Pembawa bakteri E. coli penghasil kolibaktin memiliki risiko tiga kali lipat lebih tinggi terkena kanker kolorektal

Sebuah studi oleh ahli onkologi dan gastroenterologi Jepang diterbitkan dalam eGastroenterology: pada orang dengan poliposis adenomatosa familial (FAP), E. coli yang membawa islet pks dan memproduksi genotoksin kolibaktin dicari dalam sampel polip. Ternyata, pada pasien yang telah didiagnosis kanker kolorektal, keberadaan bakteri tersebut pada polip tiga kali lebih umum dibandingkan pada pasien tanpa riwayat kanker. Hal ini mendukung gagasan bahwa mikroorganisme individual dalam mikrobioma dapat mempercepat karsinogenesis pada usus besar yang rentan secara genetik.

Latar Belakang Penelitian

Poliposis adenomatosa familial (FAP) adalah sindrom herediter akibat mutasi APC, yang menyebabkan usus besar dipenuhi adenoma dan risiko kanker kolorektal (KKR) sangat tinggi bahkan sejak usia muda. Meskipun telah dilakukan pemantauan endoskopi aktif dan pencegahan obat, beberapa pasien mengalami perkembangan yang cepat, yang mendorong pencarian "akselerator" karsinogenesis tambahan, termasuk di antara komponen mikrobioma usus.

Salah satu kandidat tersebut telah lama dipertimbangkan adalah kolibaktin, suatu genotoksin dari galur Escherichia coli yang membawa islet pks. Dalam model dan seri klinis, kolibaktin menyebabkan kerusakan DNA, penundaan siklus sel yang khas, dan membentuk tanda mutasi SBS88/ID18 yang dapat dikenali pada epitel kolon; pada beberapa pasien dengan kanker kolon sporadis, keberadaan tanda ini membedakan subtipe molekuler tumor yang spesifik. Hal ini menjadikan pks+ E. coli sebagai pengubah risiko potensial, terutama jika latar belakang genetiknya telah "dipersiapkan" untuk pertumbuhan tumor.

Namun, data mengenai sindrom herediter masih terpisah-pisah: sebagian besar penelitian lebih banyak memeriksa kanker kolorektal sporadis daripada kondisi prakanker seperti FAP; penelitian tersebut seringkali menggunakan sampel tinja atau jaringan "campuran", sehingga sulit untuk menghubungkan bakteri secara spesifik dengan polip; dan penanda jaringan kerusakan DNA (misalnya, γ-H2AX) dan peradangan jarang dinilai secara paralel untuk lebih mendekati mekanismenya. Oleh karena itu, masih menjadi pertanyaan apakah E. coli pks+ lebih umum pada polip dari pasien FAP dan apakah hal ini berkaitan dengan gambaran klinis risiko onkologis yang lebih tinggi.

Sebuah studi baru dalam eGastroenterologi menjawab kesenjangan ini: pada sekelompok pasien dengan FAP, sebagian besar tanpa riwayat operasi kolorektal, para peneliti mencari E. coli pks+ pada polip dan mengkorelasikan keberadaannya dengan riwayat KKR dan penanda jaringan kerusakan/peradangan DNA. Desain ini memungkinkan kami untuk menilai tidak hanya prevalensi faktor risiko yang diduga, tetapi juga jejak biologisnya pada target karsinogenesis—adenoma kolon pada FAP.

Konteks: Mengapa kolibactin dan FAP

E. coli penghasil kolibaktini (pks+ E. coli ) telah ditemukan pada sekitar 67% pasien kanker kolorektal sporadis dan sekitar 21% orang sehat; dalam percobaan, toksin tersebut menyebabkan kerusakan DNA (γ-H2AX), penghentian siklus sel, dan mempercepat tumorigenesis. Pada FAP, suatu kondisi herediter yang terkait dengan mutasi APC, usus dipenuhi adenoma, dan setiap "penambahan" pada risiko tersebut sangatlah penting. Penelitian baru ini mempelajari bukan setelah pengangkatan usus, tetapi pada pasien dengan usus besar yang diawetkan - yaitu, di lingkungan yang paling "alami" bagi mikrobiota.

Bagaimana hal itu dilakukan

Dari Januari 2018 hingga Agustus 2019, sampel polip dan mukosa dikumpulkan dari 75 pasien FAP melalui endoskopi dan diuji untuk E. coli pks+. Secara paralel, faktor klinis dinilai dan imunohistokimia dilakukan untuk mendeteksi kerusakan DNA (γ-H2AX) dan penanda inflamasi (IL-6, IL-1β). Pasien yang tidak menjalani operasi kolorektal dibandingkan secara terpisah untuk menyingkirkan efek operasi terhadap mikrobiota.

Hasil utama

Pada pasien FAP yang tidak dioperasi, pembawa E. coli pks+ pada polip secara signifikan lebih umum pada mereka yang sebelumnya menderita kanker usus besar: rasio peluang 3,25 (IK 95% 1,34-7,91). Pada polip dengan bakteri pks+, γ-H2AX (tanda kerusakan DNA) terwarnai lebih kuat, dan IL-6 cenderung meningkat; IL-1β tidak berubah secara signifikan. Pada perokok, E. coli pks+ lebih umum, sementara jenis kelamin, usia, dan alkohol tidak menunjukkan hubungan yang signifikan. Patut dicatat bahwa pada pasien setelah operasi usus besar, bakteri pks+ tidak terdeteksi pada polip - sebuah petunjuk tidak langsung tentang seberapa besar operasi mengubah "lapangan" mikroba.

Apa yang penting untuk diingat (dalam dua langkah)

• Terdapat hubungan, tetapi kausalitasnya belum terbukti: penelitian ini bersifat asosiatif dan dirancang untuk menghasilkan hipotesis. Diperlukan kohort multisenter yang besar dan observasi longitudinal.
• Biomarker “jejak” kolibaktini sangat jelas: γ-H2AX dan sinyal inflamasi (IL-6) meningkat pada polip pks+ - secara mekanis, hal ini sesuai dengan gambaran ketidakstabilan genomik yang disebabkan oleh kolibaktini.

Mengapa hal ini penting bagi pasien dengan risiko keturunan

FAP adalah kondisi yang langka namun serius: adenoma muncul dalam jumlah puluhan dan ratusan, dan risiko kanker sudah tinggi sejak usia muda. Jika sebagian dari risiko ini "dipicu" oleh bakteri tertentu, terdapat cara pencegahan baru. Dalam studi tersebut, para penulis menekankan bahwa pks+ E. coli tidak berhubungan dengan "kepadatan" polip (tingkat keparahan FAP) - artinya, kemungkinan besar kita sedang membicarakan akselerator kualitatif karsinogenesis, dan bukan sekadar "satelit" dari beberapa adenoma.

Apa arti hal ini dalam praktik (secara hipotetis untuk saat ini)

• Pemeriksaan risiko mikroba: mencari pks+ E. coli dalam biopsi/tinja sebagai bagian dari pengawasan pasien dengan FAP.
• Pencegahan mikrobiota secara langsung: menargetkan kolibaktin (bakteriofag, antibiotik selektif, probiotik/postbiotik) - hanya setelah uji klinis.
• Penanda respons: pemantauan γ-H2AX, IL-6 sebagai indikator stres yang disebabkan oleh mikroba selama intervensi.
• Faktor perilaku: Berhenti merokok tampaknya sangat relevan mengingat tingginya insiden pks+ pada perokok.

Keterbatasan yang penulis sendiri nyatakan dengan jujur

Sampel kecil dan satu pusat membatasi daya statistik; tidak semua faktor gaya hidup (misalnya pola makan) diperhitungkan; pemilihan polip yang bias mungkin terjadi; beberapa pasien tidak mendapatkan verifikasi genetik karena batasan hukum. Para penulis secara terpisah mencatat bahwa konfirmasi diperlukan pada kohort eksternal dan pencarian "tanda tangan" kolibaktin dalam profil mutasi (SBS88) - hal ini akan membantu beralih dari asosiasi ke kesimpulan yang lebih meyakinkan tentang kontribusi toksin.

Apa berikutnya?

Langkah logis selanjutnya adalah studi multisenter sebelum/sesudah intervensi (polipektomi, sanitasi mikrobiota), integrasi pengujian mikrobioma dengan penanda klinis dan molekuler, dan pengujian apakah pemberantasan E. coli pks+ mengurangi risiko kanker yang sebenarnya pada orang dengan FAP. Jika hipotesis ini terkonfirmasi, kita akan memiliki contoh langka tentang bagaimana faktor mikroba spesifik dapat ditargetkan untuk pencegahan kanker pada sindrom herediter.

Sumber: Ishikawa H., Aoki R., Mutoh M., dkk. Kontribusi Escherichia colipenghasil colibaktin terhadap karsinogenesis kolon. eGastroenterologi. 2025;3(2):e100177. https://doi.org/10.1136/egastro-2024-100177