Zoledronate

Zoledronat adalah obat bifosfonat yang memengaruhi mineralisasi tulang dan struktur tulang.

Indikasi Zoledronata

Dipakai untuk hiperkalsemia yang disebabkan oleh pengaruh tumor yang bersifat ganas.

Obat ini juga diresepkan untuk mencegah perkembangan tanda-tanda akibat kerusakan jaringan tulang pada orang dengan tumor ganas (fraktur patologis, kompresi tulang belakang, hiperkalsemia pada orang dengan tumor ganas, dan komplikasi yang timbul setelah prosedur pembedahan) pada stadium lanjut.

Obat ini digunakan untuk mencegah keropos tulang dan patah tulang pada wanita dengan karsinoma payudara (fase awal) selama pascamenopause, dalam kombinasi dengan penghambat aromatase.

[ 1 ]

Surat pembebasan

Obat ini tersedia dalam bentuk larutan infus, dalam botol 5 ml. Kemasannya berisi 1 botol tersebut.

[ 2 ], [ 3 ]

Farmakodinamik

Asam zoledronat adalah bifosfonat yang bekerja terutama pada tulang. Zat ini memperlambat proses osteolisis.

Efek selektif zat tersebut pada tulang didasarkan pada tingkat afinitas yang tinggi terhadap jaringan tulang yang termineralisasi, tetapi belum memungkinkan untuk menentukan secara akurat efek molekuler yang menyebabkan perlambatan proses osteoklastik. Dalam uji coba hewan jangka panjang, diketahui bahwa komponen tersebut memperlambat osteolisis, sementara tidak memiliki efek negatif pada proses mineralisasi dan pembentukan tulang atau parameter mekanisnya.

Selain memperlambat osteolisis, obat ini memiliki efek antitumor langsung pada sel karsinoma payudara dan mieloma yang dikultur - memperlambat proliferasi sel dan induksi apoptosis. Dari sini, dapat disimpulkan bahwa komponen aktif obat tersebut mungkin memiliki sifat antimetastatik.

Uji praklinis telah menunjukkan adanya karakteristik berikut:

• in vivo: memperlambat proses osteolisis, yang menyebabkan perubahan lingkungan mikro sumsum tulang, sehingga melemahkan kerentanan terhadap sel tumor. Efek analgesik dan antiangiogenik juga berkembang;
• in vitro: penghambatan proliferasi osteoblas, serta efek proapoptotik dan sitostatik langsung pada sel neoplastik, efek sitostatik sinergis dengan agen antitumor lain, dan efek invasif/anti-adhesif.

[ 4 ]

Farmakokinetik

Setelah penggunaan prosedur infus tunggal dan ganda selama 5 dan 15 menit dengan pengenalan 2, 4, 8 dan 16 mg obat pada 64 pasien dengan metastasis tulang, dimungkinkan untuk memperoleh parameter farmakokinetik yang dijelaskan di bawah ini (terlepas dari ukuran porsi).

Pada awal prosedur, kadar obat dalam plasma darah meningkat dengan cepat, mencapai maksimum pada akhir infus. Kemudian terjadi penurunan cepat pada indikator hingga <10% dari Cmax (setelah 4 jam) dan <1% (setelah 24 jam). Setelah itu, ada periode panjang dengan indikator yang sangat rendah yang tidak melebihi 0,1% dari Cmax, yang berlangsung hingga penggunaan infus obat kedua pada hari ke-28.

Setelah infus intravena, zat tersebut diekskresikan dalam 3 fase: pertama, ekskresi 2 tahap cepat dari sirkulasi sistemik dengan waktu paruh α 0,24 jam dan waktu paruh β 1,87 jam; kemudian, fase eliminasi yang berkepanjangan terjadi dengan waktu paruh γ akhir 146 jam.

Obat ini tidak terakumulasi dalam plasma darah bila digunakan beberapa kali dengan selang waktu 28 hari.

Asam zoledronat tidak mengalami proses metabolisme, karena diekskresikan tanpa diubah melalui ginjal. Selama 24 jam pertama, sekitar 39±16% dari bagian yang digunakan dicatat dalam urin, dan sebagian besar sisa zat disintesis dengan jaringan tulang, dari mana obat dilepaskan lagi pada tingkat yang sangat rendah ke dalam sistem peredaran darah dan diekskresikan melalui ginjal.

Nilai klirens obat secara keseluruhan adalah 5,04±2,5 l/jam, tanpa memandang ukuran dosis. Indikator ini juga tidak terpengaruh oleh berat badan, jenis kelamin, ras, dan usia. Memperpanjang periode infus dari 5 menjadi 15 menit mengurangi kadar zat hingga 30% pada akhir prosedur, tetapi tidak memengaruhi nilai AUC.

Variabilitas karakteristik farmakokinetik obat pada pasien yang berbeda cukup tinggi, yang konsisten dengan sifat bifosfonat lainnya.

Tingkat pembersihan di dalam ginjal berkorelasi dengan nilai CK. Di ginjal, tingkat pembersihan mencapai 75±33% dari tingkat CK, yang menunjukkan nilai rata-rata 84±29 ml/menit (dalam kisaran 22-143 ml/menit) pada 64 orang dengan karsinoma yang berpartisipasi dalam pengujian.

Analisis populasi menunjukkan bahwa pada pasien dengan kadar CC 20 ml/menit (gangguan ginjal berat) atau 50 ml/menit (penyakit sedang), tingkat pembersihan obat yang diprediksi masing-masing adalah 37% atau 72%.

Bagi orang dengan gagal ginjal berat (kadar CrCl di bawah 30 ml/menit), informasi yang tersedia terbatas.

Asam zoledronat tidak memiliki afinitas terhadap elemen darah seluler, dan afinitasnya terhadap protein plasma darah cukup rendah (sekitar 56%) dan tidak berhubungan dengan kinerja obat.

[ 5 ], [ 6 ]

Dosis dan administrasi

Obat ini diberikan secara intravena - sebagai infus tunggal, yang menggunakan sistem infus intravena terpisah.

Terapi untuk hiperkalsemia yang disebabkan tumor ganas.

Orang dewasa dan lansia harus diberikan obat sebanyak 4 mg. Prosedur ini dapat diulangi atas anjuran dokter, tetapi hanya jika kadar kalsium serum tetap sama atau belum kembali normal setelah terapi awal. Sebelum memulai infus, perlu untuk menilai keseimbangan air pasien, memastikan bahwa pasien tidak memiliki gejala dehidrasi.

Pencegahan munculnya tanda-tanda akibat kerusakan jaringan tulang pada penderita tumor ganas.

Dosis yang dianjurkan adalah 4 mg obat, sekali setiap 3-4 minggu.

Perlu juga mengonsumsi obat kalsium secara oral setiap hari dalam porsi 0,5 g, dan sebagai tambahan, multivitamin yang mengandung kalsiferol (400 IU).

Pencegahan keropos tulang dan patah tulang pada wanita dengan karsinoma payudara fase awal (pascamenopause) menggunakan penghambat aromatase.

Pasien lanjut usia dan dewasa diberikan 4 mg obat setiap 0,5 tahun sekali.

Selain itu, Anda perlu mengonsumsi obat kalsium (0,5 g) dan multivitamin yang mengandung kalsiferol (400 IU) secara oral setiap hari.

Metode aplikasi.

Konsentrat zat harus dilarutkan dalam larutan NaCl 0,9% steril atau larutan glukosa 5% (0,1 l). Kemudian diberikan sebagai infus tunggal yang berlangsung setidaknya 15 menit.

Orang dengan gagal ginjal.

Orang dengan kondisi ini berisiko tinggi mengalami gejala toksik yang memengaruhi fungsi ginjal.

Pasien dengan kadar kreatinin serum <4,5 mg/dL dapat menggunakan obat ini untuk hiperkalsemia akibat kanker hanya jika manfaat terapi kemungkinan lebih besar daripada risiko toksisitas ginjal; tidak diperlukan penyesuaian dosis.

Penggunaan asam zoledronat dikontraindikasikan pada pasien dengan mieloma multipel atau tumor padat metastatik dalam tulang (dengan kadar kreatinin serum dalam tumor ini >3 mg/dL atau CrCl <30 mL/menit).

Bila Zoledronate digunakan untuk pengobatan penyakit-penyakit di atas pada orang dengan gangguan ginjal sedang atau ringan (kadar klirens kreatinin dalam kisaran 30-60 ml/menit), penyesuaian dosis berikut harus dilakukan:

• nilai CC awal >60 ml/menit – 4 mg zat (5 ml). Dalam kasus ini, tidak perlu penyesuaian dosis, pasien hanya perlu diberikan hidrasi yang optimal;
• Tingkat CC dalam 50-60 ml/menit – 3,5 mg (4,4 ml);
• Nilai CC dalam 40-49 ml/menit – 3,3 mg (4,1 ml);
• Tingkat CC dalam 30-39 ml/menit – 3 mg (3,8 ml);
• Indeks CC <30 ml/menit – obat tidak digunakan.

Jumlah obat yang dibutuhkan dilarutkan dalam larutan NaCl 0,9% steril atau larutan glukosa 5% (0,1 l), dan kemudian diberikan sebagai infus tunggal selama minimal 15 menit.

Larutan obat yang disimpan dalam lemari es harus dihangatkan hingga mencapai suhu ruangan sebelum prosedur infus.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Gunakan Zoledronata selama kehamilan

Efek obat ini pada tubuh wanita hamil belum pernah diteliti sebelumnya, oleh karena itu obat ini tidak dapat digunakan selama periode ini.

Tidak ada informasi mengenai kemampuan zat aktif untuk menembus ke dalam ASI. Oleh karena itu, jika pasien menggunakan Zoledronate selama menyusui, ia harus berhenti menyusui selama terapi.

Kontraindikasi

Kontraindikasi utama:

• adanya intoleransi terhadap asam zoledronat atau bifosfonat lainnya, atau terhadap komponen tambahan obat;
• gagal ginjal parah;
• asma atau intoleransi aspirin;
• patologi jantung.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ]

Efek samping Zoledronata

Penggunaan infus dapat memicu perkembangan beberapa efek samping:

• masalah yang memengaruhi sirkulasi darah: anemia sering terjadi. Kadang-kadang terjadi leukopenia atau trombositopenia. Jarang terjadi – pansitopenia;
• Gangguan pada sistem saraf: sering terjadi sakit kepala. Terkadang terjadi gangguan pengecapan, tremor, hiperestesia atau hipoestesia, serta parestesia, tremor, dan pusing;
• Gangguan mental: terkadang muncul insomnia atau perasaan gembira. Kadang-kadang terjadi kejang;
• disfungsi organ penglihatan: konjungtivitis sering muncul. Kadang-kadang penglihatan kabur. Episkleritis atau uveitis berkembang secara sporadis;
• Masalah yang memengaruhi aktivitas pencernaan: mual, anoreksia, atau muntah sering terjadi. Kadang-kadang sembelit, stomatitis, nyeri perut, diare, mulut kering, dan gejala dispepsia diamati;
• tanda-tanda dari sistem pernafasan: kadang-kadang terjadi batuk atau dispnea;
• lesi epidermis: kadang-kadang muncul rasa gatal, ruam dan hiperhidrosis;
• Disfungsi jaringan ikat dan struktur muskuloskeletal: nyeri di area otot, tulang, dan sendi, osteonekrosis, dan nyeri menyeluruh sering terjadi. Terkadang kram muncul di area otot;
• gangguan pada fungsi sistem kardiovaskular: terkadang terjadi peningkatan atau penurunan tekanan darah. Jarang terjadi bradikardia;
• Masalah yang memengaruhi fungsi saluran kemih dan ginjal: disfungsi ginjal sering terjadi. Terkadang terjadi hematuria, gagal ginjal akut, dan proteinuria;
• gangguan kekebalan tubuh: kadang-kadang timbul gejala intoleransi; jarang – edema Quincke;
• Tanda dan manifestasi sistemik di tempat suntikan: sering terjadi keadaan seperti flu (termasuk dispnea, menggigil, malaise, dan kelelahan) atau demam. Kadang-kadang, muncul edema perifer, astenia, dan tanda-tanda di tempat suntikan (termasuk iritasi, nyeri, dan pembengkakan), serta penambahan berat badan dan nyeri dada;
• data uji laboratorium: hipofosfatemia sangat sering dilaporkan. Hipokalsemia dan peningkatan kadar urea dan kreatinin darah juga cukup umum terjadi. Kadang-kadang terjadi hipokalemia atau -magnesemia. Jarang terjadi hipernatremia atau -kalemia;
• gejala lainnya: perkembangan kanker, alopecia, dan pembesaran neoplasma ganas.

[ 10 ], [ 11 ], [ 12 ], [ 13 ]

Overdosis

Tidak ada kasus keracunan obat yang tercatat sampai saat ini.

Orang yang menerima dosis lebih besar dari standar harus diawasi secara ketat dan diberikan kalsium glukonat melalui infus jika gejala hipokalsemia parah.

[ 18 ], [ 19 ]

Interaksi dengan obat lain

Zoledronate telah digunakan dalam kombinasi dengan obat antineoplastik dan diuretik, serta dengan analgesik dan antibiotik. Tidak ada interaksi atau reaksi terapeutik yang dilaporkan.

Karena asam zoledronat tidak memiliki kapasitas sintesis protein plasma yang kuat dan tidak menekan sistem hemoprotein P450, diperlukan kehati-hatian yang ekstrem saat menggunakan obat ini bersamaan dengan aminoglikosida. Hal ini disebabkan oleh risiko timbulnya efek aditif pada kadar kalsium serum, yang dapat menyebabkan kadarnya tetap rendah lebih lama dari yang diperlukan.

Selain itu, kehati-hatian diperlukan saat menggabungkan obat dengan zat yang berpotensi memicu efek nefrotoksik.

Pada orang dengan mieloma, risiko masalah ginjal dapat meningkat akibat penggunaan gabungan bifosfonat intravena dan talidomida.

[ 20 ]

Kondisi penyimpanan

Zoledronate harus disimpan di tempat yang tertutup bagi anak-anak. Nilai suhu - tidak lebih tinggi dari 30°C.

[ 21 ]

Kehidupan rak

Zoledronat dapat digunakan dalam jangka waktu 24 bulan sejak tanggal pembuatan produk obat. Infus yang telah diencerkan dapat disimpan pada suhu 2-8°C (di dalam lemari es) selama maksimal 24 jam. Setelah pengenceran aseptik, produk yang telah jadi harus segera diberikan.

[ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]

Aplikasi untuk anak-anak

Tidak ada data tentang keamanan dan kemanjuran obat ini pada anak-anak, jadi obat ini tidak digunakan pada pediatri.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ], [ 31 ]

Analogi

Analog dari obat tersebut adalah obat Aclasta, Resorba dan Rezoklastin dengan Zometa.

[ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ]