Penyakit prion: penyebab, gejala, diagnosis, pengobatan

Penyakit prion adalah sekelompok penyakit neurodegeneratif yang ditandai dengan kerusakan otak progresif dan kematian.

Kode ICD-10

A81.9. Infeksi virus lambat pada sistem saraf pusat, tidak dijelaskan.

Apa penyebab penyakit prion?

Penyebab penyakit prion pada manusia dan hewan adalah protein yang disebut prion - konformer (bentuk konformasi) dari protein seluler normal yang ditemukan dalam tubuh semua mamalia dan manusia. Dalam tubuh manusia, gen yang mengkode sintesis protein prion seluler disebut sebagai PRNP. Protein prion "seluler" yang tidak menular biasanya disebut sebagai PrP ^c (indeks "C" adalah huruf awal dari kata bahasa Inggris cell ). Protein prion "seluler" terlibat dalam transmisi sinyal fisiologis, berinteraksi dengan komponen sinapsis, yaitu, ia mengambil bagian dalam fungsi sistem pensinyalan sel, khususnya neuron. Waktu paruh PrP ^c adalah 4-6 jam.

Untuk menunjuk bentuk konformasi protein prion seluler yang memiliki sifat infeksius, digunakan sebutan PrP ^Sc. Daya infeksius protein prion ditunjuk oleh huruf pertama dari penyakit prion yang paling umum - scrapie - "Sc" (dari bahasa Inggris scrapie). Bentuk infeksius prion adalah partikel protein molekul rendah (berat molekul 27-30 kDa), kadang-kadang disebut sebagai PrP27-30. Panjang rantai polipeptida mereka adalah 253-254 residu asam amino.

Proses akumulasi protein prion infeksius disebabkan oleh kontak dua molekul - protein awal PrP ^c dan protein prion infeksius PrP ^Sc. Dalam proses interaksi dengan protein seluler normal PrP ^c, protein infeksius menginduksi perubahan struktural (konformasi) di dalamnya dan mengubahnya menjadi protein infeksius yang serupa dan ireversibel. Dengan demikian, proses akumulasi protein prion infeksius terjadi bukan sebagai akibat dari sintesis ^{molekul PrP Sc dalam organisme yang terinfeksi, tetapi sebagai akibat dari perubahan konformasi molekul PrPc} normal yang sudah ada dalam organisme. Proses akumulasi protein prion infeksius bersifat seperti longsoran salju.

Jika sel terinfeksi dengan molekul tunggal yang bersifat menular, jumlah molekul PrP ^Sc yang terbentuk pada siang hari mencapai 500-1000, dan hingga setengah juta sepanjang tahun. Jumlah ini jauh lebih sedikit dibandingkan dengan laju reproduksi bakteri dan virus (jutaan partikel dalam hitungan jam), yang menjelaskan masa inkubasi penyakit prion yang panjang.

Prion dari berbagai spesies hewan memiliki perbedaan yang signifikan dalam struktur primernya. Karena prion yang menular hanya memulai proses konversi homolog seluler normal menjadi PrPS, proses penularan menghasilkan prion dengan struktur primer yang hanya menjadi ciri spesies ini. Bukti biologis molekuler telah diperoleh tentang prion yang mengatasi hambatan antarspesies dan kemampuan untuk beradaptasi dengan inang baru, yaitu kemungkinan penularan agen penyebab infeksi prion dari hewan ke manusia telah terbukti.

Morfologi prion

Prion dalam sel yang terinfeksi ditemukan terutama dalam fraksi mikrosomal. Secara morfologis, prion dalam jaringan tubuh diwakili oleh bentuk polimer (molekul agregat dari protein prion infeksius PrP27-30) dan tampak seperti elemen berbentuk batang (fibril). Dalam hal sifat ultrastruktural dan histokimia, mereka identik dengan amiloid, tetapi bahan seperti amiloid ini tidak menular, karena hanya molekul prion individu yang memiliki sifat menular.

Sifat fisikokimia prion

Prion dicirikan oleh tingkat resistensi yang sangat tinggi terhadap faktor kimia dan fisik, yang tidak umum bahkan untuk protein yang stabil terhadap panas. Prion stabil pada suhu 90 °C selama 30 menit dan dinonaktifkan hanya dengan autoklaf selama 30 menit pada suhu 135 °C. Molekul prion yang bersifat infeksius bersifat hidrofobik dan memiliki kecenderungan yang jelas untuk beragregasi satu sama lain dan dengan protein dan struktur seluler. Prion (PrP ^Sc ) resisten terhadap pengaruh dan reagen fisik berikut: aldehida, nuklease, pelarut organik, deterjen non-ionik dan ionik, iradiasi ultraviolet dan radiasi pengion.

Patogenesis penyakit prion

Reproduksi primer prion terjadi di sel dendritik, kelenjar getah bening, limpa, dan timus. PrP ^Sc terakumulasi di dalam sel, terakumulasi di vesikel sitoplasma. Prion dapat menyebar melalui transpor akson, dari limpa melalui saluran limfatik toraks dan selanjutnya di sepanjang batang saraf, yang menyebabkan kerusakan pada otak dan sumsum tulang belakang bagian atas. Perbedaan strain dimanifestasikan dalam durasi masa inkubasi, topografi struktur otak yang terpengaruh, dan spesifisitas dalam kaitannya dengan inang.

Ditandai dengan tidak adanya respon imun dan reaksi peradangan pada organisme inang terhadap infeksi, yang menentukan perjalanan penyakit kronis dan progresif tanpa remisi.

Prion menginduksi apoptosis sel yang terinfeksi. Kemampuan molekul PrP ^Sc untuk memblokir replikasi genom mitokondria dan menyebabkan degenerasinya telah terbukti. Akumulasi PrP ^Sc dalam struktur sinaptik dan disorganisasi sinapsis yang terkait mungkin menjadi penyebab perkembangan cacat neurologis dan demensia yang parah. Secara morfologis, ciri-ciri umum dicatat pada semua penyakit prion. Karena efek merusak prion, vakuolisasi dan kematian neuron terjadi, akibatnya otak secara visual terlihat seperti spons (degenerasi spongioform). Secara makroskopis, atrofi serebral ditentukan. Secara histologis, degenerasi spongiform, atrofi dan hilangnya sel saraf, proliferasi glia (gliosis astrositik), kematian serat materi putih (leukospongiosis), plak amiloid yang mengandung protein prion, dan tidak adanya reaksi inflamasi terdeteksi. Penyakit-penyakit dalam kelompok ini berbeda secara histologis dalam rasio intensitas spongiosis, amiloidosis, dan gliosis pada jaringan otak, selain itu, masing-masing penyakit ini memiliki ciri-ciri klinis dan epidemiologis yang signifikan. Tidak seperti infeksi virus yang lambat, tidak ada proses demielinasi.

Apa saja gejala penyakit prion?

Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker

Sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker merupakan penyakit familial langka yang tergolong sebagai bentuk ensefalopati spongiform yang ditentukan secara genetik dengan tipe pewarisan dominan autosomal (mutasi gen PRNP). Penyakit ini tercatat dengan frekuensi 1 kasus per 10 juta populasi. Manifestasi klinis penyakit ini tercatat pada dekade ke-3 atau ke-4 kehidupan. Tidak seperti penyakit Creutzfeldt-Jakob, demensia mungkin tidak bermanifestasi sendiri. Manifestasi awal penyakit ini adalah gangguan serebelum. Bergantung pada lokasi mutasi pada PRNP, gangguan serebelum atau ekstrapiramidal, kelumpuhan pandangan atau ketulian dan kebutaan dapat mendominasi pada stadium lanjut penyakit ini. Durasi penyakit ini adalah 4-5 tahun.

Insomnia fatal yang bersifat familial

Sinonim: insomnia familial yang fatal.

Pertama kali dijelaskan pada tahun 1986. Insomnia fatal familial adalah penyakit langka yang diwariskan dalam pola dominan autosomal. Penyakit ini ditandai dengan mutasi pada kodon 178, yang juga terdaftar pada pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob. Penyakit mana yang akan berkembang tergantung pada asam amino mana yang berada pada posisi 129: jika itu adalah metionina, maka insomnia fatal familial berkembang, jika itu adalah valina, maka penyakit Creutzfeldt-Jakob berkembang. Sebuah keluarga telah dijelaskan di mana mutasi pada kodon 183 terdaftar. Pada tahun 2003, 26 keluarga dari keluarga Italia dan Italia-Amerika telah dijelaskan. Penyakit ini dapat muncul pada usia 25 hingga 71 tahun dan memiliki perjalanan yang bervariasi (dari 6-13 bulan hingga 24-48 bulan). Gejala utama penyakit ini adalah: insomnia yang tidak dapat disembuhkan, hilangnya ritme sirkadian, gangguan gerakan, dan demensia. Gejala awal meliputi gangguan otonom: perubahan keringat dan air liur, sembelit, hipertensi, takikardia, takipnea, dan terkadang demam. Lesi spons di korteks serebral jarang terjadi, dan sebagian besar terlokalisasi di nukleus talamus.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Kuru

Kode ICD-10

A81.8. Infeksi virus lambat lainnya pada sistem saraf pusat.

Gejala kuru

Kuru merupakan penyakit prion pertama yang penularannya dibuktikan dengan menginfeksi monyet secara eksperimental dengan bahan biologis yang diperoleh dari manusia. Kuru merupakan infeksi lambat endemik yang ditemukan di bagian timur Nugini. Penyakit ini pertama kali ditemukan pada tahun 1953 dan kemudian dideskripsikan oleh peneliti Amerika D. Gajdusek pada tahun 1957. Penyakit ini diidentifikasi pada suku Fore, yang mempraktikkan ritual kanibalisme. Perwakilan suku-suku ini, termasuk anak-anak, memakan otak leluhur mereka tanpa dimasak. Ketika tradisi kanibalisme dihapuskan oleh hukum, kejadian penyakit di pulau itu menurun tajam, dan pada akhir abad ke-20, kasus penyakit ini hanya tercatat pada orang yang lahir sebelum tahun 1956, ketika kanibalisme secara resmi dihapuskan. Penyakit ini dapat dimulai pada usia 5 hingga 60 tahun ke atas. Masa inkubasinya panjang, dari 5 hingga 30 tahun (rata-rata 8,5 tahun). Gejala klinis utama penyakit ini adalah ataksia serebelar progresif. Kemudian disartria, tremor kepala, tawa yang tidak terkendali ("kuru" diterjemahkan sebagai "tertawa" atau "gemetar karena takut") ikut bergabung. Penyakit ini berlangsung dari 4 bulan hingga 3 tahun. Pasien meninggal karena gagal napas atau bronkopneumonia dengan latar belakang hipotonia otot yang parah dan kelemahan otot. Demensia hanya terjadi pada tahap akhir penyakit. EEG biasanya tidak berubah. Otopsi mengungkapkan atrofi otak kecil, terutama vermis. Secara mikroskopis, perubahan terbesar juga terlokalisasi di otak kecil. Mereka diekspresikan dalam hilangnya neuron, gliosis, dan plak amiloid. Di korteks serebral, perubahan diwakili oleh spongiosis neuroglia ringan.

Klasifikasi penyakit prion

Ada 4 varian nosologis penyakit prion yang diketahui pada manusia:

• Penyakit Creutzfeldt-Jakob (bentuk sporadis, familial dan menular) - iatrogenik dan varian baru:
• sindrom Gerstmann-Sträussler-Scheinker;
• insomnia fatal yang bersifat familial;
• kuru.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Bagaimana penyakit prion didiagnosis?

Diagnostik untuk penyakit prion belum dikembangkan.

EEG. Telah ditetapkan bahwa 60-80% pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob memiliki kompleks dua atau tiga fase umum 0,5-2,0 Hz, yang berulang pada frekuensi 1 kali per detik (karakteristik EEG serupa terjadi pada patologi otak lainnya). Namun, hasil EEG negatif tidak dapat dijadikan dasar untuk membatalkan diagnosis penyakit Creutzfeldt-Jakob.

MRI memiliki nilai diagnostik yang rendah, karena sinyal-sinyal yang tidak spesifik terekam pada 80% dari mereka yang diperiksa. Namun, MRI memungkinkan kita untuk mendeteksi atrofi otak, yang tingkat keparahannya memburuk seiring perkembangan penyakit.

Pemeriksaan cairan serebrospinal. Dimungkinkan untuk menguji keberadaan protein neurospesifik 14-3-3. Studi dengan ELISA atau Western blot ini menunjukkan sensitivitas dan spesifisitas yang baik pada kasus sporadis penyakit Creutzfeldt-Jakob baik pada tahap awal maupun akhir penyakit. Pada bentuk familial dan penyakit Creutzfeldt-Jakob iatrogenik, metode ini kurang informatif (spesifisitas sekitar 50%).

Tes darah. Identifikasi prion melalui imunoblotting pada limfosit perifer dapat dilakukan.

Studi genetik molekuler. Saat ini, metode imunoblotting telah dikembangkan menggunakan antibodi monoklonal (MKA-15BZ), yang memungkinkan pengenalan PrP ^Sc dan PrP ^c.

Metode PCR digunakan untuk melakukan pengurutan genom manusia dan analisis lokalisasi mutasi gen PRNP.

Pemeriksaan bahan otopsi. Status spongiosis (bentuk vakuolisasi jaringan saraf), tanda-tanda amiloidosis serebral, pembentukan plak amiloid yang khas terungkap.

Metode diagnostik biologis. Tikus transgenik yang membawa gen yang mengkode PrP manusia normal direkomendasikan oleh WHO untuk menguji aktivitas infeksi bahan yang diduga terkontaminasi prion.

Diagnosis diferensial penyakit prion

Diagnostik diferensial penyakit prion, termasuk penyakit Creutzfeldt-Jakob, dilakukan dengan semua penyakit, salah satu manifestasinya adalah demensia: penyakit Alzheimer, vaskulitis, neurosifilis, meningitis streptokokus, ensefalitis herpes, epilepsi mioklonus, penyakit Parkinson, dll.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Pengobatan penyakit prion

Tidak ada pengobatan untuk penyakit prion.

Pasien dengan manifestasi klinis mengalami kecacatan. Penyakit prion memiliki prognosis yang tidak baik, penyakit ini berakhir dengan kematian.

Bagaimana cara mencegah penyakit prion?

Metode desinfeksi yang direkomendasikan untuk penggunaan praktis di rumah sakit dan ditujukan untuk menonaktifkan prion

Terkait dengan prion, efektivitas metode inaktivasi dapat dianggap terbukti hanya setelah bahan infeksius diperlakukan dengan agen inaktivasi yang diikuti oleh infeksi intraserebral pada hewan laboratorium dengan sampel yang diperlakukan ini. Karena belum ada konsensus yang dicapai mengenai durasi maksimum masa inkubasi, maka tidak mungkin juga untuk menilai tidak adanya aktivitas infeksius residual dari sampel yang diperlakukan dengan inaktivator. Saat ini belum ada metode yang diterima secara legislatif untuk mengukur aktivitas infeksius prion.

WHO saat ini merekomendasikan tiga jenis pemrosesan instrumen medis non-sekali pakai:

• perlakuan fisik: autoklaf pada suhu 134-138 °C selama 18 menit;
• pengobatan kimia: perendaman dalam larutan NaOH 1 N selama 1 jam pada suhu 20 °C;
• pengobatan kimia: perendaman dalam larutan pemutih 2,5-12,5% selama 1 jam pada suhu 20 °C.

Pengolahan sampel patologis memiliki risiko tertentu, sehingga personel laboratorium diharuskan untuk membakar semua instrumen sekali pakai bersama dengan sampel material yang sedang diperiksa.

Bahan bekas yang terkait dengan perawatan pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob (CJD) atau pasien yang berisiko tertular penyakit Creutzfeldt-Jakob segera dibakar.

Jika pasien diduga menderita penyakit Creutzfeldt-Jakob, peralatan endoskopi harus dikarantina. Jika terjadi luka atau tusukan pada kulit petugas kesehatan selama prosedur medis, pasien dengan penyakit Creutzfeldt-Jakob dianjurkan untuk mengobati luka petugas kesehatan dengan pemutih (konsentrasi 12,5%) selama 5-10 menit setelah dibilas hingga bersih. Jika terjadi kontak dengan bahan yang terkontaminasi, mata harus dibilas secara menyeluruh dan terus-menerus dengan air atau larutan natrium klorida isotonik.

Penyakit prion tidak dapat dicegah dalam keadaan darurat, artinya pencegahan darurat terhadap infeksi personel belum dikembangkan.