Zidovudin

Zidovudine adalah obat antivirus yang bekerja langsung. Obat ini termasuk dalam kelompok penghambat transkriptase balik nukleotida dan nukleosida.

Indikasi Zidovudina

Diindikasikan untuk terapi kombinasi dengan obat antiretroviral lain yang digunakan dalam terapi HIV untuk orang dewasa dan anak-anak.

Juga digunakan jika hasil tes HIV positif pada wanita hamil (pada usia kehamilan 14+ minggu) – guna mencegah penularan patologi ke janin, dan memastikan pencegahan primer penyakit pada bayi baru lahir.

[ 1 ]

Surat pembebasan

Tersedia dalam bentuk kapsul 100 atau 250 mg. Kemasan blister berisi 10 kapsul. Kemasan berisi 10 strip (volume kapsul 100 mg) atau 4 strip (volume kapsul 250 mg).

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ]

Farmakodinamik

Zidovudine merupakan penghambat selektif proses replikasi DNA virus.

Setelah memasuki sel (yang terinfeksi atau tidak rusak), dengan partisipasi unsur-unsur seperti timidilat kinase dan timidin kinase, serta kinase non-spesifik, proses fosforilasi terjadi, yang mengakibatkan terbentuknya senyawa mono-, serta di- dan trifosfat.

Zat zidovudine trifosfat merupakan substrat dari enzim reverse transcriptase virus. Zat ini secara tidak langsung memengaruhi pembentukan DNA virus dalam matriks pembawa DNA zidovudine. Zat ini memiliki kemiripan dengan timidin trifosfat dalam strukturnya, zat ini merupakan pesaingnya untuk sintesis dengan enzim tersebut. Komponen ini terintegrasi ke dalam rantai provirus DNA virus, sehingga menghambat pertumbuhannya lebih lanjut. Zat ini juga meningkatkan jumlah sel T4 dan meningkatkan respons imun tubuh terhadap proses infeksi.

Sifat penghambatan zidovudine terhadap transkriptase balik HIV sekitar 100-300 kali lebih besar daripada sifat penghambatannya terhadap DNA polimerase manusia.

Pengujian in vitro telah menunjukkan bahwa penggunaan kombinasi 3 obat analog nukleosida atau 2 analog nukleosida bersama dengan inhibitor protease lebih efektif dalam menekan sifat sitopatik yang diinduksi HIV daripada monoterapi atau kombinasi 2 obat.

[ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Farmakokinetik

Bahan aktif diserap dengan baik dari saluran pencernaan, dengan tingkat bioavailabilitas 60-70%. Kadar plasma puncak setelah mengonsumsi kapsul 5 mg/kg setiap 4 jam adalah 1,9 μg/l. Obat ini memerlukan waktu 0,5-1,5 jam untuk mencapai konsentrasi serum puncak.

Zat tersebut melewati BBB, dan nilai rata-ratanya dalam cairan serebrospinal adalah sekitar 24% dari konsentrasi plasma. Zat tersebut juga melewati plasenta dan diamati dalam darah janin dan cairan ketuban. Sintesis dengan protein adalah 30-38%.

Proses konjugasi dengan asam glukuronat terjadi di dalam hati. Produk pemecahan utamanya adalah 5-glukuronil azidotimidin, yang dikeluarkan melalui ginjal dan tidak memiliki sifat antivirus. Zidovudin dikeluarkan melalui ginjal - 30% zat dikeluarkan tidak berubah, dan 50-80% lainnya dikeluarkan dalam bentuk glukuronida.

Waktu paruh bahan aktif dari serum, dengan syarat fungsi ginjal sehat, adalah sekitar 1 jam (untuk orang dewasa), dan dalam kasus disfungsi ginjal (dengan nilai CC kurang dari 30 ml/menit), adalah 1,4-2,9 jam. Pada anak-anak berusia 2 minggu/13 tahun, periode ini adalah sekitar 1-1,8 jam, dan pada remaja berusia 13-14 tahun, adalah sekitar 3 jam. Pada bayi baru lahir yang ibunya mengonsumsi obat ini, angka ini adalah sekitar 13 jam.

Obat ini tidak terakumulasi di dalam tubuh. Pada orang yang menderita gagal hati atau sirosis, akumulasi dapat terjadi karena penurunan intensitas proses sintesis dengan asam glukuronat. Pada pasien dengan gagal ginjal, produk pembusukan (konjugat dengan asam glukuronat) dapat terakumulasi, yang meningkatkan kemungkinan timbulnya efek toksik.

[ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ], [ 14 ]

Dosis dan administrasi

Kursus pengobatan harus diawasi oleh dokter yang berpengalaman dalam pengobatan HIV.

Anak-anak dengan berat 30+ kg, serta orang dewasa, diharuskan mengonsumsi 500-600 mg (dalam 2 dosis) obat per hari. Obat harus dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya.

Untuk memastikan penggunaan dosis penuh obat, kapsul harus ditelan utuh, tanpa dikunyah atau dibuka. Jika pasien tidak dapat menelan seluruh kapsul, kapsul dapat dibuka dan kemudian dicampur dengan makanan atau cairan (porsi ini harus dimakan/diminum segera setelah kapsul dibuka).

Untuk anak-anak dengan berat 21-30 kg, dosisnya adalah 200 mg dua kali sehari (juga dikombinasikan dengan obat antiretroviral lainnya).

Untuk anak dengan berat 14-21 kg, dosisnya 100 mg di pagi hari, kemudian 200 mg sebelum tidur.

Untuk anak dengan berat 8-14 kg, 100 mg obat diresepkan dua kali sehari.

Untuk anak-anak dengan berat badan kurang dari 8 kg yang tidak dapat menelan seluruh kapsul, obat diresepkan dalam bentuk larutan oral.

Untuk mencegah penularan virus dari ibu ke janin - untuk wanita hamil (di atas 14 minggu), dosis harian adalah 500 mg (100 mg 5 kali sehari) obat secara oral (pengobatan dalam mode ini berlangsung hingga melahirkan). Selama persalinan, Zidovudine dalam bentuk larutan infus diberikan dengan kecepatan 2 mg / kg selama 1 jam, dan kemudian dengan kecepatan 1 mg / kg / jam sepanjang waktu hingga saat pemotongan tali pusat.

Untuk bayi baru lahir, obat ini diresepkan sebagai larutan oral dalam jumlah 2 mg/kg setiap 6 jam (mulai 12 jam setelah lahir dan teruskan hingga anak mencapai usia 6 minggu). Jika pemberian obat secara oral tidak memungkinkan, anak diberikan larutan infus intravena dalam waktu setengah jam - 1,5 mg/kg setiap 6 jam.

Jika operasi caesar direncanakan, infus harus dimulai 4 jam sebelum operasi. Jika terjadi kontraksi palsu, infus obat harus dihentikan.

[ 23 ], [ 24 ], [ 25 ], [ 26 ]

Gunakan Zidovudina selama kehamilan

Obat ini telah terbukti mampu menembus plasenta manusia. Karena informasi mengenai penggunaan zidovudine pada wanita hamil masih terbatas, obat ini hanya boleh dikonsumsi selama kehamilan hingga 14 minggu jika potensi manfaatnya bagi wanita lebih besar daripada kemungkinan efek samping pada janin.

Ada laporan tentang peningkatan sementara kadar laktat serum. Hal ini mungkin disebabkan oleh disfungsi mitokondria yang terjadi pada bayi dan neonatus yang terpapar inhibitor nukleosida reverse transcriptase di dalam rahim atau saat lahir. Namun, tidak ada data tentang signifikansi klinis dari temuan ini.

Ada juga data terpisah tentang keterlambatan perkembangan dan berbagai patologi neurologis. Namun, hubungan antara gangguan ini dan aksi penghambat nukleosida reverse transcriptase selama perkembangan intrauterin atau saat lahir belum ditetapkan. Informasi ini tidak memengaruhi rekomendasi terkini untuk penggunaan obat antiretroviral pada wanita hamil (untuk mencegah penularan vertikal infeksi HIV).

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi obat tersebut:

• adanya hipersensitivitas terhadap zidovudine atau komponen obat lainnya;
• jumlah neutrofil yang sangat rendah (kurang dari 0,75 x 10 9/L) atau kadar hemoglobin yang sangat rendah dalam darah (kurang dari 7,5 g/dL atau 4,65 mmol/L);
• adanya hiperbilirubinemia pada bayi baru lahir, yang memerlukan metode perawatan tambahan selain fototerapi, atau ketika kadar transaminase meningkat 5+ kali lipat di atas normal.

[ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ]

Efek samping Zidovudina

Akibat penggunaan obat ini, efek samping berikut dapat timbul:

• sistem kardiovaskular: nyeri dada, detak jantung kuat dan perkembangan kardiomiopati;
• organ sistem limfatik dan hematopoietik: perkembangan trombositopenia, leukopenia, neutro- atau pansitopenia (dengan hipoplasia sumsum tulang);
• organ sistem saraf: pusing disertai sakit kepala, perasaan mengantuk atau, sebaliknya, insomnia, penurunan aktivitas mental, perkembangan kejang, parestesia atau tremor. Selain itu, munculnya halusinasi, kebingungan, agitasi psikomotor dan masalah dengan diksi, perkembangan ensefalopati atau ataksia, serta keadaan koma;
• gangguan mental: perkembangan depresi atau kecemasan;
• organ sternum dengan mediastinum dan sistem pernapasan: munculnya batuk atau dispnea;
• Organ gastrointestinal: nyeri perut, mual, diare, muntah, dan kembung. Selain itu, gejala dispepsia, pigmentasi mukosa mulut, masalah menelan, gangguan pengecap, dan perkembangan gastritis atau pankreatitis;
• organ sistem pencernaan: peningkatan sementara aktivitas enzim hati, perkembangan penyakit kuning, hiperbilirubinemia, hepatitis, dan juga disfungsi hati (misalnya, hepatomegali parah dengan steatosis);
• organ sistem kemih: peningkatan konsentrasi kreatinin dan urea dalam darah, dan selain itu, peningkatan buang air kecil;
• sistem muskuloskeletal dan jaringan ikat: perkembangan miopati atau mialgia;
• proses metabolisme: perkembangan anoreksia, asidosis laktat atau hiperlaktatemia, dan sebagai tambahan, akumulasi/redistribusi cadangan lemak dalam tubuh;
• kelenjar susu dan organ sistem reproduksi: perkembangan ginekomastia;
• organ sistem kekebalan tubuh, jaringan subkutan, dan kulit: manifestasi intoleransi - gatal, ruam, angioedema, kebotakan, hiperemia dan fotosensitivitas, serta urtikaria, keringat berlebih, serta pigmentasi kuku dan kulit;
• lainnya: peningkatan kelelahan, perasaan tidak enak badan, timbulnya demam, menggigil, astenia, dan sebagai tambahan, sindrom mirip flu, serta munculnya nyeri umum.

[ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Overdosis

Tidak ada manifestasi khusus dari overdosis obat - biasanya muncul dalam bentuk gejala reaksi yang merugikan (sakit kepala, kelelahan parah, muntah; terkadang terjadi perubahan hematologi). Ada informasi tentang penggunaan obat dalam jumlah yang tidak diketahui, di mana kadar zat aktif dalam darah melebihi konsentrasi terapeutik yang diperlukan sebanyak 16+ kali, tetapi ini tidak menyebabkan komplikasi biokimia, pengobatan, atau hematologi.

Dalam kasus overdosis obat, pemeriksaan menyeluruh terhadap pasien diperlukan untuk mengidentifikasi kemungkinan gejala keracunan, dan kemudian meresepkan perawatan suportif yang diperlukan.

Prosedur dialisis peritoneal dan hemodialisis memiliki sedikit efek pada ekskresi zidovudine, tetapi meningkatkan ekskresi produk pemecahan glukuronidanya.

[ 27 ], [ 28 ], [ 29 ]

Interaksi dengan obat lain

Ekskresi zidovudine terjadi terutama melalui proses konjugasi di dalam hati, mengubahnya menjadi produk degradasi glukuronida yang tidak aktif. Komponen aktif yang dikeluarkan melalui metabolisme hati mampu menghambat metabolisme zidovudine.

Tidak ada data tentang efek zidovudine pada sifat farmakokinetik atovaquone, tetapi perlu diperhatikan bahwa atovaquone mampu mengurangi laju metabolisme zidovudine relatif terhadap produk pemecahan glukuronidanya (AUC komponen meningkat sebesar 33%, tetapi konsentrasi plasma maksimum glukuronida menurun sebesar 19%). Dengan dosis harian atovaquone sebesar 500 atau 600 mg yang diminum selama 3 minggu, dalam pengobatan pneumonia akut yang disebabkan oleh Pneumocystis carinii, frekuensi reaksi yang merugikan meningkat secara individual. Hal ini disebabkan oleh peningkatan kadar zidovudine dalam plasma darah. Dengan pengobatan jangka panjang menggunakan atovaquone, perlu untuk memantau kondisi pasien dengan cermat.

Klaritromisin dapat mengurangi penyerapan zidovudine, oleh karena itu diperlukan interval 2 jam antara meminum obat ini.

Bila dikombinasikan dengan lamivudine, terjadi peningkatan sedang pada kadar puncak zidovudine (sebesar 28%), tetapi tidak ada perubahan signifikan pada nilai AUC. Zidovudine tidak memengaruhi sifat farmakokinetik lamivudine.

Ada informasi tentang penurunan kadar fenitoin dalam darah pada masing-masing pasien (bila digunakan dalam kombinasi dengan zidovudine), meskipun ada juga informasi bahwa satu pasien, sebaliknya, memiliki kadar yang meningkat. Akibatnya, jika obat-obatan ini diberikan secara bersamaan, kadar fenitoin perlu dipantau secara ketat.

Bila dikombinasikan dengan metadon, asam valproat, atau flukonazol, AUC zidovudine meningkat dengan penurunan koefisien klirensnya. Karena informasi terbatas, signifikansi klinis dari fakta ini tidak diketahui. Pasien harus dipantau secara ketat untuk segera mendeteksi adanya gejala toksisitas zidovudine.

Bila zidovudine digunakan sebagai bagian dari terapi kombinasi untuk HIV, telah diamati adanya peningkatan gejala anemia, yang dikaitkan dengan penggunaan ribavirin (meskipun mekanisme pastinya masih belum jelas). Oleh karena itu, tidak dianjurkan untuk menggabungkan obat-obatan ini. Dokter perlu meresepkan analog alternatif untuk pengobatan antiretroviral kombinasi (jika sudah dimulai) sebagai pengganti zidovudine. Tindakan ini terutama penting bagi orang-orang dengan riwayat anemia yang disebabkan oleh penggunaan zidovudine.

Data terbatas menunjukkan bahwa probenesid dapat memperpanjang waktu paruh dan AUC zidovudine dan juga dapat mengurangi glukuronidasi. Ekskresi glukuronida (dan mungkin zidovudine) melalui ginjal dikurangi oleh probenesid.

Berdasarkan data terbatas, kombinasi dengan rifampisin mengurangi AUC zidovudine sekitar 48%±34%, tetapi signifikansi klinis dari fakta ini tidak dapat dipastikan.

Bila digunakan bersamaan dengan stavudine, penghambatan proses fosforilasi zat ini di dalam sel dapat terjadi. Oleh karena itu, tidak disarankan untuk menggunakan obat ini secara bersamaan.

Interaksi lainnya: Banyak bahan aktif (termasuk morfin dengan kodein dan metadon, ketoprofen, aspirin, dan naproxen dengan indometasin, serta lorazepam, dapson, oksazepam, klofibrat, dan simetidin dengan isoprinosin (dan obat lain)) dapat memengaruhi metabolisme zidovudin dengan menghambat glukuronidasi secara kompetitif atau secara langsung menghambat metabolisme mikrosomal di hati. Oleh karena itu, kemungkinan efek penggunaan gabungan obat-obatan ini harus diperhitungkan, terutama selama pengobatan kronis.

Penggunaan bersamaan (terutama pada kasus akut) dengan obat-obatan mielosupresif atau nefrotoksik (misalnya, dapson, biseptol dan pentamidin sistemik, serta flusitosin, interferon dan amfoterisin dengan vinkristin, serta gansiklovir dan doksorubisin dengan vinblastin) dapat menyebabkan peningkatan sifat negatif zidovudin. Jika obat-obatan ini harus digunakan secara bersamaan, diperlukan pemantauan cermat terhadap fungsi ginjal dan parameter hematologi. Jika perlu, dosis kedua obat atau salah satunya harus dikurangi.

Karena pasien yang mengonsumsi zidovudine dapat mengalami infeksi oportunistik, obat antimikroba terkadang diresepkan untuk profilaksis. Obat-obatan ini meliputi pirimetamin, kotrimoksazol, dan asiklovir dengan pentamidin (dalam bentuk aerosol). Data terbatas dari uji klinis menunjukkan bahwa kombinasi obat-obatan ini tidak meningkatkan kejadian reaksi merugikan terhadap zidovudine.

[ 30 ], [ 31 ], [ 32 ]

Kondisi penyimpanan

Obat harus disimpan dalam kondisi yang sesuai untuk obat-obatan, tidak dapat dijangkau oleh anak-anak. Suhu tidak boleh melebihi 25 ^o C.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Kehidupan rak

Zidovudine diizinkan untuk digunakan selama 2 tahun terhitung dari tanggal obat diedarkan.

[ 38 ]