Gen + emisi: Ketika risiko penyakit Parkinson meningkat

Penyakit Parkinson (PD) adalah gangguan neurodegeneratif yang berkembang pesat, dengan prevalensi yang meningkat tidak hanya karena populasi yang menua. Penyakit ini didasarkan pada kombinasi kerentanan genetik dan faktor lingkungan. Bentuk monogenik jarang terjadi, tetapi kombinasi puluhan variasi DNA yang umum memberikan kontribusi signifikan terhadap risiko keseluruhan. Skor risiko poligenik (PRS) memungkinkan kita untuk merangkum kontribusi ini dan saat ini digunakan sebagai ukuran integral predisposisi herediter.

Orang dengan "tingkat poligenik" tinggi untuk penyakit Parkinson (PRS) dan paparan jangka panjang terhadap polusi udara terkait lalu lintas (TRAP) memiliki risiko tertinggi terkena penyakit ini. Dalam sebuah meta-analisis dari dua studi berbasis populasi dari California dan Denmark (total 1.600 kasus dan 1.778 kontrol), kombinasi PRS tinggi dan TRAP tinggi menghasilkan peningkatan kemungkinan Parkinson sekitar tiga kali lipat dibandingkan dengan kelompok "PRS rendah + TRAP rendah". Dengan kata lain, predisposisi dan lingkungan bekerja secara sinergis. Studi ini dipublikasikan di JAMA Network Open.

Latar belakang

Di antara faktor-faktor lingkungan, fokusnya adalah paparan jangka panjang terhadap udara "transportasi" (TRAP): partikel buangan dan keausan (CO, NO₂/NOx, partikel halus, PAH). Bukti yang terkumpul mengaitkan tinggal atau bekerja di dekat lalu lintas padat dengan risiko PD yang lebih tinggi. Mekanisme yang diusulkan meliputi neuroinflamasi dan stres oksidatif, disfungsi mitokondria, akumulasi dan modifikasi patologis α-sinuklein, serta "rute" penetrasi melalui sistem penciuman dan saluran pernapasan; sumbu "usus-otak" juga dibahas.

Namun, masih terdapat tiga kesenjangan utama dalam literatur. Pertama, banyak studi epidemiologi menilai paparan udara dalam periode yang relatif singkat (1–5 tahun), sementara fase prodromal PD berlangsung hingga beberapa dekade. Kedua, analisis genetik seringkali terbatas pada gen kandidat individual, sehingga meremehkan sifat poligenik kerentanan. Ketiga, hanya sedikit studi yang dilakukan untuk mengetahui apakah risiko genetik memperkuat bahaya akibat TRAP—yaitu, apakah terdapat interaksi gen×lingkungan yang signifikan.

Secara teknologi, para peneliti memiliki perangkat untuk menutup celah ini: model dispersi lalu lintas memungkinkan estimasi paparan jangka panjang berbasis alamat secara retrospektif (dengan jeda yang wajar hingga diagnosis), dan PRS dari GWAS yang besar memberikan metrik risiko herediter yang kuat pada populasi keturunan Eropa. Penggunaan CO sebagai proksi untuk TRAP dibenarkan dalam rangkaian historis: CO merupakan penanda langsung emisi, kurang rentan terhadap kimia atmosfer, dan tervalidasi dengan baik di dekat jalan raya; pada saat yang sama, CO sangat berkorelasi dengan kontaminan transportasi lainnya.

Dari sudut pandang ilmiah, pertanyaan kuncinya adalah: apakah TRAP bekerja "sama" untuk semua orang, atau apakah tingkat polusi yang sama menyebabkan risiko PD yang jauh lebih tinggi pada orang dengan PRS tinggi? Jawabannya penting baik untuk biologi (memahami mekanisme kerentanan) maupun untuk kesehatan masyarakat: jika sinergi ditemukan, maka langkah-langkah untuk mengurangi polusi lalu lintas menjadi sangat berharga bagi kelompok yang rentan secara genetik, dan rekomendasi individual (rute, moda ventilasi, penyaringan udara) mendapatkan justifikasi tambahan.

Inilah sebabnya para penulis menggabungkan dua studi independen berbasis populasi dari konteks ekologi dan sosial yang berbeda (California Tengah dan Denmark), menggunakan jendela paparan panjang dengan jeda, mengonfirmasi diagnosis PD oleh spesialis, dan membandingkan PRS dengan TRAP pada skala umum. Desain ini memungkinkan tidak hanya untuk menilai kontribusi setiap faktor, tetapi juga untuk menguji interaksi dan "efek gabungan" mereka — sesuatu yang tidak ada dalam studi sebelumnya.

Apa yang baru dan mengapa itu penting?

Telah lama diketahui bahwa penyakit Parkinson dipengaruhi oleh gen dan lingkungan. Kontribusi masing-masing gen telah dijelaskan: risiko poligenik meningkatkan kemungkinan sakit, dan tinggal di dekat lalu lintas padat selama bertahun-tahun dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi. Namun, hanya ada sedikit data tentang bagaimana keduanya berinteraksi. Studi baru ini secara cermat menguji "keterkaitan" ini untuk pertama kalinya di dua negara sekaligus, dengan rentang waktu paparan yang panjang dan verifikasi diagnosis yang cermat, dan menunjukkan bahwa risiko genetik yang tinggi membuat polusi udara jauh lebih berbahaya.

Bagaimana hal itu dilakukan?

• Desain: Dua studi kasus-kontrol berbasis populasi independen + meta-analisis.
  • PEG (California): 634 pasien dengan penyakit Parkinson dini, 733 kontrol.
  • PASIDA (Denmark): 966 kasus, 1045 kontrol.
• Gen: Skor risiko poligenik (PRS) untuk 86 (atau 76) variasi yang dibobot dengan data GWAS. Dinyatakan dalam SD (simpangan baku).
• Polusi: paparan jangka panjang terhadap TRAP di rumah (penanda utama - CO sebagai proksi emisi) menurut model dispersi:
  • PEG: Rata-rata 10 tahun dengan jeda 5 tahun terhadap indeks.
  • PASIDA: Rata-rata 15 tahun dengan jeda 5 tahun.
• Statistik: regresi logistik dengan penyesuaian (usia, jenis kelamin, pendidikan, merokok, riwayat keluarga, pekerjaan yang menghasilkan emisi, dalam PEG - pestisida; komponen genetik struktur populasi). Interaksi PRS×TRAP diuji dan efek gabungan diplot (rendah=q1–q3, tinggi=q4).

Angka-angka penting

• PRS sendiri: untuk setiap +1 SD, risikonya 1,76 kali lebih tinggi (95% CI 1,63–1,90).
• TRAP sendiri: untuk setiap peningkatan IQR, risikonya 1,10 kali lebih tinggi (1,05–1,15).
• Interaksi (pengganda): OR 1,06 (1,00–1,12). Kecil tetapi signifikan dalam data gabungan.
• Efek gabungan:
  • PRS tinggi + TRAP tinggi: ATAU 3,05 (2,23–4,19) vs. rendah+rendah.
  • Angka ini lebih tinggi dari yang diharapkan mengingat adanya tindakan faktor-faktor yang independen (diharapkan ~2,80).

Diterjemahkan dari “statistik”: jika seseorang memiliki risiko genetik yang tinggi, dosis polusi jalan yang sama akan “menghantam” otak lebih keras.

Bagaimana cara kerjanya

• Neuroinflamasi dan neurotoksisitas: Emisi gas buang, terutama partikulat diesel dan hidrokarbon aromatik polisiklik, mengaktifkan mikroglia, merusak neuron dopaminergik, dan meningkatkan fosforilasi/akumulasi α-sinuklein.
• Gerbang masuk: bulbus olfaktorius dan saluran pernapasan; kemungkinan kontribusi dari usus dan mikrobiota (sumbu otak-usus).
• Gen menentukan kerentanan: variasi poligenik dalam jalur autophagy, mitokondria, dan transmisi sinaptik membuat sel kurang tahan terhadap stresor inhalasi yang sama.

Apa artinya ini bagi kebijakan dan praktik?

Untuk kota dan regulator

• Transportasi bersih: percepat elektrifikasi, standar emisi, zona emisi rendah yang cerdas.
• Perencanaan perkotaan: penyangga hijau, simpang susun/penyaring, pengalihan lalu lintas dari perumahan dan sekolah.
• Pemantauan udara: peta polusi mikro yang dapat diakses; akuntansi TRAP dalam perawatan kesehatan.

Untuk dokter

• Pada risiko Parkinson familial/awal, masuk akal untuk membahas upaya menghindari zona TRAP tinggi, khususnya pada usia paruh baya.
• Faktor-faktor yang benar-benar mengurangi risiko keseluruhan neurodegenerasi (aktivitas, tidur, kontrol tekanan darah/gula, berhenti merokok) tetap menjadi dasar, dan kontrol paparan terhadap emisi gas buang merupakan tambahannya.

Untuk seseorang

• Jika memungkinkan, pilih rute yang jauh dari jalan raya; gunakan ventilasi dengan pembersih HEPA saat terjadi kemacetan di luar jendela; jangan berkendara di sepanjang jalan yang ramai selama jam sibuk; gunakan resirkulasi di dalam mobil saat terjadi kemacetan.

Penafian Penting

• Desain kasus-kontrol memperlihatkan hubungan, bukan sebab-akibat.
• Pemaparan dimodelkan berdasarkan alamat tempat tinggal: tidak ada waktu perjalanan/kerja yang diperhitungkan → kemungkinan perkiraan efek yang terlalu rendah.
• CO sebagai proksi TRAP secara teknis valid untuk emisi, tetapi tidak mencerminkan semua kimia udara.
• PRS pada keturunan Eropa: temuan paling baik diterapkan pada orang-orang keturunan Eropa; generalisasi pada populasi lain memerlukan pengujian.

Ke mana selanjutnya?

• Perluas PRS ke berbagai kelompok etnis dan uji dengan polutan lain (NO₂, UFP, PM₂․₅/PM₁₀, karbon hitam).
• Kelompok prospektif dengan sensor pribadi dan biomarker peradangan/α-sinuklein.
• Menilai manfaat intervensi (pembersih udara, rute, penghalang hijau) khususnya bagi orang dengan PRS tinggi.

Ringkasan

Predisposisi genetik terhadap penyakit Parkinson bukanlah takdir, tetapi jika dikombinasikan dengan paparan jangka panjang terhadap emisi gas buang, risikonya meningkat secara signifikan lebih besar daripada jika masing-masing faktor tersebut dipisahkan. Hal ini merupakan argumen untuk strategi ganda: mengurangi emisi gas buang untuk semua orang dan pencegahan yang terarah bagi mereka yang rentan.