Warfarin

Warfarin adalah antikoagulan tidak langsung yang mengurangi risiko pembekuan darah.

Indikasi Warfarin

Digunakan untuk pencegahan perkembangan atau pengobatan trombosis yang ada di lokasi mana pun:

• DVT (juga tipe proksimal), trombosis pembuluh darah otak, dan emboli paru;
• perkembangan komplikasi tromboemboli dalam kasus transplantasi pembuluh darah atau implantasi katup buatan ke dalam tubuh;
• berbagai lesi katup jantung;
• fibrilasi atrium;
• pencegahan tipe sekunder pada infark miokard atau jika terjadi perkembangan komplikasi tipe tromboemboli setelah kejadiannya;
• pencegahan trombosis setelah operasi.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ]

Surat pembebasan

Obat ini dirilis dalam bentuk tablet.

Warfarin Nicomed - dalam bentuk tablet 2,5 mg. Di dalam botol plastik terdapat 50 atau 100 tablet. Dalam kemasan - 1 botol berisi tablet.

Warfarin Orion - botol berisi 30 atau 100 tablet. Dalam kotak terpisah - 1 botol.

Warfarin-FS tersedia dalam bentuk 10 tablet per blister. Kemasan terpisah berisi 1, 3 atau 10 kemasan blister.

[ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Farmakodinamik

Warfarin (4-hydroxycoumarin) merupakan antikoagulan tak langsung yang menghambat pengikatan faktor koagulasi 2, 7, 9, dan 10 yang bergantung pada vitamin K, serta protein C dan S. Hal ini terjadi melalui penghambatan subunit C1 reduktase K-epoksida yang bergantung pada dosis, sehingga mengakibatkan penurunan produksi epoksida K1.

Waktu paruh faktor pembekuan darah:

• untuk faktor 2, angka ini adalah 60 jam;
• untuk faktor 7 – sekitar 4-6 jam;
• untuk faktor 9 adalah 24 jam;
• untuk faktor 10 – dalam waktu 48-72 jam.

Waktu paruh protein tipe C dan S masing-masing sekitar 8 dan 30 jam. Akibatnya, uji in vivo menghasilkan penekanan berurutan terhadap aktivitas faktor 7, 9, serta 10 dan II.

Vitamin K merupakan kofaktor penting dalam proses pengikatan faktor pembekuan darah postribosomal yang bergantung padanya (vitamin). Zat ini membantu dalam proses pengikatan residu asam γ-karboksiglutamat dalam protein yang diperlukan untuk pengembangan bioaktivitas.

Warfarin memengaruhi pengikatan faktor pembekuan darah dengan memperlambat proses regenerasi epoksida vitamin K1. Kekuatan penekanan bergantung pada ukuran dosis yang digunakan. Dosis obat zat tersebut mengurangi jumlah total jenis aktif masing-masing faktor sistem pembekuan darah vitamin K, yang diproduksi oleh hati - sekitar 30-50%.

Efek antikoagulan berkembang 24 jam setelah mengonsumsi obat. Namun, obat mencapai efektivitas maksimumnya setelah 72-96 jam. Durasi kerja dengan penggunaan tunggal campuran rasemat zat warfarin adalah dalam 2-5 hari. Efek komponen meningkat setelah penggunaan obat setiap hari.

Perlu dicatat juga bahwa antikoagulan tidak memiliki efek langsung pada trombus yang sudah terbentuk, dan juga tidak dapat memulihkan jaringan yang terkena iskemia. Jika trombus sudah terbentuk, pengobatan antikoagulan akan terdiri dari pencegahan peningkatan ukuran trombus dan perkembangan komplikasi tromboemboli, yang dapat memicu gangguan serius, termasuk kematian.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Farmakokinetik

Warfarin merupakan kombinasi enantiomer R dan S. Enantiomer S pada manusia lebih aktif daripada enantiomer R (2-5 kali), tetapi waktu paruh enantiomer R lebih panjang.

Setelah pemberian oral, zat tersebut hampir seluruhnya diserap dari saluran pencernaan, mencapai tingkat puncak selama 4 jam pertama.

Tidak ada perbedaan signifikan dalam nilai volume distribusi untuk injeksi intravena dan pemberian oral. Kadar distribusi cukup rendah – sekitar 0,14 l/kg. Fase distribusi berlangsung selama 6-12 jam. Zat tersebut dapat menembus penghalang plasenta, mencapai nilai yang mendekati kadar konsentrasi pada ibu, tetapi tidak ditemukan dalam ASI. Sekitar 99% obat disintesis dengan protein plasma.

Ekskresi zat terjadi dalam bentuk produk peluruhan yang tidak aktif. Obat ini dimetabolisme secara stereoselektif oleh enzim hati mikrosomal (hemoprotein tipe P-450), berubah menjadi produk peluruhan terhidroksilasi yang tidak aktif (terutama), serta reduktase (metode ini membentuk alkohol warfarin). Yang terakhir memiliki efek antikoagulan yang lemah.

Produk pemecahan bahan aktif dikeluarkan terutama melalui ginjal, dan sebagian kecilnya – dengan empedu. Produk pemecahan zat yang terdeteksi: dehidrowarfarin dengan dua diastereoisomer alkohol, dan juga 4'-, 6- dan 7-, serta 8- dan 10-hidroksiwarfarin. Peserta dalam proses pertukaran adalah isoenzim berikut: 2C9 dan 2C19 dengan 2C8, dan juga 2C18 dengan 1A2 dan 3A4. Isoenzim 2C9 kemungkinan besar harus dianggap sebagai jenis hemoprotein P-450 terkemuka di hati manusia, yang bertanggung jawab atas efek antikoagulan zat tersebut secara in vivo.

Waktu paruh terminal warfarin setelah satu dosis adalah sekitar 1 minggu, tetapi waktu paruh aktual berkisar antara 20-60 jam (rata-rata 40 jam). Laju klirens R-warfarin adalah setengah dari S-warfarin, tetapi karena volume distribusinya serupa, waktu paruh enantiomer-R lebih panjang daripada enantiomer-S. Waktu paruh enantiomer-R adalah sekitar 37-89 jam, sedangkan enantiomer-S adalah dalam kisaran 21-43 jam.

Pengujian menggunakan warfarin berlabel radioaktif telah menunjukkan bahwa lebih dari 92% obat yang ditelan ditemukan dalam urin. Hanya sebagian kecil obat yang dikeluarkan tanpa diubah; ekskresi terjadi terutama dalam bentuk produk pemecahan.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Dosis dan administrasi

Obat diminum sekali sehari pada waktu yang sama setiap hari. Lamanya terapi ditentukan oleh dokter, dengan mempertimbangkan indikator INR. Orang yang belum pernah minum obat ini sebelumnya diberi resep dosis harian awal 5 mg selama 4 hari pertama. Mulai hari ke-5, pengobatan beralih ke dosis 2,5-7,5 mg per hari (angka yang lebih akurat tergantung pada kondisi dan indikator pasien).

Bagi mereka yang sebelumnya telah mengonsumsi Warfarin, dosis awal yang dibutuhkan sama dengan dosis pemeliharaan ganda (dalam format ini, obat diminum selama 2 hari, setelah itu pengobatan dilanjutkan dengan dosis pemeliharaan di atas). Mulai hari ke-5 terapi, dosis disesuaikan dengan mempertimbangkan nilai INR.

Dosis harian awal untuk anak-anak adalah 0,1-0,2 mg/kg, dengan mempertimbangkan fungsi hati. Dosis pemeliharaan dipilih sesuai dengan tingkat INR.

Orang lanjut usia perlu dirawat di bawah pengawasan ketat dokter (karena mereka lebih mungkin mengalami efek samping).

Selama terapi individu yang menderita gangguan fungsi hati, nilai INR perlu terus dipantau.

[ 33 ], [ 34 ]

Gunakan Warfarin selama kehamilan

Wanita hamil dilarang menggunakan Warfarin. Komponen aktifnya dapat melewati plasenta dan memicu perkembangan perdarahan pada janin. Ada laporan tentang gangguan perkembangan, serta cacat bawaan pada anak-anak yang ibunya menggunakan obat tersebut selama kehamilan. Perlu dipertimbangkan dengan saksama risiko penggunaan obat tersebut pada wanita usia subur. Mereka harus diperingatkan tentang perlunya menggunakan alat kontrasepsi yang efektif.

Ada data tentang penetrasi zat tersebut ke dalam ASI, tetapi jumlahnya sangat kecil dan karenanya sering tidak memengaruhi pembekuan darah pada bayi. Meskipun dalam kasus penggunaan Warfarin selama menyusui, perlu untuk menentukan indikator INR pada anak. Saat mengonsumsi obat dalam dosis besar, pemberian ASI harus dihentikan.

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi:

• intoleransi terhadap komponen obat;
• adanya perdarahan akut;
• tekanan darah tinggi secara drastis;
• pendarahan otak;
• adanya trombositopenia;
• patologi hati atau ginjal;
• risiko tinggi pendarahan (perdarahan otak, tukak lambung atau tukak duodenum, endokarditis bakterial dan cedera berat).

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Efek samping Warfarin

Efek samping berikut mungkin terjadi akibat penggunaan obat:

• munculnya pendarahan dan hemoragi;
• perkembangan anemia atau eosinofilia;
• peningkatan aktivitas elemen hati, nyeri perut disertai muntah, diare dan mual;
• ruam, vaskulitis, nekrosis kulit dan gatal-gatal, serta alopecia dan eksim;
• perkembangan urolitiasis atau nefritis.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Overdosis

Overdosis dapat menyebabkan mikrohematuria atau gusi berdarah.

Jika terjadi gangguan ringan, cukup dengan mengurangi dosis obat atau menghentikan penggunaannya untuk sementara waktu. Jika terjadi pendarahan berat, diperlukan pemberian vitamin tipe K dan faktor pembekuan darah secara intravena.

[ 35 ], [ 36 ], [ 37 ], [ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Interaksi dengan obat lain

Banyak obat yang dapat berinteraksi dengan warfarin (termasuk salisilat dan antibiotik spektrum luas, serta clofibrate dan fenitoin, serta NSAID dan obat hipoglikemik oral).

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Kondisi penyimpanan

Warfarin harus disimpan dalam kondisi standar, pada suhu tidak lebih tinggi dari 25°C.

[ 47 ], [ 48 ]

Kehidupan rak

Warfarin dapat digunakan selama jangka waktu 5 tahun sejak tanggal pembuatan obat.

[ 49 ], [ 50 ], [ 51 ], [ 52 ]