Penyebab dan patogenesis sindrom galaktorea-amenorea persisten

Asal mula hiperprolaktinemia patologis bersifat heterogen. Diasumsikan bahwa sindrom galaktorea-amenorea persisten, yang disebabkan oleh kerusakan primer pada sistem hipotalamus-hipofisis, didasarkan pada pelanggaran kontrol penghambatan dopaminergik tonik terhadap sekresi prolaktin.

Konsep genesis hipotalamus primer menunjukkan bahwa penurunan atau tidak adanya efek penghambatan hipotalamus pada sekresi prolaktin pertama-tama menyebabkan hiperplasia prolaktotrof dan kemudian pembentukan prolaktinoma hipofisis. Kemungkinan persistensi hiperplasia atau mikroprolaktinoma yang tidak berubah menjadi tahap penyakit berikutnya (yaitu, menjadi makroprolaktinoma - tumor yang meluas melampaui sella tursika) diperbolehkan. Saat ini, hipotesis yang dominan adalah lesi organik hipofisis primer (adenoma), tidak terdeteksi pada tahap awal dengan metode konvensional. Adenoma ini bersifat monoklonal dan merupakan hasil dari mutasi spontan atau yang diinduksi; hormon pelepas, berbagai faktor pertumbuhan (transforming growth factor-alpha, fibroblast growth factor, dll.) dan ketidakseimbangan antara pengaruh regulasi dapat bertindak sebagai promotor pertumbuhan tumor. Dalam kasus ini, kelebihan prolaktin menyebabkan produksi dopamin berlebih oleh neuron sistem tuberoinfundibular.

Karena sindrom galaktorea-amenorea persisten sering berkembang dengan latar belakang hipertensi intrakranial kronis dan banyak pasien memiliki tanda-tanda endokraniosis, peran neuroinfeksi atau trauma kranial, termasuk pada periode perinatal, sebagai penyebab inferioritas struktur hipotalamus tidak dapat dikesampingkan.

Peran faktor emosional dalam pembentukan sindrom galaktorea-amenorea persisten sedang dipelajari. Ada kemungkinan bahwa emosi negatif, terutama selama masa pubertas, dapat menyebabkan stres, hiperprolaktinemia, dan anovulasi.

Meskipun kasus galaktorea yang terisolasi yang berkembang pada saudara perempuan telah dijelaskan, tidak ada bukti yang meyakinkan untuk mendukung keberadaan kecenderungan turun-temurun,

Selain sindrom galaktorea-amenorea persisten sebagai penyakit independen, hiperprolaktinemia dapat berkembang secara sekunder pada berbagai penyakit endokrin dan non-endokrin, dan hipogonadisme dalam kasus ini bersifat campuran dan disebabkan tidak hanya oleh hiperprolaktinemia, tetapi juga oleh penyakit penyerta. Lesi organik hipotalamus (xantomatosis, sarkoidosis, histiositosis X, tumor yang tidak aktif secara hormonal, dll.) dapat menjadi penyebab gangguan sintesis atau pelepasan dopamin dari neuron tuberoinfundibular. Setiap proses yang mengganggu pengangkutan dopamin di sepanjang akson ke pembuluh portal atau mengganggu pengangkutannya di sepanjang kapiler menyebabkan hiperprolaktinemia. Kompresi tangkai hipofisis oleh tumor, proses inflamasi di area ini, transeksinya, dll. merupakan faktor etiologi dalam perkembangan hiperprolaktinemia.

Beberapa pasien memiliki sindrom sella kosong atau kista di area tersebut. Sindrom sella kosong dan mikroadenoma hipofisis mungkin saja terjadi bersamaan.

Bentuk simptomatik sekunder hiperprolaktinemia diamati dalam kondisi disertai dengan produksi steroid seks yang berlebihan (sindrom Stein-Leventhal, disfungsi kongenital korteks adrenal), hipotiroidisme primer, minum berbagai obat, pengaruh refleks (adanya kontrasepsi intrauterin, luka bakar dan cedera dada), insufisiensi ginjal dan hati kronis. Sampai saat ini, diasumsikan bahwa prolaktin disintesis secara eksklusif di kelenjar pituitari. Namun, metode penelitian imunohistokimia telah mengungkapkan adanya prolaktin dalam jaringan tumor ganas, mukosa usus, endometrium, desidua, sel granulosa, tubulus ginjal proksimal, prostat, dan kelenjar adrenal. Agaknya, prolaktin ekstrapituitari dapat bertindak sebagai sitokin, dan tindakan parakrin dan autokrinnya tidak kalah pentingnya untuk memastikan fungsi vital organisme daripada efek endokrin yang telah dipelajari dengan baik.

Telah ditetapkan bahwa sel-sel desidua endometrium menghasilkan prolaktin, yang identik dengan kelenjar pituitari dalam sifat kimia, imunologi, dan biologinya. Sintesis prolaktin lokal tersebut ditentukan dari inisiasi proses desidualisasi, meningkat setelah implantasi sel telur yang telah dibuahi, mencapai puncaknya pada minggu ke-20-25 kehamilan, dan menurun segera sebelum persalinan. Faktor perangsang utama sekresi desidua adalah progesteron, pengatur klasik prolaktin kelenjar pituitari - dopamin, VIP, tiroliberin - tidak memiliki efek nyata dalam kasus ini.

Hampir semua bentuk molekul prolaktin ditemukan dalam cairan ketuban, sumber sintesisnya adalah jaringan desidua. Secara hipotetis, prolaktin desidua mencegah penolakan blastokista selama implantasi, menekan kontraktilitas uterus selama kehamilan, meningkatkan perkembangan sistem imun dan pembentukan surfaktan pada janin, dan berpartisipasi dalam osmoregulasi.

Pentingnya produksi prolaktin oleh sel-sel miometrium masih belum jelas. Yang menarik adalah fakta bahwa progesteron memiliki efek penghambatan pada aktivitas sekresi prolaktin oleh sel-sel lapisan otot.

Prolaktin ditemukan dalam ASI manusia dan sejumlah mamalia. Akumulasi hormon dalam sekresi kelenjar susu disebabkan oleh pengangkutannya dari kapiler yang mengelilingi sel-sel alveolar dan sintesis lokal. Saat ini, belum ditemukan korelasi yang meyakinkan antara tingkat prolaktin yang beredar dan kejadian kanker payudara, tetapi adanya produksi hormon lokal tidak memungkinkan kita untuk sepenuhnya menyingkirkan perannya dalam perkembangan atau, sebaliknya, penghambatan perkembangan tumor ini.

Keberadaan prolaktin ditentukan dalam cairan serebrospinal bahkan setelah hipofisektomi, yang menunjukkan kemungkinan produksi prolaktin oleh neuron otak. Diasumsikan bahwa di dalam otak hormon tersebut dapat melakukan banyak fungsi, termasuk memastikan kekonstanan komposisi cairan serebrospinal, efek mitogenik pada astrosit, pengendalian produksi berbagai faktor pelepas dan penghambat, pengaturan perubahan siklus tidur dan terjaga, modifikasi perilaku makan.

Prolaktin diproduksi oleh kulit dan kelenjar eksokrin terkait; fibroblas jaringan ikat merupakan sumber potensial sintesis lokal. Dalam hal ini, para peneliti percaya bahwa prolaktin dapat mengatur konsentrasi garam dalam keringat dan air mata, merangsang proliferasi sel epitel, dan meningkatkan pertumbuhan rambut.

Telah ditetapkan bahwa timosit dan limfosit manusia mensintesis dan mengeluarkan prolaktin. Hampir semua sel imunokompeten mengekspresikan reseptor prolaktin. Hiperprolaktinemia sering menyertai penyakit autoimun seperti lupus eritematosus sistemik, artritis reumatoid, tiroiditis autoimun, gondok toksik difus, sklerosis multipel. Kadar hormon juga melebihi norma pada sebagian besar pasien dengan mieloleukemia akut. Data ini menunjukkan bahwa prolaktin berperan sebagai imunomodulator.

Hiperprolaktinemia, kemungkinan besar berasal dari luar kelenjar pituitari, kerap muncul pada sejumlah penyakit onkologis, termasuk kanker rektum, lidah, serviks, dan paru-paru.

Hiperprolaktinemia kronis mengganggu pelepasan gonadotropin secara siklik, mengurangi frekuensi dan amplitudo "puncak" sekresi LH, menghambat aksi gonadotropin pada kelenjar seks, yang mengarah pada pembentukan sindrom hipogonadisme. Galaktorea adalah gejala yang sering terjadi, tetapi tidak wajib.

Anatomi patologis. Meskipun banyak data yang menunjukkan kejadian mikroadenoma yang meluas pada sella tursika yang secara radiologis utuh atau perubahan minimal yang dapat ditafsirkan secara ambigu, sejumlah peneliti mengakui kemungkinan adanya apa yang disebut bentuk hiperprolaktinemia fungsional idiopatik yang disebabkan oleh hiperplasia prolaktotrof akibat stimulasi hipotalamus. Hiperplasia prolaktotrof tanpa pembentukan mikroadenoma sering diamati pada adenohipofisis yang diangkat dari pasien dengan sindrom galaktorea-amenorea persisten. Ada beberapa kasus infiltrasi limfosit pascapersalinan pada adenohipofisis, yang menyebabkan perkembangan sindrom galaktorea-amenorea persisten. Mungkin, berbagai varian perkembangan sindrom ini mungkin terjadi dalam hal mekanisme.

Menurut mikroskop cahaya, sebagian besar prolaktinoma terdiri dari sel-sel oval atau poligonal seragam dengan inti oval besar dan nukleolus cembung. Dengan metode pewarnaan konvensional, termasuk hematoxylin dan eosin, prolaktinoma sering tampak kromofobik. Pemeriksaan imunohistokimia mengungkapkan reaksi positif terhadap keberadaan prolaktin. Dalam beberapa kasus, sel-sel tumor positif untuk antisera STH, ACTH, dan LH (dengan kadar normal hormon-hormon ini dalam serum darah). Berdasarkan studi mikroskopis elektron, dua subtipe prolaktinoma dibedakan: yang paling khas jarang granular dengan diameter granula 100 hingga 300 nm dan granular padat, mengandung granula hingga ukuran 600 nm. Retikulum endoplasma dan kompleks Golgi berkembang dengan baik. Kehadiran inklusi kalsium - mikrokalsiferit - sering membantu untuk memperjelas diagnosis, karena komponen-komponen ini sangat jarang pada jenis adenoma lainnya.

Adenoma kromofob sejati (tumor hipofisis yang tidak aktif secara hormonal) dapat disertai dengan sindrom galaktorea-amenorea persisten akibat hipersekresi prolaktin oleh prolaktotrof yang mengelilingi adenoma. Terkadang hiperprolaktinemia diamati pada penyakit hipotalamus dan hipofisis, khususnya pada akromegali, penyakit Itsenko-Cushing. Dalam kasus ini, adenoma yang terdiri dari dua jenis sel atau adenoma pluripoten yang mampu mengeluarkan beberapa hormon terdeteksi. Yang lebih jarang, koeksistensi dua atau lebih adenoma dari jenis sel yang berbeda terdeteksi, atau sumber sekresi prolaktin yang berlebihan adalah jaringan di sekitar adenohypophysis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ]