Apa Dampak Tembakau terhadap Otak Remaja Selama Kehamilan: Sebuah Analisis Studi ABCD Besar

Dapatkah efek merokok selama kehamilan terlihat sepuluh tahun kemudian pada pemindaian otak anak? Dalam sebuah studi longitudinal besar yang melibatkan 5.417 anak (program ABCD), para ilmuwan melacak bagaimana ketebalan dan luas korteks berubah dari usia 9-10 menjadi 11-12 tahun, dan membandingkan lintasan perkembangan mereka yang terpapar tembakau dan/atau alkohol dalam kandungan. Kesimpulannya tegas dan cukup jelas: paparan tembakau prenatal dikaitkan dengan penipisan korteks yang lebih cepat, terutama di area frontal, sementara tidak ditemukan hubungan signifikan dengan alkohol pada rentang usia ini. Penipisan itu sendiri merupakan bagian normal dari pematangan otak pada masa remaja, tetapi pada mereka yang "terpapar tembakau", penipisan terjadi lebih cepat dan/atau lebih awal, dan hal ini berkorelasi dengan masalah perilaku eksternal dan gangguan tidur.

Latar belakang

Paparan tembakau (PTE) dan alkohol (PAE) prenatal merupakan salah satu faktor risiko yang paling umum dan dapat dicegah bagi perkembangan otak. Nikotin dan komponen lain dalam asap tembakau mudah melewati plasenta, memengaruhi tonus pembuluh darah, suplai oksigen janin, dan pembentukan jaringan saraf. Etanol dikenal sebagai teratogen; pada dosis tinggi, ia menyebabkan spektrum gangguan alkohol janin (FASD), dan pada dosis rendah, efek neurokognitif dan perilaku yang lebih samar. Observasi klinis telah lama mengaitkan PTE/PAE dengan risiko lebih tinggi terhadap masalah perilaku, defisit perhatian, gangguan tidur, dan kesulitan belajar pada anak-anak dan remaja.

Korteks serebral biasanya mengalami "restrukturisasi" selama masa pubertas: korteks secara bertahap menipis (terjadi "pemangkasan" sinaptik dan mielinisasi), dan luas korteks berubah secara tidak merata di seluruh area. Oleh karena itu, data longitudinal sangat penting untuk menilai pengaruh faktor prenatal - bukan hanya "seberapa tipis korteks pada usia tertentu," tetapi bagaimana ketebalan dan luasnya berubah seiring waktu. Sebelumnya, banyak penelitian bersifat cross-sectional, dengan sampel kecil dan paparan campuran (tembakau dan alkohol), yang menyulitkan untuk memisahkan kontribusi setiap faktor dan memahami apakah lintasan perkembangan remaja "normal" tersebut semakin cepat atau awalnya bergeser seiring waktu.

Tantangan metodologis tambahan adalah menilai paparan itu sendiri: survei post hoc pada ibu lebih umum dilakukan, dan jarang mengonfirmasi data dengan biomarker (misalnya, kotinin). Faktor-faktor terkait juga berperan: status sosial ekonomi, kesehatan mental orang tua, penggunaan zat lain, dan perokok pasif. Semua ini membutuhkan kohort yang besar dan representatif dengan beberapa pemeriksaan MRI, pemrosesan gambar standar, dan statistik yang akurat yang disesuaikan untuk beberapa perbandingan.

Inilah ceruk yang diisi oleh data dari proyek ABCD—studi longitudinal terbesar di dunia tentang perkembangan otak—di mana ribuan anak menjalani MRI, tes kognitif, dan perilaku berulang. Berdasarkan rangkaian data tersebut, dimungkinkan untuk memisahkan efek PTE dan PAE, mengamati lintasan ketebalan/luas korteks spesifik wilayah pada rentang usia kunci 9-12 tahun, dan menghubungkannya dengan manifestasi eksternal—impulsivitas, gejala perilaku, dan kualitas tidur. Motivasi praktisnya jelas: jika jejak tembakau intrauterin bermanifestasi sebagai percepatan perubahan kortikal, khususnya di area frontal, hal ini merupakan argumen yang mendukung program penghentian merokok yang ketat saat perencanaan dan selama kehamilan, serta alasan untuk memantau tidur dan perilaku anak-anak dengan PTE yang terkonfirmasi secara sengaja. Secara teoritis, temuan tersebut konsisten dengan gagasan "percepatan penuaan biologis/epigenetik" akibat paparan tembakau dan dengan efek toksikan tembakau pada mikroglia dan pemangkasan sinaptik—hipotesis yang memerlukan pengujian lebih lanjut dalam tindak lanjut jangka panjang.

Siapa dan bagaimana dipelajari

• Kohort: 5417 peserta ABCD (21 pusat di AS). Usia rata-rata saat awal penelitian adalah 9,9 tahun; usia rata-rata saat tindak lanjut adalah 11,9 tahun. Jarak antar kunjungan sekitar 2 tahun.
• Paparan: Paparan alkohol prenatal (PAE) dan paparan tembakau (PTE) sebagaimana dinilai melalui survei pengasuh - sebelum dan sesudah pengenalan kehamilan.
• Hasil: ketebalan dan luas korteks di 68 zona parsial, skala perilaku (CBCL, BIS/BAS, UPPS), skala gangguan tidur. Analisis - dengan koreksi untuk beberapa perbandingan (FDR).

Pertama, norma perkembangan. Rata-rata, semua anak memiliki korteks yang lebih tipis seiring bertambahnya usia, dan area di zona yang berbeda dapat bertambah atau berkurang—ini adalah lintasan alami pematangan remaja. Dengan latar belakang ini, para peneliti mengamati apakah lintasan ini berubah pada anak-anak dengan PAE/PTE dibandingkan dengan teman sebayanya yang "tidak terpengaruh".

Hasil Utama

• Alkohol: pada usia 9-12 tahun, tidak ditemukan hubungan signifikan dengan ketebalan/luas kortikal atau perubahannya seiring waktu.
• Tembakau:
  • sudah “dalam proses” - korteks lebih tipis di area paramedian (korteks parahippocampal bilateral, korteks orbitofrontal lateral kiri; r≈0,04 parsial, P <0,001, koreksi FDR);
  • seiring berjalannya waktu - penipisan yang lebih cepat di 11 daerah frontal dan 2 daerah temporal (termasuk rostral tengah frontal bilateral, frontal superior, orbitofrontal medial, rostral anterior cingulate; pars orbitalis kanan dan pars triangularis, dll.; |r|≈0,04, P <0,001).
• Perilaku: semakin cepat penipisan, semakin tinggi skor untuk masalah perilaku eksternalisasi, impulsivitas (urgensi negatif), pencarian kesenangan, dan gangguan tidur - hubungannya lemah tetapi dapat direproduksi (biasanya |r|≈0,03-0,05), dan terutama pada anak-anak dengan PTE.

Para penulis menafsirkan hubungan ini dengan hati-hati: mungkin ini bukan sekadar masalah penipisan yang "lebih cepat", tetapi dimulainya proses yang sama lebih awal – secara konvensional, "kurva bergeser ke kiri." Hal ini didukung oleh literatur tentang percepatan penuaan epigenetik pada orang dengan paparan tembakau prenatal/saat ini dan hubungan antara metilasi DNA dan ketebalan kortikal serta "pemangkasan" sinaptik. Ini masih berupa hipotesis, tetapi menjelaskan mengapa tembakau memberikan sinyal yang lebih luas dan lebih persisten daripada alkohol pada awal masa remaja.

Apa yang penting untuk praktik dan kebijakan

• Tidak ada tingkat paparan tembakau yang aman selama kehamilan. Hasil penelitian ini mendukung program berhenti merokok yang agresif saat merencanakan kehamilan dan di awal kehamilan - efek PTE lebih luas dan lebih stabil daripada PAE pada usia ini.
• Pemantauan perkembangan: Pada anak-anak dengan PTE yang terkonfirmasi, perilaku dan tidur harus dipantau lebih ketat - di sinilah kaitannya dengan penipisan kortikal yang lebih cepat terlihat.
• Komunikasi dengan orang tua. Penting untuk dijelaskan bahwa "korteks tipis" bukanlah diagnosis, melainkan biomarker lintasan perkembangan, dan perlu ditangani bukan dengan angka MRI, melainkan dengan masalah spesifik (tidur, impulsivitas, gejala eksternal).

Beberapa detail metodologis - mengapa data ini dapat dipercaya

• Desain longitudinal (dua titik MRI dengan interval ~2 tahun) alih-alih satu “irisan” mengurangi risiko tertukarnya perbedaan usia dengan dinamika sebenarnya.
• Sampel besar dan statistik ketat: 5417 anak, analisis 68 wilayah untuk setiap belahan otak, kontrol FDR.
• Pemeriksaan post hoc: ketika dibagi menjadi "terus merokok setelah mengetahui kehamilan"/"tidak", efeknya lebih lemah - mungkin beberapa ibu meremehkan penggunaannya, atau perbedaan waktu paparan penting. Hal ini tidak membatalkan kesimpulan utama.

Pembatasan

• Paparan yang dilaporkan sendiri. Tidak adanya biomarker (misalnya kotinin) berarti kemungkinan terdapat kesalahan dalam penilaian PTE/PAE. Para penulis secara eksplisit mengakui hal ini dan mengusulkan untuk memperbaikinya pada gelombang ABCD mendatang.
• Jendela observasi: Penelitian ini mencakup masa remaja awal; efek alkohol dapat muncul lebih awal/lebih lambat, dan efek subkortikal tidak dianalisis di sini.
• Asosiasi ≠ kausalitas. Ini adalah asosiasi yang dikontrol secara cermat, bukan eksperimen; konfirmasi mekanisme (termasuk mekanisme epigenetik) diperlukan.

Ke mana arah sains selanjutnya?

• Tambahkan biomarker paparan (kotinin) dan perluas jendela pengamatan hingga akhir masa remaja.
• Hubungkan anatomi dengan fungsi: tes kognitif, tugas perilaku, polisomnografi nokturnal - untuk memahami fungsi mana yang lebih “sensitif” terhadap penipisan yang dipercepat.
• Untuk menguji jembatan epigenetik (metilasi DNA ↔ laju perubahan kortikal) pada tingkat data individu.

Kesimpulan

Jejak tembakau intrauterin di otak terlihat bertahun-tahun kemudian - sebagai percepatan/awal penipisan korteks normal pada remaja, terutama di area frontal; lintasan inilah yang dikaitkan dengan masalah perilaku dan tidur yang lebih sering. Untuk alkohol pada usia 9-12 tahun, sinyal semacam itu tidak terlihat.

Sumber: Marshall AT dkk. Paparan Tembakau dan Alkohol Prenatal dan Perubahan Korteks pada Remaja. JAMA Network Open, 2025;8(6):e2516729. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.16729