Protein virus Epstein-Barr meningkatkan aktivitas gen kanker pada sel serviks positif HPV

Para ilmuwan telah menunjukkan bahwa antigen nuklir virus Epstein-Barr, EBNA1, mampu meningkatkan ekspresi dua gen seluler yang terkait dengan perkembangan tumor secara bersamaan—Derlin1 (DERL1) dan PSMD10 ( gankyrin )—pada lini model kanker serviks HeLa. Dalam percobaan ini, tiga kelompok sel dibandingkan: dengan ekspresi EBNA1, dengan plasmid kontrol "kosong", dan tanpa transfeksi. Setelah mengisolasi RNA, kadar mRNA diukur dengan RT-qPCR dan perbedaannya dinilai (Mann-Whitney, p < 0,05). Hasil: dengan latar belakang EBNA1, DERL1 meningkat sekitar 3 kali lipat (p ≈ 0,028), PSMD10 - sekitar 2 kali lipat (p ≈ 0,02-0,03); perubahan pada ZEB1 dan CNN3 tidak signifikan secara statistik. Para penulis menyarankan bahwa 'pelintiran' transkripsi semacam itu dapat mendukung kelangsungan hidup sel tumor dan mempercepat perkembangan kanker serviks, terutama dalam konteks kemungkinan koinfeksi HPV+EBV.

Latar Belakang Penelitian

Kanker serviks hampir selalu dikaitkan dengan persistensi tipe HPV onkogenik tinggi, tetapi semakin banyak bukti menunjukkan peran koinfeksi dalam mempercepat keganasan dan progresi. Virus Epstein-Barr (EBV) sering ditemukan di jaringan serviks berkaitan dengan HPV; tinjauan meta dan seri kasus telah mengaitkan "duet" ini dengan tingkat displasia yang lebih tinggi dan karakteristik molekuler yang merugikan. EBV diduga dapat meningkatkan sinyal transformasi HPV, meningkatkan resistensi seluler terhadap apoptosis, dan merombak lingkungan mikro tumor.

Protein latensi EBV yang penting, EBNA1, terdapat di hampir semua tumor terkait EBV. Protein ini mempertahankan jumlah salinan episom, mengatur promotor virus, dan mampu memengaruhi transkripsi gen seluler, sehingga menyempurnakan jaringan ekspresi inang. Sifat-sifat ini menjadikan EBNA1 sebagai kofaktor potensial dalam karsinogenesis dan kandidat target intervensi pada tumor epitel positif EBV.

Gen yang berkaitan dengan pengendalian dan degradasi kualitas protein dianggap sebagai "simpul" potensial dari efek tersebut. Derlin1 (DERL1) merupakan komponen jalur ERAD (ER removal of misfolded proteins), yang ketika terhiperaktivasi, mendukung kelangsungan hidup sel kanker yang stres; PSMD10 (gankyrin) adalah subunit regulator proteasom, yang diketahui menekan jalur p53/RB dan meningkatkan proliferasi. Kedua gen tersebut telah berulang kali dideskripsikan sebagai pro-onkogenik dalam berbagai model dan oleh karena itu menarik sebagai pembaca efek EBV pada lingkungan seluler.

Dengan latar belakang ini, sebuah studi baru dalam Genes & Cancer menguji apakah EBNA1 dapat secara langsung "menyetel" ekspresi DERL1 dan PSMD10 dalam sel kanker serviks (model HeLa) dan dengan demikian berkontribusi pada fenotipe survival/resistensi. Para penulis mengevaluasi tingkat mRNA gen target dibandingkan dengan kontrol dan membahas pola pensinyalan yang dihasilkan sebagai kemungkinan tanda molekuler EBV selama koinfeksi dengan HPV.

Mengapa ini penting?

HPV merupakan faktor etiologi utama kanker serviks, tetapi "kofaktor" tambahan seringkali diperlukan untuk transformasi ganas. EBV dikenal sebagai onkovirus pada tumor epitel dan limfoid dan sering ditemukan di jaringan serviks bersama dengan HPV. Dengan menunjukkan bahwa salah satu protein laten utama EBV secara langsung menggeser ekspresi gen yang terlibat dalam stres ER (DERL1) dan regulasi jalur proteasom/p53-RB (gankyrin, PSMD10), penelitian kami memunculkan pertanyaan praktis: dapatkah EBV meningkatkan resistensi sel serviks terhadap apoptosis dan pengobatan, sehingga membuat tumor lebih "viabel"?

Siapa sebenarnya yang “disentuh” EBNA1?

• DERL1 (Derlin1) adalah protein membran retikulum endoplasma, yang berperan dalam sistem pembuangan protein salah lipat (ERAD); ekspresinya yang berlebihan dikaitkan dengan pertumbuhan/migrasi sel dan resistensi terhadap apoptosis.
• PSMD10 (gankyrin) adalah subunit pengatur proteasom 26S; ia berdampak negatif terhadap p53 dan RB1 melalui sumbu MDM2/CDK4, mendukung proliferasi dan kelangsungan hidup tumor.
• ZEB1 adalah pengatur transkripsi transisi epitel-mesenkimal (EMT); peningkatan ekspresi sering menyertai invasi dan resistensi obat.
• CNN3 - calponin-3 terkait aktin; terkait dengan migrasi/metastasis pada beberapa tumor padat.

Cara membaca data ini tanpa hype yang tidak perlu

Ini adalah model in vitro pada satu galur sel (HeLa), pengukuran hanya dilakukan pada tingkat mRNA tanpa konfirmasi melalui uji protein (Western, imunohistokimia), dan konsekuensi fungsional (proliferasi, invasi, apoptosis) tidak diuji. Tidak ada perbandingan dengan epitel serviks normal dan status HPV lainnya, yang berarti transferabilitas hasil ke klinik terbatas. Hal ini membuat "sinyal" yang jelas untuk dua gen menjadi lebih berharga: ini menguraikan jejak molekuler EBNA1, yang perlu diperiksa dalam model koinfeksi HPV/EBV, pada material primer, dan pada percobaan hewan.

Apa yang mungkin dimaksud selanjutnya - implikasi praktis dan hipotesis

• Biomarker koinfeksi: Kombinasi profil HPV dengan ekspresi DERL1/PSMD10 dan penanda EBV dapat membantu mengidentifikasi subkelompok risiko dan memprediksi resistensi terhadap terapi.
• Titik masuk terapeutik: Jika EBNA1 secara konsisten meningkatkan DERL1/PSMD10, masuk akal untuk menguji penghambat jalur stres ER/ERAD dan pengubah sumbu proteasom/p53-MDM2 dalam konteks EBV-positif.
• Stratifikasi diagnostik. Dalam rangkaian klinis kanker serviks, penting untuk mengkorelasikan status EBV dengan luaran pengobatan dan ekspresi DERL1/PSMD10 untuk memahami siapa yang memiliki "kontribusi virus" tambahan terhadap agresivitas.

Keterbatasan tersebut diakui oleh penulis - dan itu merupakan nilai tambah

• Satu garis HeLa; tidak ada panel garis HPV positif/negatif.
• Tidak ada konfirmasi protein dan fungsional (hanya RT-qPCR).
• Studi ini bersifat asosiatif: mekanisme regulasi langsung promotor EBNA1 untuk gen ini belum ditunjukkan, demikian pula ketergantungan efeknya pada dosis/waktu.
• Validasi pada sampel serviks klinis belum dilakukan.

Kesimpulan

Penelitian ini dengan cermat menambahkan fondasi baru bagi pemahaman kita tentang kemungkinan kerja sama HPV-EBV dalam kanker serviks: protein laten EBNA1 mampu mengubah ekspresi gen yang mendukung kelangsungan hidup dan proliferasi sel tumor. Implikasi klinisnya masih jauh, tetapi DERL1 dan PSMD10 tampak sebagai kandidat yang masuk akal untuk indikator dan target dalam konteks EBV-positif – asalkan hasilnya dikonfirmasi pada tingkat protein, fungsi, dan pada jaringan tumor yang sebenarnya.

Sumber: Alipour AH, Hashemi SMA, Gharahkhani F., Katanchi A., Farhadi A., Sarvari J. Epstein-Barr virus nuklir antigen 1 meningkatkan regulasi ekspresi Derlin1 dan PSMD10 dalam sel HeLa. Gen & Kanker (diterima 24 Juli 2025; diterbitkan 6 Agustus 2025). https://doi.org/10.18632/genesandcancer.242