Bukan efek samping obat, tapi flu itu sendiri: sebuah studi besar telah merehabilitasi oseltamivir pada anak-anak

Selama dua dekade, telah terjadi perdebatan mengenai apakah obat antivirus oseltamivir (Tamiflu) memicu "peristiwa neuropsikiatri" pada anak-anak, mulai dari kebingungan hingga halusinasi, atau apakah virus flu itu sendiri yang menjadi penyebabnya. Sebuah studi skala besar dari Vanderbilt telah menemukan jawabannya: pada anak-anak yang terkena flu, pengobatan dengan oseltamivir dikaitkan dengan risiko kejadian neuropsikiatri serius yang sekitar 50% lebih rendah, sementara pada anak-anak yang mengonsumsi obat tersebut secara profilaksis tanpa flu, risikonya tidak lebih tinggi dari nilai dasar. Dengan kata lain, flu, bukan Tamiflu, yang menyebabkan risiko tersebut. Studi ini dipublikasikan di JAMA Neurology.

Latar Belakang Penelitian

Sejak wabah "burung" dan wabah musiman di tahun 2000-an, para dokter anak dihadapkan pada pertanyaan yang mengkhawatirkan: mengapa beberapa anak mengalami kejang, kebingungan, episode psikotik, dan perubahan perilaku mendadak saat flu—baik akibat virus maupun pengobatan? Flu sendiri dapat memengaruhi sistem saraf (kejang demam, ensefalopati, fenomena kejiwaan pascainfeksi), dan risikonya lebih tinggi dengan demam tinggi, dehidrasi, dan kaskade inflamasi. Dengan latar belakang ini, kasus-kasus kejadian neuropsikiatri pada anak-anak yang menerima oseltamivir menjadi sorotan publik, dan obat tersebut mendapatkan reputasi sebagai obat yang berpotensi "berbahaya bagi otak".

Secara farmakologis, oseltamivir tidak memiliki target "neuropsikiatri" yang jelas: obat ini merupakan prodrug yang menghambat neuraminidase virus, dengan penetrasi terbatas melalui sawar darah-otak pada dosis standar. Namun, epidemiologi klinis memahami efek "indikasi campuran": pasien yang lebih parah seringkali diobati lebih aktif, yang berarti risiko awal komplikasi mereka lebih tinggi terlepas dari terapi yang diberikan. Oleh karena itu, dilemanya: jika seorang anak pada hari ke-2 atau ke-3 influenza mengalami kejang atau halusinasi saat mengonsumsi Tamiflu, hal ini tidak membuktikan kausalitas - penyakit dan latar belakang peradangannya sendiri dapat memicu kejadian tersebut.

Untuk mengatasi masalah ini, kita membutuhkan kohort yang besar dan dirancang dengan baik dengan "pencocokan waktu" yang presisi: bandingkan anak-anak pada periode dengan dan tanpa influenza yang terkonfirmasi; di antara mereka yang sakit, bandingkan mereka yang menerima oseltamivir dengan mereka yang tidak; amati secara terpisah program profilaksis pada kontak tanpa infeksi. Titik akhir yang pasti (rawat inap/kunjungan gawat darurat karena kejang, ensefalitis, psikosis, perilaku bunuh diri) juga penting, begitu pula metode yang meminimalkan kesalahan sistematis (pemantauan mandiri dalam satu pasien, dengan mempertimbangkan komorbiditas, usia, musim).

Praktik pediatrik sangat membutuhkan jawaban seperti itu: orang tua dan beberapa dokter terkadang menunda terapi karena "kisah horor" lama, meskipun penekanan replikasi virus sejak dini berpotensi mengurangi risiko komplikasi—termasuk komplikasi neurologis. Jika terbukti bahwa flu itu sendiri merupakan penyebab utama kejadian neuropsikiatri pada anak-anak, dan terapi antivirus tidak meningkatkan, melainkan mengurangi, risiko ini, hal ini akan memperkuat rekomendasi untuk pemberian dini dan membantu menghilangkan stigma seputar obat tersebut.

Apa sebenarnya yang ditunjukkan

• Influenza sendiri meningkatkan risiko komplikasi neuro dan psikiatris pada anak-anak dibandingkan dengan anak-anak yang tidak terkena influenza.
• Di antara orang-orang yang terkena influenza, pengobatan dengan oseltamivir mengurangi risiko kejadian neuropsikiatri serius sekitar setengahnya dibandingkan tanpa pengobatan.
• Pemberian profilaksis oseltamivir kepada anak-anak tanpa influenza tidak meningkatkan risiko dibandingkan dengan awal.

Bagaimana penelitian dilakukan

Studi kohort retrospektif ini melibatkan 692.295 anak dan remaja berusia 5-17 tahun yang diasuransikan dalam sistem Medicaid Tennessee (observasi: 2016-2020). Selama periode observasi, tercatat 1.230 kejadian neuropsikiatri serius (898 neurologis dan 332 psikiatri). Kejadian "serius" meliputi, misalnya, kejang, ensefalitis, gangguan kesadaran, gangguan gerakan, serta perilaku bunuh diri atau melukai diri sendiri, psikosis/halusinasi, dan gangguan suasana hati berat.

• Desain dan kesimpulan penulis (abstrak PubMed): Selama periode influenza, oseltamivir dikaitkan dengan penurunan risiko kejadian neuropsikiatri serius; hasil mendukung penggunaan obat untuk pencegahan komplikasi influenza.

Mengapa hal ini penting - dan apa yang akan berubah dalam praktik

• Meredakan ketakutan yang telah lama ada. Selama bertahun-tahun, kemasan Tamiflu menampilkan peringatan "batas hitam" tentang kemungkinan efek neuropsikiatri. Bukti baru menunjukkan bahwa flu, bukan obatnya, yang menjadi penyebabnya, dan terapi tersebut justru melindungi.
• Jangan menunda pengobatan. Jika anak dicurigai menderita influenza (terutama dari kelompok berisiko), pemberian oseltamivir dini dapat mengurangi risiko komplikasi neurologis/psikiatris.
• Kepatuhan terhadap rekomendasi. Para penulis menekankan: hal ini memperkuat posisi komunitas profesional (termasuk AAP) dalam meresepkan antivirus untuk influenza pada anak-anak.

Fakta dan angka yang perlu diingat

• 692.295 anak usia 5-17 tahun; 4 tahun observasi (2016-2020).
• 1.230 kejadian neuropsikiatri serius selama periode tersebut (≈900 neurologis dan 330 psikiatri).
• Pada pasien influenza, oseltamivir mengurangi risiko kejadian tersebut hingga ~50% dibandingkan tanpa terapi.

Konteks musim 2024/25

Banyak pusat telah melaporkan komplikasi neurologis influenza yang lebih sering dan parah pada anak-anak musim lalu (termasuk kejang dan ensefalopati nekrotikans) - argumen lain untuk tidak menunda terapi antivirus ketika diduga secara klinis.

Nuansa dan batasan

• Desain observasional: yang ideal adalah RCT, tetapi di sini mereka menggunakan data dunia nyata yang besar; kemungkinan masih terdapat sisa perancu.
• Generalisasi: kohort - Medicaid Tennessee; hasil perlu dikonfirmasi di negara bagian/negara lain dan populasi asuransi.
• Kejadian langka ≠ risiko nol: Seperti halnya obat apa pun, reaksi individual mungkin terjadi; pemantauan gejala sangat penting. (Namun, data baru menunjukkan bahwa secara rata-rata, keseimbangannya jelas mendukung pengobatan.)

Apa yang harus dilakukan orang tua?

• Hubungi dokter anak Anda saat pertama kali timbul gejala flu - sebaiknya dimulai dalam 48 jam pertama.
• Jangan hentikan pengobatan karena 'cerita horor' Tamiflu: bukti menunjukkan efek perlindungan pada sistem saraf.
• Pantau kondisi anak Anda seperti halnya penyakit/obat apa pun (mengantuk, kejang, perilaku) - jika Anda khawatir, cari bantuan.

Komentar penulis

Para penulis menyatakan kesimpulan mereka dengan cukup gamblang: sumber risikonya adalah influenza itu sendiri, bukan oseltamivir. Dalam kelompok anak-anak mereka yang terkonfirmasi influenza secara laboratorium/klinis, oseltamivir dikaitkan dengan risiko kejadian neuropsikiatri serius yang sekitar 50% lebih rendah, sementara penggunaan profilaksis tanpa influenza tidak meningkatkan risiko relatif terhadap kondisi awal. Hasil ini, menurut tim, mendukung penggunaan oseltamivir untuk mencegah komplikasi influenza pada pasien anak.

Apa yang ditekankan oleh penulis secara terpisah:

• Tiga pengamatan yang digabungkan tidak mendukung hipotesis “provokasi” kejadian oleh obat itu sendiri: (1) periode influenza dikaitkan dengan peningkatan risiko; (2) selama influenza, pengobatan dikaitkan dengan penurunan risiko; (3) tanpa influenza, oseltamivir profilaksis tidak meningkatkan risiko.
• Makna praktis: jika terdapat kecurigaan klinis influenza pada anak, jangan tunda terapi, terutama pada kelompok risiko; kekhawatiran mengenai “efek samping neuropsikiatri” tidak boleh mengganggu pemberian terapi tepat waktu.
• Keterbatasan desain: Ini adalah studi observasional, meskipun dengan basis yang sangat besar (≈692.000 anak; 1.230 kejadian serius). Kemungkinan adanya faktor perancu yang tersisa, sehingga penulis menyarankan replikasi pada populasi lain. Reaksi individu yang jarang terjadi tidak dapat dikesampingkan - observasi klinis tetap wajib.

Posisi akhir kelompok tersebut: "Data kami konsisten dengan fakta bahwa influenza meningkatkan risiko kejadian neuropsikiatri serius dan oseltamivir melindungi darinya" - dan ini seharusnya menjadi panduan bagi dokter dan orang tua dalam mengambil keputusan selama musim flu.

Kesimpulan

Data besar dari "dunia nyata" telah mematahkan mitos lama: oseltamivir tidak memicu kejadian neuropsikiatri pada anak-anak—sebaliknya, dalam kasus flu, oseltamivir mengurangi risikonya hingga sekitar setengahnya. Ini berarti bahwa bahaya utama berasal dari virus itu sendiri, dan terapi antivirus yang tepat waktu merupakan salah satu cara efektif untuk mengurangi bahaya ini.

Sumber (studi asli): Influenza dengan dan Tanpa Pengobatan Oseltamivir dan Kejadian Neuropsikiatri pada Anak dan Remaja, JAMA Neurology, 2025. doi: 10.1001/jamaneurol.2025.1995