Hemoglobin bertindak sebagai pertahanan antioksidan alami untuk otak

Sebuah makalah oleh tim ahli saraf internasional telah diterbitkan dalam jurnal Signal Transduction and Targeted Therapy, yang secara radikal memperluas peran hemoglobin (Hb) di otak. Selain fungsi klasiknya dalam transportasi oksigen, hemoglobin dalam astrosit dan neuron dopamin berfungsi sebagai pseudoperoksidase - "penekan" hidrogen peroksida (H₂O₂) yang mirip enzim, salah satu pemicu utama stres oksidatif. Para peneliti menunjukkan bahwa peningkatan aktivitas laten ini dengan molekul KDS12025 secara dramatis mengurangi kadar H₂O₂, melemahkan reaktivitas astrosit, dan menghambat neurodegenerasi dalam model Alzheimer, Parkinson, dan ALS, serta pada penuaan dan bahkan artritis reumatoid. Hal ini mengisyaratkan target obat baru: meningkatkan "bantuan mandiri" antioksidan otak tanpa mengganggu transportasi oksigen. Artikel tersebut diterbitkan pada 22 Agustus 2025.

Latar Belakang Penelitian

Hemoglobin secara tradisional dianggap sebagai "pembawa oksigen" dalam eritrosit, tetapi dalam beberapa tahun terakhir juga telah ditemukan dalam sel-sel otak - khususnya, pada astrosit dan neuron dopaminergik. Dengan latar belakang ini, stres oksidatif memperoleh signifikansi khusus: hidrogen peroksida (H₂O₂) memainkan peran ganda - sebagai "pembawa pesan kedua" sinyal universal dan, jika berlebihan, sebagai faktor toksik yang merusak protein, asam nukleat, dan mitokondria. Kelebihan H₂O₂ dan spesies oksigen reaktif terkait terlibat dalam patogenesis penyakit neurodegeneratif (Alzheimer, Parkinson, ALS), serta dalam disfungsi terkait usia dan sejumlah kondisi inflamasi di luar sistem saraf pusat. Oleh karena itu, logika pencarian pendekatan "titik" untuk regulasi redoks yang tidak mengganggu pensinyalan fisiologis H₂O₂ muncul.

Aktor seluler utama di otak adalah astrosit reaktif, yang menjadi sumber kelebihan H₂O₂ (termasuk melalui jalur monoamine oksidase B) pada penyakit dan penuaan. Disregulasi astrosit tersebut memicu astrositosis, neuroinflamasi, dan kematian neuron, sehingga menciptakan lingkaran setan. Namun, antioksidan "luas" seringkali tidak efektif atau non-selektif: mereka dapat berperilaku sebagai pro-oksidan dan menunjukkan hasil klinis yang tidak stabil. Oleh karena itu, solusi yang menargetkan sel dan kompartemen subselular spesifik diperlukan untuk meredam kelebihan H₂O₂ patologis sekaligus mempertahankan sinyal redoks fisiologis.

Dengan latar belakang ini, muncul minat terhadap peran hemoglobin yang tidak biasa di dalam otak. Di satu sisi, degradasi dan pelepasan zat besi/heme meningkatkan stres oksidatif; di sisi lain, bukti telah terkumpul bahwa Hb memiliki aktivitas pseudoperoksidase, yaitu mampu menguraikan H₂O₂ dan dengan demikian menghambat kerusakan. Namun, efektivitas mekanisme "perlindungan diri" ini pada sel neuron dan glia biasanya rendah, dan detail molekulernya masih belum jelas, sehingga membatasi penggunaan terapeutik jalur ini.

Gagasan yang mendasari penelitian ini bukanlah untuk "membanjiri" otak dengan antioksidan eksternal, melainkan untuk meningkatkan mikromesin antioksidan endogen: meningkatkan fungsi pseudoperoksidase hemoglobin tepat di tempat yang dibutuhkan—pada astrosit dan neuron yang rentan. Penyetelan farmakologis semacam itu secara teoritis memungkinkan pengurangan kelebihan H₂O₂, menghilangkan reaktivitas astrosit, dan memutus lingkaran setan neurodegenerasi tanpa mengganggu fungsi utama Hb—transpor gas.

Temuan Utama

Para penulis menemukan hemoglobin tidak hanya di sitoplasma, tetapi juga di mitokondria dan nukleus astrosit hipokampus serta substansi nigra, serta di neuron dopamin. Normalnya, hemoglobin ini mampu menguraikan H₂O₂ dan menghambat kerusakan akibat peroksida. Namun, selama neurodegenerasi dan penuaan, kelebihan H₂O₂ "menghancurkan" Hb astrosit, menutup lingkaran setan stres oksidatif. Tim ini mensintesis molekul kecil KDS12025 yang melewati BBB, yang meningkatkan aktivitas pseudoperoksidase Hb sekitar 100 kali lipat dan dengan demikian membalikkan proses tersebut: H₂O₂ menurun, astrositosis mereda, kadar Hb kembali normal, dan neuron mendapatkan kesempatan untuk bertahan hidup - sementara transfer oksigen oleh hemoglobin tidak terpengaruh.

Cara kerjanya di tingkat kimia dan seluler

Petunjuk awal datang dari uji degradasi H₂O₂: serangkaian turunan dengan gugus amino pendonor elektron meningkatkan aktivitas reaksi mirip peroksidase di mana Hb, H₂O₂, dan molekul "penguat" membentuk kompleks yang stabil. "Pembungkaman" genetik Hb menghilangkan seluruh efek KDS12025 baik dalam kultur maupun model hewan – bukti langsung bahwa Hb adalah targetnya. Temuan "lokalisasi" juga patut dicatat: Pengayaan Hb dalam nukleolus astrosit dapat melindungi nukleus dari kerusakan oksidatif – lapisan pertahanan antioksidan potensial lainnya bagi otak.

Apa yang ditunjukkan oleh model penyakit

Penelitian ini menggabungkan biokimia, eksperimen sel, dan pendekatan in vivo dalam beberapa patologi di mana H₂O₂ dan spesies oksigen reaktif memainkan peran utama. Pada model hewan, para penulis mengamati:

• Neurodegenerasi (AD/PD): penurunan H₂O₂ dalam astrosit, astrositosis yang dilemahkan dan pelestarian neuron dengan latar belakang aktivasi Hb pseudoperoksidase KDS12025.
• ALS dan Penuaan: Peningkatan keterampilan motorik dan bahkan perpanjangan kelangsungan hidup pada model ALS parah; efek menguntungkan pada penuaan otak.
• Di luar sistem saraf pusat: tanda-tanda efektivitas pada artritis reumatoid, yang menekankan kesamaan mekanisme stres oksidatif di berbagai jaringan.
  Poin kunci: efeknya tercapai tanpa mengganggu fungsi transpor gas Hb - titik rentan untuk "permainan" apa pun dengan hemoglobin.

Mengapa pendekatan ini terlihat menjanjikan

Antioksidan konvensional seringkali "meleset": mereka bertindak terlalu non-spesifik, atau memberikan hasil yang tidak stabil di klinik. Di sini, strateginya berbeda - bukan untuk menangkap radikal bebas di mana-mana dan sekaligus, melainkan untuk mengubah mikromesin antioksidan sel itu sendiri di tempat yang tepat (astrosit) dan dalam konteks yang tepat (kelebihan H₂O₂), dan sedemikian rupa sehingga tidak memengaruhi peran pensinyalan normal peroksida. Ini merupakan intervensi yang tepat dalam homeostasis redoks, dan bukan "pembersihan total", sehingga berpotensi kompatibel dengan fisiologi.

Detail yang perlu diperhatikan

• Permeabilitas BBB: KDS12025 dirancang untuk mencapai otak dan bekerja di tempat kelebihan hidrogen peroksida diproduksi terutama - dalam astrosit reaktif (termasuk melalui jalur MAO-B).
• Motif struktural: Khasiatnya terkait dengan gugus amino pendonor elektron yang menstabilkan interaksi Hb-H₂O₂-KDS12025.
• Bukti spesifisitas: mematikan Hb membatalkan efek molekul - argumen kuat yang mendukung presisi target.
• Aplikasi yang luas: dari AD/PD/ALS hingga penuaan dan penyakit inflamasi - di mana disregulasi H₂O₂ berjalan seperti “benang merah”.

Keterbatasan dan langkah selanjutnya

Kita memiliki kisah praklinis di hadapan kita: ya, rentang modelnya memang mengesankan, tetapi sebelum uji coba pada manusia, kita masih perlu mempelajari toksikologi, farmakokinetik, uji keamanan jangka panjang, dan, yang terpenting, memahami pada siapa dan pada stadium penyakit apa peningkatan fungsi pseudoperoksidase Hb akan memberikan manfaat klinis maksimal. Selain itu, stres oksidatif hanyalah salah satu lapisan patogenesis dalam neurodegenerasi; mungkin logis untuk mempertimbangkan KDS12025 dalam kombinasi (misalnya, dengan pendekatan anti-amiloid/anti-sinuklein atau anti-MAO-B). Terakhir, menerjemahkan efek "100x in vitro" menjadi manfaat klinis yang berkelanjutan merupakan tugas terpisah dari penentuan dosis, pemberian, dan biomarker respons (termasuk spektroskopi MR, metabolit redoks, dll.).

Apa yang dapat berubah dalam jangka panjang?

Jika konsep ini terkonfirmasi pada manusia, kelas baru modulator redoks akan muncul yang tidak "menekan" semua reaksi kimia radikal, tetapi secara halus meningkatkan peran protektif Hb dalam sel yang tepat. Hal ini dapat memperluas jangkauan terapi untuk penyakit Alzheimer dan Parkinson, memperlambat perkembangan ALS, dan juga menyediakan pilihan untuk kondisi terkait usia dan inflamasi, di mana peran H₂O₂ telah lama dibahas. Intinya, para penulis telah mengusulkan target dan prinsip baru: "mengajarkan" protein yang sudah dikenal untuk bekerja sedikit berbeda - demi manfaat neuron.

Sumber: Woojin Won, Elijah Hwejin Lee, Lizaveta Gotina, dkk. Hemoglobin sebagai pseudoperoksidase dan target obat untuk penyakit terkait stres oksidatif. Transduksi Sinyal dan Terapi Terarah (Nature Portfolio), diterbitkan 22 Agustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41392-025-02366-w