Myorelaksan

Relaksan otot (MR) adalah obat yang merelaksasikan otot lurik (sukarela) dan digunakan untuk menciptakan mioplegia buatan dalam anestesiologi dan resusitasi. Pada awal penggunaannya, pelemas otot disebut obat seperti curare. Hal ini disebabkan oleh fakta bahwa pelemas otot pertama - tubokurarin klorida adalah alkaloid utama dari curare tubular. Informasi pertama tentang curare merambah ke Eropa lebih dari 400 tahun yang lalu setelah kembalinya ekspedisi Columbus dari Amerika, di mana orang Indian Amerika menggunakan curare untuk melumasi mata panah saat menembak dari busur. Pada tahun 1935, King mengisolasi dari curare alkaloid alami utamanya - tubokurarin. Tubokurarin klorida pertama kali digunakan di sebuah klinik pada tanggal 23 Januari 1942, di Rumah Sakit Homeopati Montreal oleh Dr. Harold Griffith dan residennya Enid Johnson selama operasi usus buntu pada seorang tukang ledeng berusia 20 tahun. Ini adalah momen revolusioner untuk anestesiologi. Dengan hadirnya pelemas otot dalam gudang peralatan medis, pembedahan mengalami perkembangan pesat, yang memungkinkannya mencapai puncaknya saat ini dan melakukan intervensi bedah pada semua organ pada pasien dari segala usia, mulai dari periode neonatal. Penggunaan pelemas otot memungkinkan terciptanya konsep anestesi multikomponen, yang memungkinkan untuk mempertahankan tingkat keselamatan pasien yang tinggi selama pembedahan dan anestesi. Secara umum diterima bahwa sejak saat inilah anestesiologi mulai ada sebagai spesialisasi independen.

Ada banyak perbedaan di antara pelemas otot, tetapi pada prinsipnya mereka dapat dikelompokkan berdasarkan mekanisme kerja, kecepatan timbulnya efek, dan durasi kerja.

Paling sering, pelemas otot dibagi menjadi dua kelompok besar tergantung pada mekanisme kerjanya: depolarisasi dan non-depolarisasi, atau kompetitif.

Berdasarkan asal dan struktur kimianya, relaksan non-depolarisasi dapat dibagi menjadi 4 kategori:

• asal alami (tubokurarin klorida, metokurin, alkuronium - saat ini tidak digunakan di Rusia);
• steroid (pankuronium bromida, vekuronium bromida, pipekuronium bromida, rokuronium bromida);
• benzilisokuinolin (atrakurium besilat, cisatrakurium besilat, mivakurium klorida, doksakurium klorida);
• lainnya (gallamin - saat ini tidak digunakan).

Lebih dari 20 tahun yang lalu, John Savarese membagi pelemas otot tergantung pada durasi aksinya menjadi obat kerja panjang (mulai aksi 4-6 menit setelah pemberian, mulai pemulihan blok neuromuskular (NMB) setelah 40-60 menit), kerja sedang (mulai aksi - 2-3 menit, mulai pemulihan - 20-30 menit), kerja pendek (mulai aksi - 1-2 menit, pemulihan setelah 8-10 menit) dan kerja sangat pendek (mulai aksi - 40-50 detik, pemulihan setelah 4-6 menit).

Klasifikasi relaksan otot berdasarkan mekanisme dan durasi kerja:

• relaksan depolarisasi:
• kerja sangat pendek (suxamethonium chloride);
• relaksan otot non-depolarisasi:
• kerja pendek (mivacurium klorida);
• durasi aksi sedang (atracurium besylate, vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium besylate);
• kerja lama (pipecuronium bromida, pancuronium bromida, tubokurarin klorida).

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Relaksan otot: tempat dalam terapi

Saat ini, indikasi utama penggunaan MP dalam anestesiologi dapat diidentifikasi (kita tidak berbicara tentang indikasi penggunaannya dalam perawatan intensif):

• memfasilitasi intubasi trakea;
• pencegahan aktivitas refleks otot sukarela selama operasi dan anestesi;
• memfasilitasi penerapan ventilasi buatan;
• kemampuan untuk melakukan tindakan pembedahan (perut atas dan dada), tindakan endoskopi (bronkoskopi, laparoskopi, dan lain-lain), manipulasi tulang dan ligamen secara memadai;
• penciptaan imobilisasi lengkap selama operasi bedah mikro; pencegahan menggigil selama hipotermia buatan;
• mengurangi kebutuhan akan agen anestesi. Pemilihan MP sangat bergantung pada periode anestesi umum: induksi, pemeliharaan, dan pemulihan.

Induksi

Kecepatan timbulnya efek dan kondisi intubasi yang dihasilkan terutama digunakan untuk menentukan pilihan MP selama induksi. Perlu juga memperhitungkan durasi prosedur dan kedalaman mioplegia yang diperlukan, serta status pasien - ciri anatomi, status sirkulasi.

Relaksan otot untuk induksi harus memiliki onset yang cepat. Suksametonium klorida tetap tak tertandingi dalam hal ini, tetapi penggunaannya dibatasi oleh berbagai efek samping. Dalam banyak hal, laksan ini telah digantikan oleh rokuronium bromida - bila digunakan, intubasi trakea dapat dilakukan pada akhir menit pertama. Relaksan otot non-depolarisasi lainnya (mivakurium klorida, vekuronium bromida, atrakurium besylate, dan cisatrakurium besylate) memungkinkan intubasi trakea dalam waktu 2-3 menit, yang, dengan teknik induksi yang tepat, juga memberikan kondisi optimal untuk intubasi yang aman. Relaksan otot kerja lama (pankuronium bromida dan pipekuronium bromida) tidak digunakan secara rasional untuk intubasi.

Pemeliharaan anestesi

Saat memilih MP untuk pemeliharaan blok, faktor-faktor seperti durasi operasi yang diharapkan dan NMB, prediktabilitasnya, dan teknik yang digunakan untuk relaksasi adalah penting.

Dua faktor terakhir sangat menentukan pengendalian NMB selama anestesi. Efek MP tidak bergantung pada metode pemberian (infus atau bolus), tetapi dengan pemberian infus MP berdurasi sedang memberikan mioplegia yang lancar dan efek yang dapat diprediksi.

Durasi kerja mivakurium klorida yang pendek digunakan dalam prosedur pembedahan yang memerlukan penghentian pernapasan spontan untuk jangka waktu yang singkat (misalnya, pembedahan endoskopi), khususnya pada pasien rawat jalan dan pasien rumah sakit harian, atau pada pembedahan yang tanggal selesainya sulit diprediksi.

Penggunaan MP kerja sedang (vecuronium bromide, rocuronium bromide, atracurium besylate, dan cisatracurium besylate) memungkinkan mioplegia yang efektif, terutama dengan infus berkelanjutan selama operasi dengan durasi yang bervariasi. Penggunaan MP kerja panjang (tubocurarine chloride, pancuronium bromide, dan pipecuronium bromide) dibenarkan selama operasi yang lama, serta dalam kasus transisi yang diketahui ke ventilasi mekanis yang lama pada periode pascaoperasi awal.

Pada pasien dengan gangguan fungsi hati dan ginjal, lebih rasional untuk menggunakan pelemas otot dengan metabolisme independen organ (atracurium besylate dan cisatracurium besylate).

Pemulihan

Periode pemulihan paling berbahaya karena komplikasi yang terkait dengan pengenalan MP (kurarisasi residual dan rekurarisasi). Komplikasi ini paling umum terjadi setelah penggunaan MP kerja panjang. Dengan demikian, frekuensi komplikasi paru pascaoperasi pada kelompok pasien yang sama saat menggunakan MP kerja panjang adalah 16,9% dibandingkan dengan MP dengan durasi kerja rata-rata - 5,4%. Oleh karena itu, penggunaan yang terakhir biasanya disertai dengan periode pemulihan yang lebih lancar.

Rekurarisasi yang terkait dengan dekurarisasi dengan neostigmin juga paling sering diperlukan saat menggunakan MP jangka panjang. Selain itu, perlu dicatat bahwa penggunaan neostigmin sendiri dapat menyebabkan timbulnya efek samping yang serius.

Saat menggunakan MP saat ini, seseorang juga harus memperhitungkan biaya obat tersebut. Tanpa membahas secara rinci tentang farmakoekonomi MP dan memahami sepenuhnya bahwa bukan hanya harga yang menentukan biaya sebenarnya untuk merawat pasien, perlu dicatat bahwa harga obat suxamethonium klorida yang bekerja sangat singkat dan MP yang bekerja lama jauh lebih rendah daripada relaksan otot yang bekerja singkat dan sedang.

Sebagai kesimpulan, kami sampaikan rekomendasi dari salah satu pakar terkemuka di bidang penelitian MP, Dr. J. Viby-Mogensen, mengenai pilihan MP:

• intubasi trakea:
  • suksametonium klorida;
  • rokuronium bromida;
• prosedur yang durasinya tidak diketahui:
  • mivakurium klorida;
• prosedur sangat singkat (kurang dari 30 menit)
  • operasi di mana penggunaan agen antikolinesterase harus dihindari:
  • mivakurium klorida;
• operasi jangka menengah (30-60 menit):
  • setiap MP berdurasi sedang;
• operasi panjang (lebih dari 60 menit):
  • cisatracurium besilat;
  • salah satu MP berdurasi menengah;
• pasien dengan penyakit kardiovaskular:
  • vecuronium bromida atau cisatracurium besylate;
• pasien dengan penyakit hati dan/atau ginjal:
  • cisatracurium besilat;
  • atrakurium besilat;
• dalam kasus di mana perlu untuk menghindari pelepasan histamin (misalnya, dengan alergi atau asma bronkial):
  • cisatracurium besilat;
  • vekuronium bromida;
  • rokuronium bromida.

Mekanisme kerja dan efek farmakologis

Untuk memahami mekanisme kerja pelemas otot, perlu diperhatikan mekanisme konduksi neuromuskular (NMC), yang dijelaskan secara rinci oleh Bowman.

Neuron motorik yang khas mencakup badan sel dengan nukleus yang terlihat jelas, banyak dendrit, dan satu akson bermielin. Setiap cabang akson berakhir pada satu serat otot, membentuk sinaps neuromuskular. Ini terdiri dari membran ujung saraf dan serat otot (membran presinaptik dan pelat ujung motorik dengan reseptor kolinergik peka nikotinik) yang dipisahkan oleh celah sinaptik yang diisi dengan cairan antarsel, yang komposisinya mendekati plasma darah. Membran terminal presinaptik adalah aparatus neurosekretori, yang ujungnya mengandung mediator asetilkolin (ACh) dalam vakuola sarkoplasma berdiameter sekitar 50 nm. Pada gilirannya, reseptor kolinergik peka nikotinik dari membran postsinaptik memiliki afinitas tinggi untuk ACh.

Kolin dan asetat diperlukan untuk sintesis ACh. Keduanya dilepaskan ke dalam vakuola dari cairan mandi ekstraseluler dan kemudian disimpan dalam mitokondria sebagai asetil koenzim A. Molekul lain yang digunakan untuk sintesis dan penyimpanan ACh disintesis dalam badan sel dan diangkut ke terminal saraf. Enzim utama yang mengkatalisis sintesis ACh di terminal saraf adalah kolin O-asetiltransferase. Vakuola tersusun dalam susunan segitiga, yang puncaknya meliputi bagian membran yang menebal yang dikenal sebagai zona aktif. Tempat pelepasan vakuola berada di kedua sisi zona aktif ini, sejajar dengan lengan yang berlawanan, lengkungan pada membran postsinaptik. Reseptor postsinaptik terkonsentrasi tepat pada lengan ini.

Pemahaman terkini tentang fisiologi NMP mendukung teori kuantum. Sebagai respons terhadap impuls saraf yang masuk, saluran kalsium yang peka terhadap tegangan terbuka dan ion kalsium dengan cepat memasuki terminal saraf, bergabung dengan kalmodulin. Kompleks kalsium-kalmodulin menyebabkan vesikel berinteraksi dengan membran terminal saraf, yang pada gilirannya menyebabkan ACh dilepaskan ke celah sinaptik.

Perubahan cepat dalam eksitasi mengharuskan saraf untuk meningkatkan jumlah ACh (proses yang dikenal sebagai mobilisasi). Mobilisasi melibatkan pengangkutan kolin, sintesis asetil koenzim-A, dan pergerakan vakuola ke tempat pelepasan. Dalam kondisi normal, saraf mampu memobilisasi pembawa pesan (dalam hal ini, ACh) dengan cukup cepat untuk menggantikan yang dilepaskan oleh transmisi sebelumnya.

ACh yang dilepaskan melintasi sinaps dan mengikat reseptor kolinergik pada membran postsinaptik. Reseptor ini terdiri dari 5 subunit, 2 di antaranya (subunit a) mampu mengikat molekul ACh dan mengandung tempat untuk pengikatannya. Pembentukan kompleks reseptor ACh menyebabkan perubahan konformasi pada protein spesifik terkait, yang mengakibatkan pembukaan saluran kation. Melalui saluran tersebut, ion natrium dan kalsium bergerak ke dalam sel, dan ion kalium keluar dari sel, timbul potensial listrik yang ditransmisikan ke sel otot tetangga. Jika potensial ini melebihi ambang batas yang diperlukan untuk otot yang berdekatan, timbul potensial aksi yang melewati membran serat otot dan memulai proses kontraksi. Dalam hal ini, terjadi depolarisasi sinaps.

Potensial aksi dari pelat motorik menyebar sepanjang membran sel otot dan yang disebut sistem tubulus T, menyebabkan saluran natrium terbuka dan kalsium dilepaskan dari retikulum sarkoplasma. Kalsium yang dilepaskan ini menyebabkan protein kontraktil aktin dan miosin berinteraksi, menyebabkan serat otot berkontraksi.

Besarnya kontraksi otot tidak bergantung pada eksitasi saraf dan besarnya potensial aksi (proses all-or-none), tetapi bergantung pada jumlah serat otot yang terlibat dalam kontraksi. Dalam kondisi normal, jumlah ACh yang dilepaskan dan reseptor postsinaptik jauh melebihi ambang batas yang diperlukan untuk kontraksi otot.

ACh berhenti bekerja dalam beberapa milidetik karena dihancurkan oleh asetilkolinesterase (disebut kolinesterase spesifik atau sejati) menjadi kolin dan asam asetat. Asetilkolinesterase terletak di celah sinaptik pada lipatan membran postsinaptik dan selalu ada di sinaps. Setelah kompleks reseptor dengan ACh dihancurkan dan yang terakhir terurai secara biologis di bawah pengaruh asetilkolinesterase, saluran ion menutup, membran postsinaptik direpolarisasi dan kemampuannya untuk merespons bolus asetilkolin berikutnya dipulihkan. Di serat otot, dengan berhentinya perambatan potensial aksi, saluran natrium di serat otot menutup, kalsium mengalir kembali ke retikulum sarkoplasma, dan otot menjadi rileks.

Mekanisme kerja pelemas otot non-depolarisasi adalah bahwa mereka memiliki afinitas terhadap reseptor asetilkolin dan bersaing untuk mereka dengan ACh (itulah sebabnya mereka juga disebut kompetitif), mencegah aksesnya ke reseptor. Sebagai akibat dari efek seperti itu, pelat ujung motorik untuk sementara kehilangan kemampuan untuk melakukan depolarisasi, dan serat otot untuk berkontraksi (itulah sebabnya pelemas otot ini disebut non-depolarisasi). Dengan demikian, dengan adanya tubokurarin klorida, mobilisasi pemancar diperlambat, pelepasan ACh tidak dapat memastikan laju perintah yang masuk (stimulus) - akibatnya, respons otot menurun atau berhenti.

Penghentian NMB yang disebabkan oleh relaksan otot non-depolarisasi dapat dipercepat dengan penggunaan agen antikolinesterase (neostigmin metil sulfat), yang, dengan memblokir kolinesterase, menyebabkan akumulasi ACh.

Efek mioparalitik dari pelemas otot depolarisasi disebabkan oleh fakta bahwa mereka bekerja pada sinaps seperti ACh karena kesamaan strukturalnya dengannya, yang menyebabkan depolarisasi sinaps. Itulah sebabnya mereka disebut depolarisasi. Namun, karena pelemas otot depolarisasi tidak segera dikeluarkan dari reseptor dan tidak dihidrolisis oleh asetilkolinesterase, mereka memblokir akses ACh ke reseptor dan dengan demikian mengurangi sensitivitas pelat ujung terhadap ACh. Depolarisasi yang relatif stabil ini disertai dengan relaksasi serat otot. Dalam hal ini, repolarisasi pelat ujung tidak mungkin terjadi selama pelemas otot depolarisasi terikat pada reseptor kolinergik sinaps. Penggunaan agen antikolinesterase untuk blok tersebut tidak efektif, karena ACh yang terakumulasi hanya akan meningkatkan depolarisasi. Relaksan otot depolarisasi dipecah cukup cepat oleh pseudokolinesterase serum, sehingga mereka tidak memiliki penawar selain darah segar atau plasma beku segar.

NMB semacam itu, yang didasarkan pada depolarisasi sinaps, disebut fase pertama dari blok depolarisasi. Akan tetapi, dalam semua kasus, bahkan pada pemberian tunggal relaksan otot depolarisasi, belum lagi pemberian dosis berulang, perubahan tersebut ditemukan pada pelat ujung yang disebabkan oleh blok depolarisasi awal, yang kemudian mengarah pada pengembangan blok non-depolarisasi. Inilah yang disebut fase kerja kedua (dalam terminologi lama - "blok ganda") relaksan otot depolarisasi. Mekanisme fase kerja kedua tetap menjadi salah satu misteri farmakologi. Fase kerja kedua dapat dihilangkan dengan obat antikolinesterase dan diperburuk oleh relaksan otot non-depolarisasi.

Untuk mengkarakterisasi NMB saat menggunakan pelemas otot, parameter seperti onset aksi (waktu dari akhir pemberian hingga onset blokade lengkap), durasi aksi (durasi blokade lengkap) dan periode pemulihan (waktu pemulihan 95% konduktivitas neuromuskular) digunakan. Penilaian akurat terhadap karakteristik di atas dilakukan berdasarkan studi miografi dengan stimulasi listrik dan sangat bergantung pada dosis pelemas otot.

Secara klinis, permulaan tindakan adalah waktu di mana intubasi trakea dapat dilakukan dengan nyaman; durasi blok adalah waktu di mana dosis pelemas otot berikutnya diperlukan untuk memperpanjang mioplegia yang efektif; dan masa pemulihan adalah waktu di mana ekstubasi trakea dapat dilakukan dan pasien mampu melakukan ventilasi spontan yang memadai.

Untuk menilai potensi pelemas otot, nilai "dosis efektif" - ED95, yaitu dosis MP yang diperlukan untuk 95% penekanan reaksi kontraktil otot abduktor ibu jari sebagai respons terhadap iritasi saraf ulnaris, diperkenalkan. Untuk intubasi trakea, biasanya digunakan 2 atau bahkan 3 ED95.

Efek farmakologis relaksan otot depolarisasi

Satu-satunya perwakilan dari kelompok pelemas otot depolarisasi adalah suxamethonium chloride. Obat ini juga merupakan satu-satunya JIC yang bekerja sangat singkat.

Dosis Efektif Relaksan Otot

Obat	EDg5, mg/kg (dewasa)	Dosis yang direkomendasikan untuk intubasi, mg/kg
Pankuronium bromida	0,067 tahun	0,06-0,08
Tubokurarin klorida	0.48	0.5
Vekuronium bromida	0,043 tahun	0,1
Atracuria besilata	0.21	0,4-0,6
Mivakurium klorida	0,05	0,07
Cisatracurium besilat	0,305	0.2
Rokuronium bromida	0.29	0,15
Suksametonium klorida	1-2	0.6

Relaksasi otot rangka merupakan efek farmakologis utama obat ini. Efek relaksan otot yang disebabkan oleh suxamethonium chloride ditandai dengan hal berikut: dan NMB lengkap terjadi dalam waktu 30-40 detik. Durasi blok cukup singkat, biasanya 4-6 menit;

• fase pertama blok depolarisasi disertai dengan kedutan kejang dan kontraksi otot yang dimulai pada saat pertama kali diberikan dan mereda setelah sekitar 40 detik. Fenomena ini mungkin terkait dengan depolarisasi simultan sebagian besar sinapsis neuromuskular. Fibrilasi otot dapat menyebabkan sejumlah konsekuensi negatif bagi pasien, dan oleh karena itu berbagai metode pencegahan digunakan (dengan keberhasilan yang lebih besar atau lebih kecil) untuk mencegahnya. Paling sering, ini adalah pemberian dosis kecil relaksan non-depolarisasi sebelumnya (yang disebut prekurarisasi). Konsekuensi negatif utama dari fibrilasi otot adalah dua fitur obat berikut dalam kelompok ini:
  • munculnya nyeri otot pasca operasi pada pasien;
  • setelah pengenalan relaksan otot depolarisasi, kalium dilepaskan, yang, dalam kasus hiperkalemia awal, dapat menyebabkan komplikasi serius, termasuk serangan jantung;
  • perkembangan fase tindakan kedua (perkembangan blok non-depolarisasi) dapat dimanifestasikan oleh perpanjangan blok yang tidak dapat diprediksi;
  • Perpanjangan blok yang berlebihan juga diamati dengan defisiensi kualitatif atau kuantitatif pseudokolinesterase, enzim yang menghancurkan suksametonium klorida dalam tubuh. Patologi ini terjadi pada 1 dari 3.000 pasien. Konsentrasi pseudokolinesterase dapat menurun selama kehamilan, penyakit hati, dan di bawah pengaruh obat-obatan tertentu (neostigmin metil sulfat, siklofosfamid, mekloretamin, trimetafan). Selain efek pada kontraktilitas otot rangka, suksametonium klorida juga menyebabkan efek farmakologis lainnya.

Relaksan depolarisasi dapat meningkatkan tekanan intraokular. Oleh karena itu, relaksan ini harus digunakan dengan hati-hati pada pasien dengan glaukoma dan, jika memungkinkan, dihindari pada pasien dengan cedera mata tembus.

Pemberian suksametonium klorida dapat memicu timbulnya hipertermia maligna - sindrom hipermetabolik akut, yang pertama kali dijelaskan pada tahun 1960. Dipercaya bahwa hal itu berkembang sebagai akibat dari pelepasan ion kalsium yang berlebihan dari retikulum sarkoplasma, yang disertai dengan kekakuan otot dan peningkatan produksi panas. Dasar untuk pengembangan hipertermia maligna adalah cacat genetik saluran pelepas kalsium, yang memiliki sifat dominan autosomal. Relaksan otot depolarisasi seperti suksametonium klorida dan beberapa anestesi inhalasi dapat bertindak sebagai rangsangan langsung yang memicu proses patologis.

Suksametonium klorida tidak hanya merangsang reseptor kolinergik H pada sinaps neuromuskular, tetapi juga reseptor kolinergik pada organ dan jaringan lain. Hal ini terutama terlihat pada efeknya pada sistem kardiovaskular dalam bentuk peningkatan atau penurunan tekanan darah dan denyut jantung. Metabolit suksametonium klorida, suksinilmonokolin, merangsang reseptor kolinergik M pada nodus sinoatrial, yang menyebabkan bradikardia. Terkadang suksametonium klorida menyebabkan bradikardia nodal dan ritme ektopik ventrikel.

Suksametonium klorida lebih sering disebutkan dalam literatur dibandingkan pelemas otot lainnya sehubungan dengan terjadinya kasus anafilaksis. Dipercayai bahwa zat ini dapat bertindak sebagai alergen sejati dan menyebabkan pembentukan antigen dalam tubuh manusia. Secara khusus, keberadaan antibodi IgE (IgE - imunoglobulin kelas E) terhadap gugus amonium kuarterner dari molekul suksametonium klorida telah terbukti.

Efek farmakologis relaksan otot non-depolarisasi

Relaksan otot non-depolarisasi meliputi relaksan otot kerja pendek, sedang, dan panjang. Saat ini, obat yang paling umum digunakan dalam praktik klinis adalah seri steroid dan benzylisoquinoline. Efek relaksan otot dari relaksan otot non-depolarisasi dicirikan oleh hal berikut:

• onset NMB lebih lambat dibandingkan dengan suxamethonium chloride: dalam 1-5 menit tergantung pada jenis obat dan dosisnya;
• durasi NMB yang signifikan, melebihi durasi kerja obat depolarisasi. Durasi kerjanya berkisar antara 12 hingga 60 menit dan sangat bergantung pada jenis obat;
• Tidak seperti penghambat depolarisasi, pemberian obat non-depolarisasi tidak disertai dengan fibrilasi otot dan, akibatnya, nyeri otot pascaoperasi dan pelepasan kalium;
• akhir NMB dengan pemulihan lengkapnya dapat dipercepat dengan pemberian obat antikolinesterase (neostigmine methylsulfate). Proses ini disebut dekurarisasi - pemulihan fungsi neuromuskular dengan pemberian inhibitor kolinesterase;
• salah satu kelemahan sebagian besar relaksan otot non-depolarisasi adalah akumulasi yang lebih besar atau lebih kecil dari semua obat dalam kelompok ini, yang mengakibatkan peningkatan durasi blok yang sulit diprediksi;
• Kerugian signifikan lain dari obat ini adalah ketergantungan karakteristik NMB yang diinduksi pada fungsi hati dan/atau ginjal karena mekanisme eliminasinya. Pada pasien dengan disfungsi organ ini, durasi blok dan terutama pemulihan NMB dapat meningkat secara signifikan;
• Penggunaan relaksan otot non-depolarisasi dapat disertai dengan fenomena kurarisasi residual, yaitu perpanjangan NMB setelah pemulihan NMP. Fenomena ini, yang secara signifikan mempersulit jalannya anestesi, dikaitkan dengan mekanisme berikut.

Selama pemulihan NMP, jumlah reseptor kolinergik postsinaptik jauh melebihi jumlah yang dibutuhkan untuk pemulihan aktivitas otot. Jadi, bahkan dengan indeks normal kekuatan pernapasan, kapasitas vital paru-paru, uji angkat kepala 5 detik, dan uji klasik lainnya yang menunjukkan penghentian total NMP, hingga 70-80% reseptor mungkin masih ditempati oleh relaksan otot non-depolarisasi, sehingga kemungkinan pengembangan NMP berulang tetap ada. Jadi, pemulihan klinis dan molekuler NMP tidak sama. Secara klinis, mungkin 100%, tetapi hingga 70% reseptor membran postsinaptik ditempati oleh molekul MP, dan meskipun secara klinis pemulihannya lengkap, pemulihannya belum pada tingkat molekuler. Pada saat yang sama, relaksan otot berdurasi sedang melepaskan reseptor pada tingkat molekuler jauh lebih cepat, dibandingkan dengan obat kerja lama. Perkembangan toleransi terhadap aksi MP diamati hanya ketika digunakan dalam kondisi perawatan intensif dengan pemberian terus-menerus jangka panjang (selama beberapa hari).

Relaksan otot non-depolarisasi juga memiliki efek farmakologis lain dalam tubuh.

Seperti suksametonium klorida, obat ini mampu merangsang pelepasan histamin. Efek ini dapat dikaitkan dengan dua mekanisme utama. Yang pertama, yang cukup langka, disebabkan oleh perkembangan reaksi imunologis (anafilaksis). Dalam kasus ini, antigen - MP mengikat imunoglobulin (Ig) spesifik, biasanya IgE, yang terfiksasi pada permukaan sel mast, dan merangsang pelepasan zat vasoaktif endogen. Kaskade komplemen tidak terlibat. Selain histamin, zat vasoaktif endogen meliputi protease, enzim oksidatif, adenosin, triptase, dan heparin. Sebagai manifestasi ekstrem dalam menanggapi hal ini, syok anafilaksis berkembang. Dalam kasus ini, depresi miokard, vasodilatasi perifer, peningkatan tajam permeabilitas kapiler, dan spasme arteri koroner yang disebabkan oleh agen-agen ini menyebabkan hipotensi berat dan bahkan henti jantung. Reaksi imunologis biasanya diamati jika pelemas otot sebelumnya telah diberikan kepada pasien dan, oleh karena itu, produksi antibodi telah dirangsang.

Pelepasan histamin setelah pemberian MP non-depolarisasi terutama terkait dengan mekanisme kedua - efek kimia langsung obat pada sel mast tanpa melibatkan Ig permukaan dalam interaksi (reaksi anafilaktoid). Ini tidak memerlukan sensitisasi awal.

Di antara semua penyebab reaksi alergi selama anestesi umum, MP berada di urutan pertama: 70% dari semua reaksi alergi dalam anestesiologi dikaitkan dengan MP. Analisis multisenter yang besar terhadap reaksi alergi parah dalam anestesiologi di Prancis menunjukkan bahwa reaksi yang mengancam jiwa terjadi dengan frekuensi sekitar 1:3500 hingga 1:10.000 anestesi (lebih sering 1:3500), dengan setengahnya disebabkan oleh reaksi imunologis dan setengahnya lagi oleh reaksi kimia.

Dalam kasus ini, 72% reaksi imunologi diamati pada wanita dan 28% pada pria, dan 70% dari reaksi ini dikaitkan dengan pemberian MP. Paling sering (dalam 43% kasus), penyebab reaksi imunologi adalah suksametonium klorida, 37% kasus dikaitkan dengan pemberian vekuronium bromida, 6,8% dengan pemberian atrakurium besylate, dan 0,13% dengan pankuronium bromida.

Hampir semua pelemas otot dapat memiliki efek yang lebih besar atau lebih kecil pada sistem peredaran darah. Gangguan hemodinamik saat menggunakan berbagai MP dapat memiliki penyebab berikut:

• blok ganglionik - depresi perambatan impuls di ganglia simpatik dan vasodilatasi arteriol dengan penurunan tekanan darah dan denyut jantung (tubokurarin klorida);
• penghambat reseptor muskarinik - efek vagolitik dengan penurunan denyut jantung (pancuronium bromide, rocuronium bromide);
• efek vago-mimetik - peningkatan denyut jantung dan aritmia (suxamethonium chloride);
• blokade resintesis norepinefrin pada sinapsis simpatik dan miokardium dengan peningkatan denyut jantung (pancuronium bromida, vecuronium bromida);
• pelepasan histamin (suksametanium klorida, tubokurarin klorida, mivakurium klorida, atrakurium besilat).

Farmakokinetik

Semua turunan amonium kuarterner, yang termasuk relaksan otot non-depolarisasi, diserap dengan buruk dari saluran pencernaan, tetapi diserap cukup baik dari jaringan otot. Efek cepat dicapai dengan rute pemberian intravena, yang merupakan yang utama dalam praktik anestesiologi. Sangat jarang, suksametonium klorida diberikan secara intramuskular atau sublingual. Dalam hal ini, timbulnya aksinya diperpanjang 3-4 kali dibandingkan dengan intravena. Relaksan otot harus melewati aliran darah sistemik melalui ruang ekstraseluler ke tempat kerjanya. Hal ini terkait dengan keterlambatan tertentu dalam laju perkembangan efek mioparalitiknya, yang merupakan keterbatasan tertentu dari turunan amonium kuarterner dalam kasus intubasi darurat.

Relaksan otot didistribusikan dengan cepat ke seluruh organ dan jaringan tubuh. Karena pelemas otot memberikan efek utamanya di area sinapsis neuromuskular, massa otot, bukan berat badan total, merupakan hal terpenting saat menghitung dosisnya. Oleh karena itu, overdosis lebih sering berbahaya pada pasien obesitas, sedangkan dosis kurang lebih berbahaya pada pasien kurus.

Suksametonium klorida memiliki onset aksi tercepat (1-1,5 menit), yang disebabkan oleh kelarutan lipidnya yang rendah. Di antara MP non-depolarisasi, rocuronium bromide memiliki tingkat perkembangan efek tertinggi (1-2 menit). Hal ini disebabkan oleh tercapainya keseimbangan yang cepat antara konsentrasi obat dalam plasma dan reseptor postsinaptik, yang memastikan perkembangan NMB yang cepat.

Di dalam tubuh, suksametonium klorida dihidrolisis dengan cepat oleh pseudokolinesterase dalam serum darah menjadi kolin dan asam suksinat, yang bertanggung jawab atas durasi kerja obat ini yang sangat singkat (6-8 menit). Metabolisme terganggu oleh hipotermia dan defisiensi pseudokolinesterase. Penyebab defisiensi tersebut mungkin adalah faktor keturunan: pada 2% pasien, salah satu dari dua alel gen pseudokolinesterase mungkin bersifat patologis, yang memperpanjang durasi efek hingga 20-30 menit, dan pada satu dari 3000, kedua alel terganggu, akibatnya NMB dapat bertahan hingga 6-8 jam. Selain itu, penurunan aktivitas pseudokolinesterase dapat diamati pada penyakit hati, kehamilan, hipotiroidisme, penyakit ginjal, dan sirkulasi buatan. Dalam kasus ini, durasi kerja obat juga meningkat.

Laju metabolisme mivakurium klorida, serta suksametonium klorida, terutama bergantung pada aktivitas kolinesterase plasma. Inilah yang memungkinkan kita untuk berasumsi bahwa pelemas otot tidak terakumulasi dalam tubuh. Sebagai hasil metabolisme, monoester kuartener, alkohol kuartener, dan asam dikarboksilat terbentuk. Hanya sejumlah kecil obat aktif yang diekskresikan tidak berubah dalam urin dan empedu. Mivakurium klorida terdiri dari tiga stereoisomer: trans-trans dan cis-trans, yang membentuk sekitar 94% potensinya, dan isomer cis-cis. Fitur farmakokinetik dari dua isomer utama (trans-trans dan cis-trans) mivakurium klorida adalah bahwa mereka memiliki pembersihan yang sangat tinggi (53 dan 92 ml / menit / kg) dan volume distribusi yang rendah (0,1 dan 0,3 l / kg), karena T1 / 2 dari kedua isomer ini sekitar 2 menit. Isomer cis-cis, yang memiliki potensi kurang dari 0,1 dari dua isomer lainnya, memiliki volume distribusi rendah (0,3 L/kg) dan pembersihan rendah (hanya 4,2 ml/menit/kg), dan oleh karena itu T1/2-nya adalah 55 menit, tetapi, sebagai aturan, tidak mengganggu karakteristik pemblokiran.

Vecuronium bromida sebagian besar dimetabolisme di hati untuk membentuk metabolit aktif, 5-hidroksivecuronium. Namun, bahkan dengan pemberian berulang, akumulasi obat tidak diamati. Vecuronium bromida adalah MP yang bekerja sedang.

Farmakokinetik atracurium besylate bersifat unik karena kekhasan metabolismenya: dalam kondisi fisiologis (suhu tubuh dan pH normal) di dalam tubuh, molekul atracurium besylate mengalami biodegradasi spontan melalui mekanisme penghancuran diri tanpa partisipasi enzim apa pun, sehingga T1/2 sekitar 20 menit. Mekanisme biodegradasi spontan obat ini dikenal sebagai eliminasi Hofmann. Struktur kimia atracurium besylate mencakup gugus ester, sehingga sekitar 6% obat mengalami hidrolisis ester. Karena eliminasi atracurium besylate sebagian besar merupakan proses yang tidak bergantung pada organ, parameter farmakokinetiknya sedikit berbeda pada pasien sehat dan pada pasien dengan gagal hati atau ginjal. Dengan demikian, T1/2 pada pasien sehat dan pasien dengan gagal hati atau ginjal terminal masing-masing adalah 19,9, 22,3 dan 20,1 menit.

Perlu dicatat bahwa atracurium besylate harus disimpan pada suhu 2 hingga 8° C, karena pada suhu kamar setiap bulan penyimpanan mengurangi potensi obat karena eliminasi Hofmann sebesar 5-10%.

Tak satu pun metabolit yang dihasilkan memiliki efek pemblokiran neuromuskular. Namun, salah satunya, laudanosine, memiliki aktivitas kejang saat diberikan dalam dosis yang sangat tinggi pada tikus dan anjing. Namun, pada manusia, konsentrasi laudanosine, bahkan dengan infus multi-bulan, adalah 3 kali lebih rendah dari ambang batas untuk pengembangan kejang. Efek kejang laudanosine mungkin signifikan secara klinis saat menggunakan dosis yang terlalu tinggi atau pada pasien dengan gagal hati, karena dimetabolisme di hati.

Cisatracurium besylate merupakan salah satu dari 10 isomer atracurium (isomer 11-cis-11'-cis). Oleh karena itu, di dalam tubuh, cisatracurium besylate juga mengalami eliminasi Hofmann yang tidak bergantung pada organ. Parameter farmakokinetiknya pada dasarnya mirip dengan atracurium besylate. Karena merupakan relaksan otot yang lebih kuat daripada atracurium besylate, obat ini diberikan dalam dosis yang lebih rendah dan, oleh karena itu, laudanosine diproduksi dalam jumlah yang lebih sedikit.

Sekitar 10% pancuronium bromida dan pipecuronium bromida dimetabolisme di hati. Salah satu metabolit pancuronium bromida dan pipecuronium bromida (3-hidroksipancuronium dan 3-hidroksipipecuronium) memiliki sekitar setengah aktivitas obat aslinya. Ini mungkin menjadi salah satu alasan efek kumulatif obat-obatan ini dan aksi mioparalitiknya yang berkepanjangan.

Proses eliminasi (metabolisme dan ekskresi) banyak MP dikaitkan dengan kondisi fungsional hati dan ginjal. Kerusakan hati yang parah dapat menunda eliminasi obat-obatan seperti vecuronium bromide dan rocuronium bromide, sehingga meningkatkan T1/2 obat tersebut. Ginjal merupakan jalur utama ekskresi pancuronium bromide dan pipecuronium bromide. Penyakit hati dan ginjal yang ada juga harus dipertimbangkan saat menggunakan suxamethonium chloride. Obat pilihan untuk penyakit ini adalah atracurium besylate dan cisatracurium besylate karena karakteristik eliminasinya yang tidak bergantung pada organ.

Kontraindikasi dan peringatan

Tidak ada kontraindikasi absolut terhadap penggunaan MP saat menggunakan ventilasi buatan selama anestesi, kecuali hipersensitivitas terhadap obat-obatan yang diketahui. Kontraindikasi relatif untuk penggunaan suxamethonium chloride telah diketahui. Dilarang:

• pasien dengan cedera mata;
• untuk penyakit yang menyebabkan peningkatan tekanan intrakranial;
• dalam kasus defisiensi kolinesterase plasma;
• untuk luka bakar parah;
• dalam kasus paraplegia traumatik atau cedera tulang belakang;
• pada kondisi yang terkait dengan risiko hipertermia maligna (miotonia kongenital dan distrofi, distrofi otot Duchenne);
• pasien dengan kadar kalium plasma tinggi dan risiko aritmia jantung dan serangan jantung;
• anak-anak.

Banyak faktor yang dapat memengaruhi karakteristik NMB. Selain itu, pada banyak penyakit, terutama pada sistem saraf dan otot, respons terhadap pemberian MP juga dapat berubah secara signifikan.

Penggunaan MP pada anak-anak memiliki perbedaan tertentu yang terkait dengan karakteristik perkembangan sinaps neuromuskular pada anak-anak di bulan-bulan pertama kehidupan dan farmakokinetik MP (peningkatan volume distribusi dan eliminasi obat yang lebih lambat).

Selama kehamilan, suksametonium klorida harus digunakan dengan hati-hati, karena pemberian obat yang berulang, serta kemungkinan adanya pseudokolinesterase atipikal dalam plasma janin, dapat menyebabkan penekanan LUT yang parah.

Penggunaan suksametonium klorida pada pasien lanjut usia tidak berbeda secara signifikan dari kategori usia orang dewasa lainnya.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Toleransi dan efek samping

Secara umum, tolerabilitas MP bergantung pada sifat-sifat obat seperti adanya efek kardiovaskular, kemampuan melepaskan histamin atau menimbulkan anafilaksis, kemampuan berakumulasi, dan kemungkinan menghentikan blok.

Pelepasan histamin dan anafilaksis. Diperkirakan bahwa rata-rata ahli anestesi akan mengalami reaksi histamin yang serius setahun sekali, tetapi reaksi pelepasan histamin yang dimediasi secara kimia yang kurang serius terjadi sangat sering.

Biasanya, reaksi terhadap pelepasan histamin setelah pemberian MP terbatas pada reaksi kulit, meskipun manifestasi ini bisa jauh lebih parah. Biasanya, reaksi ini dimanifestasikan dengan kemerahan pada kulit wajah dan dada, lebih jarang dengan ruam urtikaria. Komplikasi serius seperti terjadinya hipotensi arteri yang parah, perkembangan laringospasme dan bronkospasme, jarang terjadi. Paling sering, mereka dijelaskan saat menggunakan suksametonium klorida dan tubokurarin klorida.

Berdasarkan frekuensi terjadinya efek histamin, penghambat neuromuskular dapat disusun dalam urutan berikut: suksametonium klorida > tubokurarin klorida > mivakurium klorida > atrakurium besilat. Berikutnya adalah vekuronium bromida, pankuronium bromida, pipekuronium bromida, cisatrakurium besilat, dan rokuronium bromida, yang memiliki kemampuan yang hampir sama untuk melepaskan histamin. Perlu ditambahkan bahwa ini terutama menyangkut reaksi anafilaktoid. Mengenai reaksi anafilaksis sejati, reaksi ini cukup jarang terjadi dan yang paling berbahaya adalah suksametonium klorida dan vekuronium bromida.

Mungkin pertanyaan terpenting bagi ahli anestesi adalah bagaimana cara menghindari atau mengurangi efek histamin saat menggunakan MP. Pada pasien dengan riwayat alergi, pelemas otot harus digunakan yang tidak menyebabkan pelepasan histamin yang signifikan (vecuronium bromide, rocuronium bromide, cisatracurium besylate, pancuronium bromide, dan pipecuronium bromide). Langkah-langkah berikut direkomendasikan untuk mencegah efek histamin:

• penyertaan antagonis H1 dan H2 dalam premedikasi, dan, jika perlu, kortikosteroid;
• pengenalan MP ke dalam vena sentral jika memungkinkan;
• pemberian obat secara lambat;
• pengenceran obat;
• membilas sistem dengan larutan isotonik setelah setiap pemberian MP;
• menghindari pencampuran MP dalam satu jarum suntik dengan obat farmakologis lainnya.

Penggunaan teknik sederhana ini dalam anestesi apa pun dapat secara dramatis mengurangi kejadian reaksi histamin di klinik, bahkan pada pasien dengan riwayat alergi.

Komplikasi suksametonium klorida yang sangat langka, tidak terduga, dan mengancam jiwa adalah hipertermia maligna. Kondisi ini hampir 7 kali lebih umum terjadi pada anak-anak daripada pada orang dewasa. Sindrom ini ditandai dengan peningkatan suhu tubuh yang cepat, peningkatan konsumsi oksigen dan produksi karbon dioksida yang signifikan. Dalam perkembangan hipertermia maligna, dianjurkan untuk segera mendinginkan tubuh, menghirup oksigen 100%, dan mengendalikan asidosis. Penggunaan dantrolene sangat penting untuk pengobatan sindrom hipertermia maligna. Obat ini menghambat pelepasan ion kalsium dari retikulum sarkoplasma, mengurangi tonus otot, dan produksi panas. Di luar negeri, dalam dua dekade terakhir, telah terjadi penurunan yang signifikan dalam frekuensi kematian akibat perkembangan hipertermia maligna, yang terkait dengan penggunaan dantrolene.

Selain reaksi alergi dan hipertermia, suksametonium klorida memiliki sejumlah efek samping lain yang membatasi penggunaannya. Efek samping tersebut adalah nyeri otot, hiperkalemia, peningkatan tekanan intraokular, peningkatan tekanan intrakranial, dan efek kardiovaskular. Dalam hal ini, kontraindikasi untuk penggunaannya disorot.

Sampai batas tertentu, keamanan penggunaan MP selama anestesi dapat dipastikan dengan memantau NMP.

Interaksi

MP selalu digunakan dalam berbagai kombinasi dengan agen farmakologis lain dan tidak pernah digunakan dalam bentuk murni, karena mereka menyediakan satu-satunya komponen anestesi umum - mioplegia.

Kombinasi yang menguntungkan

Semua anestesi inhalasi sampai batas tertentu meningkatkan derajat NMB yang disebabkan oleh agen depolarisasi dan non-depolarisasi. Efek ini paling tidak terasa pada dinitrogen oksida. Halotan menyebabkan perpanjangan blok sebesar 20%, dan enfluran dan isofluran - sebesar 30%. Dalam hal ini, ketika menggunakan anestesi inhalasi sebagai komponen anestesi, perlu untuk mengurangi dosis MP baik selama intubasi trakea (jika anestesi inhalasi digunakan untuk induksi) dan ketika memberikan bolus pemeliharaan atau menghitung laju infus MP berkelanjutan. Ketika menggunakan anestesi inhalasi, dosis MP biasanya dikurangi sebesar 20-40%.

Penggunaan ketamin untuk anestesi juga diyakini memperkuat aksi MP non-depolarisasi.

Dengan demikian, kombinasi semacam itu memungkinkan untuk mengurangi dosis MP yang digunakan dan, akibatnya, mengurangi risiko kemungkinan efek samping dan konsumsi dana tersebut.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Kombinasi yang memerlukan perhatian khusus

Inhibitor kolinesterase (neostigmine methylsulfate) digunakan untuk dekurarisasi saat menggunakan MP non-depolarisasi, tetapi inhibitor ini memperpanjang fase pertama blok depolarisasi secara signifikan. Oleh karena itu, penggunaannya dibenarkan hanya pada fase kedua blok depolarisasi. Perlu dicatat bahwa hal ini direkomendasikan dalam kasus luar biasa karena risiko rekurarisasi. Rekurarisasi adalah kelumpuhan otot rangka yang berulang, pendalaman efek sisa MP di bawah pengaruh faktor yang tidak menguntungkan setelah pemulihan pernapasan spontan dan tonus otot rangka yang memadai. Penyebab rekurarisasi yang paling umum adalah penggunaan agen antikolinesterase.

Perlu diperhatikan bahwa saat menggunakan neostigmin metilsulfat untuk dekurarisasi, selain risiko timbulnya rekurarisasi, sejumlah efek samping serius juga dapat diamati, seperti:

• bradikardia;
• peningkatan sekresi;
• Stimulasi otot polos:
  • peristaltik usus;
  • bronkospasme;
• mual dan muntah;
• efek sentral.

Banyak antibiotik yang dapat mengganggu mekanisme NMP dan meningkatkan NMB saat menggunakan MP. Efek terkuat diberikan oleh polimiksin, yang memblokir saluran ion reseptor asetilkolin. Aminoglikosida mengurangi sensitivitas membran postsinaptik terhadap ACh. Tobramisin dapat memiliki efek langsung pada otot. Antibiotik seperti linkomisin dan klindamisin juga memiliki efek yang sama. Dalam hal ini, perlu untuk menghindari pemberian resep antibiotik di atas segera sebelum atau selama operasi, menggunakan obat lain dari kelompok ini sebagai gantinya.

Perlu diperhatikan bahwa NMB diperkuat oleh obat-obatan berikut:

• obat antiaritmia (antagonis kalsium, quinidine, procainamide, propranolol, lidocaine);
• agen kardiovaskular (nitrogliserin - hanya mempengaruhi efek pancuronium bromida);
• diuretik (furosemide dan mungkin diuretik thiazide dan manitol);
• anestesi lokal;
• magnesium sulfat dan litium karbonat.

Sebaliknya pada pemakaian obat antikonvulsan fenition atau karbamazepin dalam jangka panjang, efek MP non-depolarisasi akan melemah.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Kombinasi yang tidak diinginkan

Karena pelemas otot adalah asam lemah, interaksi kimia dapat terjadi di antara keduanya saat dicampur dengan larutan alkali. Interaksi tersebut terjadi saat pelemas otot dan natrium tiopental hipnotik disuntikkan dalam jarum suntik yang sama, yang sering kali menyebabkan depresi sirkulasi darah yang parah.

Oleh karena itu, pelemas otot tidak boleh dicampur dengan obat lain, kecuali pelarut yang direkomendasikan. Selain itu, jarum atau kanula harus dibilas dengan larutan netral sebelum dan setelah pelemas otot diberikan.