Patogenesis anemia aplastik

Menurut konsep modern yang didasarkan pada berbagai metode penelitian kultural, mikroskopis elektron, histologis, biokimia, dan enzimatik, tiga mekanisme utama penting dalam patogenesis anemia aplastik: kerusakan langsung pada sel punca pluripoten (PSC), perubahan dalam lingkungan mikro sel punca dan, akibatnya, penghambatan atau gangguan fungsinya; dan kondisi imunopatologis.

Menurut konsep modern, penyebab pansitopenia pada tingkat seluler dan kinetik adalah penurunan signifikan jumlah PSC dan prekursor berkomitmen yang lebih matang dari eritro-, mielo- dan trombositopoiesis. Peran tertentu juga dimainkan oleh cacat kualitatif sel induk residual, yang diekspresikan dalam ketidakmampuan mereka untuk menghasilkan jumlah keturunan dewasa yang memadai. Cacat PSC adalah kelainan primer yang memanifestasikan dirinya atau mengintensif di bawah pengaruh berbagai faktor etiologi. Keutamaan cacat PSC, sebagai faktor utama dalam patogenesis anemia aplastik, didasarkan pada deteksi penurunan tajam dalam kapasitas pembentuk koloni sel sumsum tulang pada pasien, yang bertahan bahkan selama periode remisi klinis dan hematologi, dan deteksi sel hematopoietik yang cacat secara morfologis, yang menunjukkan inferioritas fungsional PSC. Telah ditetapkan bahwa ketika kadar PSC menurun lebih dari 10% dari normal, terjadi ketidakseimbangan proses diferensiasi dan proliferasi dengan dominasi diferensiasi, yang kemungkinan besar menjelaskan penurunan kapasitas pembentukan koloni sumsum tulang. Keutamaan defek PSC pada anemia aplastik dikonfirmasi oleh fakta-fakta berikut:

• perkembangan anemia aplastik mungkin terjadi saat mengonsumsi kloramfenikol (levomycetin), yang secara ireversibel menghambat penggabungan asam amino ke dalam protein mitokondria dan sintesis RNA dalam sel prekursor sumsum tulang, yang menyebabkan terganggunya proliferasi dan diferensiasinya;
• Paparan radiasi menyebabkan kematian sebagian PSC dan perubahan yang terjadi pada sistem sel induk pada individu yang terkena radiasi dapat menjadi penyebab anemia aplastik;
• efektivitas transplantasi sumsum tulang alogenik pada anemia aplastik telah terbukti;
• Hubungan antara anemia aplastik dan penyakit klonal telah dikonfirmasi - transformasi anemia aplastik menjadi hemoglobinuria nokturnal paroksismal, sindrom mielodisplastik, dan leukemia mieloblastik akut adalah mungkin.

Saat ini diyakini bahwa pengurangan kumpulan progenitor hematopoietik dimediasi oleh mekanisme kematian sel terprogram (apoptosis). Penyebab perkembangan aplasia hematopoietik kemungkinan adalah peningkatan apoptosis sel punca. Peningkatan kerentanan sel punca terhadap apoptosis mungkin bersifat bawaan (mekanisme semacam itu telah didalilkan untuk aplasia kongenital) atau diinduksi oleh hiperekspresi gen proapoptotik oleh partisipan respons imun yang diaktifkan (aplasia idiopatik, aplasia setelah infus limfosit donor) atau efek mielotoksik (radiasi γ). Telah ditetapkan bahwa laju pengurangan kumpulan progenitor dan mekanisme efektor spesifik apoptosis berbeda dalam varian AA yang berbeda.

Aspek penting dari patogenesis anemia aplastik adalah patologi lingkungan mikro hematopoietik. Cacat primer sel-sel lingkungan mikro hematopoietik mungkin terjadi, sebagaimana dibuktikan oleh penurunan fungsi pembentuk koloni fibroblas sumsum tulang dan perubahan indeks ultrastruktural dan ultrasitokimia sel-sel lingkungan mikro stroma sumsum tulang. Dengan demikian, pada pasien dengan anemia aplastik, bersama dengan degenerasi lemak total, perubahan yang umum terjadi pada semua sel stroma dicatat, terlepas dari lokalisasi mereka di parenkim sumsum tulang. Selain itu, peningkatan kandungan mitokondria, ribosom, dan polisom dalam sitoplasma sel ditemukan. Cacat pada fungsi stroma sumsum tulang mungkin terjadi, yang menyebabkan penurunan kemampuan sel-sel stroma untuk mengeluarkan faktor pertumbuhan hematopoietik. Virus memainkan peran penting dalam mengubah lingkungan mikro hematopoietik. Diketahui bahwa ada sekelompok virus yang mampu menginfeksi sel sumsum tulang, yaitu virus hepatitis C, virus Dengue, virus Epstein-Barr, cytomegalovirus, parvovirus B19, human immunodeficiency virus. Virus dapat menginfeksi sel hematopoietik baik secara langsung maupun melalui perubahan lingkungan mikro hematopoietik, sebagaimana dibuktikan oleh deteksi beberapa inklusi patologis dalam inti hampir semua sel stroma menurut mikroskop elektron. Partikel virus yang persisten mampu menginfeksi aparatus genetik sel, sehingga mengganggu kecukupan transfer informasi genetik ke sel lain dan mengganggu interaksi antar sel, yang dapat diwariskan.

Mekanisme imunologi perkembangan anemia aplastik signifikan. Berbagai fenomena imun telah dijelaskan yang dapat menargetkan jaringan hematopoietik: peningkatan aktivitas limfosit T (terutama dengan fenotipe CD 8) dengan peningkatan produksi interleukin-2 dan penekanan interleukin-1, depresi aktivitas pembunuh alami, gangguan pematangan monosit menjadi makrofag, peningkatan produksi interferon, dan kemungkinan adanya antibodi yang menghambat aktivitas sel pembentuk koloni. Peningkatan ekspresi antigen histocompatibility DR 2 dan peningkatan kadar faktor nekrosis tumor, yang merupakan penghambat potensial hematopoiesis, telah dilaporkan. Perubahan imunologi ini menyebabkan penghambatan hematopoiesis dan berkontribusi pada perkembangan aplasia hematopoietik.

Dengan demikian, perkembangan anemia aplastik didasarkan pada mekanisme patologis multifaktorial.

Akibat efek yang merusak, sumsum tulang pasien anemia aplastik mengalami sejumlah perubahan signifikan. Tak pelak, kandungan sel hematopoietik yang berproliferasi menurun, yang menyebabkan penurunan selularitas (nukleasi) sumsum tulang dalam berbagai tingkatan, serta penggantian sumsum tulang dengan jaringan lemak (infiltrasi lemak), peningkatan jumlah elemen limfoid dan sel stroma. Dalam kasus yang parah, terjadi hilangnya jaringan hematopoietik hampir seluruhnya. Diketahui bahwa masa hidup eritrosit pada anemia aplastik dipersingkat, yang biasanya disebabkan oleh penurunan aktivitas enzim eritroid individu, sedangkan selama eksaserbasi penyakit, terjadi peningkatan kadar hemoglobin janin. Selain itu, telah ditetapkan bahwa terjadi penghancuran sel eritroid intrameduler.

Patologi leukopoiesis dimanifestasikan oleh penurunan jumlah granulosit dan pelanggaran fungsinya, ada perubahan struktural pada kumpulan limfoid yang dikombinasikan dengan pelanggaran kinetika limfosit. Indikator imunitas humoral yang berkurang (konsentrasi imunoglobulin G dan A) dan faktor pertahanan non-spesifik (beta-lisin, lisozim). Gangguan trombopoiesis diekspresikan dalam trombositopenia, penurunan tajam jumlah megakariosit di sumsum tulang, berbagai perubahan morfologis. Umur trombosit agak pendek.

Dalam patogenesis anemia aplastik herediter, cacat genetik dan pengaruh efek yang tidak menguntungkan pada tahap awal embriogenesis sangat penting. Saat ini, telah ditetapkan bahwa terjadinya anemia aplastik herediter dikaitkan dengan peningkatan kecenderungan bawaan PSC terhadap apoptosis. Anemia Fanconi dapat diwariskan secara resesif autosom; sekitar 10-20% pasien lahir dari pernikahan sedarah. Studi sitogenetik yang dilakukan pada anak-anak dengan anemia Fanconi mengungkapkan perubahan yang jelas dalam struktur kromosom dalam bentuk berbagai aberasi kromosom (pemutusan kromatid, celah, penataan ulang, pertukaran, endoreduplikasi) yang disebabkan oleh perubahan pada kromosom 1 dan 7 (penghapusan atau transformasi lengkap atau sebagian). Sebelumnya, diyakini bahwa patogenesis anemia Fanconi didasarkan pada cacat dalam perbaikan DNA, karena banyak agen yang disebut klastogen digunakan untuk mendiagnosis anemia Fanconi, yang menunjukkan mekanisme yang disebutkan di atas. Agen-agen ini (mitomycin C, diepoxybutane, nitrogen mustard) merusak DNA dengan menyebabkan ikatan silang interstrand, ikatan silang intrastrand, dan putusnya DNA. Saat ini, hipotesis alternatif adalah bahwa peningkatan sensitivitas sel anemia Fanconi terhadap mitomycin C disebabkan oleh kerusakan yang disebabkan oleh radikal oksigen, bukan kelainan pada ikatan silang DNA. Radikal bebas oksigen meliputi anion superoksida, hidrogen peroksida, dan radikal hidroksil. Mereka adalah mutagen, dan ion hidroksil khususnya dapat menyebabkan kelainan kromosom dan putusnya DNA. Berbagai mekanisme detoksifikasi ada untuk menghilangkan radikal bebas oksigen dan melindungi sel dari kerusakan. Ini termasuk sistem enzimatik superoksida dismutase (SOD) dan katalase. Penambahan SOD atau katalase ke limfosit pasien dengan anemia Fanconi mengurangi kerusakan kromosom. Studi klinis menggunakan SOD rekombinan telah menunjukkan bahwa pemberiannya dalam beberapa kasus mengurangi jumlah putusnya DNA. Data yang diperoleh menjadi dasar untuk mempertimbangkan kembali peran radikal bebas oksigen dalam keberadaan peningkatan sensitivitas sel pasien anemia Fanconi terhadap mitomisin C dan untuk mempelajari peran apoptosis dalam situasi ini. Mitomisin C ada dalam keadaan tidak aktif dan sebagai oksida. Banyak enzim dalam sel dapat mengkatalisis hilangnya satu elektron dalam molekul mitomisin C, yang menjadi sangat aktif. Pada konsentrasi oksigen rendah, yang ada dalam sel-sel garis sel hipoksia, mitomisin C bereaksi dengan DNA dan menyebabkan pembentukan ikatan silang. Namun, pada konsentrasi oksigen tinggi, yang khas untuk kultur sel normal, mitomisin C dioksidasi berlebihan oleh oksigen untuk membentuk radikal bebas oksigen, dan kemampuannya untuk mengikat silang DNA berkurang secara signifikan. Studi apoptosis menggunakan sistem penelitian khusus telah menunjukkan bahwa pada konsentrasi oksigen rendah (5%) tidak ada perbedaan dalam tingkat keparahan apoptosis pada sel normal dan sel pasien anemia Fanconi. Namun, pada konsentrasi oksigen tinggi (20%),yang mendorong pembentukan radikal bebas di bawah pengaruh mitomisin C, apoptosis pada sel pasien dengan anemia Fanconi lebih jelas dan secara kualitatif berbeda dibandingkan pada sel normal.

Pada anemia Blackfan-Diamond, telah ditetapkan bahwa penyakit tersebut tidak terkait dengan hilangnya kemampuan lingkungan mikro untuk mendukung eritropoiesis atau dengan respons imun terhadap prekursor eritroid (studi yang mendukung hipotesis ini telah menunjukkan aloimunisasi yang bergantung pada transfusi). Hipotesis yang paling mungkin untuk perkembangan anemia Blackfan-Diamond adalah defek intraseluler pada mekanisme transduksi sinyal atau faktor transkripsi pada tahap hematopoiesis awal (prekursor eritroid paling awal atau sel induk pluripoten). Perubahan tersebut dapat menyebabkan peningkatan sensitivitas sel eritroid terhadap apoptosis: ketika dikultur in vitro tanpa eritropoietin, sel tersebut memasuki kematian sel terprogram lebih cepat daripada sel normal dari individu kelompok kontrol.

Genetika anemia Blackfan-Diamond: lebih dari 75% kasus bersifat sporadis, 25% pasien memiliki mutasi pada gen yang terletak pada kromosom 19ql3, yang mengkode protein ribosom S19. Konsekuensi dari mutasi ini adalah perkembangan anemia Blackfan-Diamond. Mutasi gen ditemukan pada kasus anemia sporadis dan familial, ketika beberapa pasien dengan anemia ini diamati dalam satu keluarga. Kasus familial mencakup pewarisan anemia dominan yang jelas pada proband dan pada salah satu orang tua atau terjadinya anomali pada saudara kandung yang lahir satu demi satu; kemungkinan jenis pewarisan resesif autosom dan terkait-X tidak dapat dikesampingkan. Anomali acak ditemukan pada sebagian besar pasien dengan anemia Blackfan-Diamond, misalnya, anomali kromosom 1 dan 16.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]