkannya. Dalam kasus ini, uji pelepasan GH provokatif mungkin diperlukan.

Metode yang paling efektif untuk menilai fungsi hipofisis adalah evaluasi respons laboratorium terhadap pemberian beberapa hormon sekaligus. Hormon pelepas GH (1 μg/kg), hormon pelepas kortikotropin (1 μg/kg), hormon pelepas tirotropin (TRH) (200 μg/kg), dan hormon pelepas gonadotropin (GnRH) (100 μg/kg) diberikan bersama-sama secara intravena melalui aliran jet selama 15-30 detik. Kemudian, pada interval waktu yang sama, kadar glukosa darah vena, kortisol, GH, THG, prolaktin, LH, FSH, dan ACTH diukur selama 180 menit. Peran akhir dari faktor pelepas (hormon) ini dalam menilai fungsi hipofisis masih dalam tahap penentuan. Interpretasi nilai kadar semua hormon dalam uji ini sama seperti yang dijelaskan sebelumnya untuk masing-masing hormon.

Pengobatan panhipopituitarisme

Pengobatan terdiri dari terapi penggantian hormon pada kelenjar endokrin terkait yang fungsinya berkurang. Pada orang dewasa hingga usia 50 tahun, defisiensi GH terkadang diobati dengan GH dengan dosis 0,002-0,012 mg/kg berat badan, secara subkutan, sekali sehari. Yang paling penting dalam pengobatan adalah perbaikan gizi, peningkatan massa otot, dan upaya melawan obesitas. Hipotesis bahwa terapi penggantian GH mencegah percepatan aterosklerosis sistemik yang disebabkan oleh defisiensi GH belum dikonfirmasi.

Dalam kasus di mana hipopituitarisme disebabkan oleh tumor pituitari, pengobatan spesifik tumor yang memadai harus diresepkan bersama dengan terapi penggantian. Taktik terapeutik dalam kasus perkembangan tumor tersebut masih kontroversial. Dalam kasus tumor kecil yang tidak mensekresi prolaktin, sebagian besar ahli endokrinologi yang dikenal merekomendasikan reseksi transsphenoidalnya. Sebagian besar ahli endokrinologi menganggap agonis dopamin seperti bromokriptin, pergolide atau cabergoline kerja lama cukup dapat diterima untuk memulai terapi obat prolaktinoma terlepas dari ukurannya. Pada pasien dengan makroadenoma pituitari (> 2 cm) dan kadar prolaktin yang beredar dalam darah meningkat secara signifikan, pembedahan atau terapi radiasi mungkin diperlukan selain terapi agonis dopamin. Iradiasi tegangan tinggi kelenjar pituitari dapat dimasukkan dalam terapi kompleks atau digunakan secara independen. Dalam kasus tumor besar dengan pertumbuhan suprasellar, pengangkatan tumor secara bedah lengkap, baik secara transsphenoidal atau transfrontal, mungkin tidak memungkinkan; dalam kasus ini, terapi radiasi tegangan tinggi dapat dibenarkan. Dalam kasus apoplexy pituitari, perawatan bedah darurat dibenarkan jika area patologis terlihat atau kelumpuhan otot okulomotor tiba-tiba terjadi, atau jika kantuk meningkat, hingga timbulnya keadaan koma, karena perkembangan kompresi hipotalamus. Dan meskipun taktik terapi menggunakan glukokortikoid dosis tinggi dan perawatan penguatan umum mungkin cukup dalam beberapa kasus, tetap disarankan untuk segera melakukan dekompresi transsphenoidal pada tumor.

Pembedahan dan terapi radiasi juga dapat digunakan dalam kasus kadar hormon hipofisis rendah dalam darah. Pada pasien yang menjalani terapi radiasi, fungsi endokrin pada area hipofisis yang terkena dapat menurun selama bertahun-tahun. Namun, status hormonal harus dinilai secara berkala setelah perawatan tersebut, sebaiknya segera setelah 3 bulan, kemudian 6 bulan, dan kemudian setiap tahun. Pemantauan tersebut harus mencakup setidaknya pengujian fungsi tiroid dan adrenal. Pasien juga dapat mengalami cacat penglihatan yang terkait dengan fibrosis kiasma optikum. Pencitraan sella tursika dan pencitraan area hipofisis yang terkena harus dilakukan setidaknya setiap 2 tahun selama periode 10 tahun, terutama jika terdapat jaringan tumor yang tersisa.