Bagaimana Nikotinamida dan Teh Hijau "Memicu" Pembersihan Diri pada Penyakit Alzheimer

Para ilmuwan dari GeroScience Institute (RA Santana, JM McWhirt, GJ Brewer, dan rekan-rekannya) menemukan bahwa defisiensi guanosin trifosfat (GTP) pada neuron yang menua mengganggu pembuangan plak β-amiloid toksik, dan kombinasi nikotinamida dan polifenol EGCG dari teh hijau memulihkan simpanan GTP, "mengatur ulang" endositosis dan autofagi, serta melindungi sel dari kematian. Studi ini dipublikasikan di jurnal GeroScience.

Mengapa ini penting?

Pada penyakit Alzheimer (AD), agregat β-amiloid (Aβ) terakumulasi di otak, mengganggu sinapsis, dan menyebabkan kematian neuron. Hingga saat ini, sebagian besar upaya terapi ditujukan untuk menghancurkan Aβ secara langsung atau melindungi neuron dari efek toksik yang terkait dengannya. Penelitian baru membuka jalur alternatif: menyesuaikan keseimbangan energi neuron untuk memulihkan kemampuannya membersihkan diri.

Defisiensi GTP menghambat pembersihan

• Peran GTP: Selain ATP, GTP diperlukan untuk fungsi GTPase aktif-GTP (misalnya Rab7, Arl8b) yang mengatur transportasi intraseluler dan fago-/endositosis.
• Perubahan terkait usia: Seiring bertambahnya usia dan pada model tikus transgenik 3×Tg-AD, penyimpanan GTP bebas dalam neuron hipokampus menurun, mengganggu fungsi Rab7 dan Arl8b serta menghalangi fluks autofagik.

Penelitian laboratorium

1. Sensor GEVAL: Menggunakan sensor GEVAL yang diprogram secara genetik, para peneliti mengukur kadar GTP/GDP pada neuron hidup secara real-time. Pada sel tua, rasio GTP/GDP 40–50% lebih rendah dibandingkan pada sel muda.

2. Modulasi fagositosis dan endositosis:

   • Rapamycin (stimulator autofagi) secara tak terduga semakin mengurangi GTP, memperburuk krisis energi dan mempercepat kematian sel.

   • Bafilomisin (penghambat fusi lisosomal) meningkatkan GTP tetapi menghalangi pembersihan, yang juga membahayakan neuron.

3. Kembali muda dengan bantuan molekul:

• Inkubasi neuron tua selama 16 jam dengan 2 mM nikotinamida (prekursor NAD⁺) dan 2 µM EGCG dari teh hijau mengembalikan kadar GTP ke tingkat sel muda.
• Hal ini mengakibatkan aktivasi endositosis yang dimediasi Rab7 dan autofagi yang bergantung pada Arl8b, sehingga mengakibatkan:
  • Penghapusan signifikan agregat Aβ intraseluler,
  • Meningkatkan kelangsungan hidup neuron sebesar 30–40%,
  • Pengurangan penanda stres oksidatif (nitrasi protein).

Kutipan Penulis

"Kami telah menunjukkan bahwa defisiensi GTP terkait usia pada neuron bukanlah bagian yang tidak dapat dipulihkan dari penuaan, melainkan target yang dapat diobati. Pemulihannya secara harfiah 'memulai kembali' fagositosis dan endositosis, yang memungkinkan sel untuk membuang racunnya sendiri," komentar pemimpin studi Dr. Ricardo Santana.

“EGCG dan nikotinamida sudah digunakan di klinik, dan kini jelas bagaimana kombinasi keduanya dapat secara langsung memengaruhi proteostasis neuronal dan berpotensi memperlambat atau bahkan membalikkan perkembangan AD,” tambah rekan penulis Profesor James McWhirt.

Para penulis secara khusus menyoroti tiga poin utama:

1. Defisiensi GTP sebagai Target yang Dapat Dipulihkan
   "Tahap awal penyakit Alzheimer tampaknya ditandai oleh defisit fungsional energi GTP, alih-alih kematian neuron total," catat Dr. Ricardo Santana. "Dengan memulihkan GTP, pada dasarnya kita 'mengatur ulang' mekanisme pembersihan diri sel dan memberi neuron kesempatan untuk bertahan hidup."

2. Sinergi Nikotinamida dan EGCG
   "Nikotinamida terlibat dalam regenerasi NAD⁺ dan secara tidak langsung mendukung biosintesis GTP, sementara EGCG mengaktifkan jalur antioksidan melalui Nrf2," jelas Prof. James McWhirt. "Kombinasi keduanya memiliki efek yang sangat kuat dalam memulihkan autofagi dan endositosis."

3. Jalur cepat menuju klinik.
   "Kedua komponen tersebut sudah digunakan secara klinis dan memiliki profil keamanan yang baik," tambah Dr. Grant Brewer. "Hal ini membuka kemungkinan nyata untuk melakukan pengujian pada pasien dengan gejala awal guna mengonfirmasi temuan awal kami dan segera beralih ke terapi."

Prospek untuk aplikasi klinis

• Bahan-bahan yang tersedia: Nikotinamida dan EGCG terdaftar sebagai bahan tambahan makanan yang aman, memfasilitasi transisi ke uji klinis.
• Program uji coba: Para ilmuwan sedang merencanakan studi percontohan pada pasien pada tahap awal AD untuk mengevaluasi dosis, durasi pengobatan, dan tolerabilitas.
• Target terapi baru: Memulihkan energi GTP neuronal dapat melengkapi pendekatan yang ada yang menargetkan patologi Aβ dan tau, menciptakan strategi pengobatan yang komprehensif.

Kesimpulan: Penelitian ini mengidentifikasi defisiensi energi GTP sebagai penyebab utama akumulasi protein toksik yang dapat dibalikkan dan mengusulkan “kunci” molekuler—kombinasi nikotinamida dan EGCG—untuk memulihkan pembersihan diri neuron dan melindungi dari neurodegenerasi.