Kapan sebaiknya minum pil tekanan darah - pagi atau malam? Jawaban penelitian

Hipertensi arteri tetap menjadi faktor risiko utama yang dapat dimodifikasi untuk mortalitas di seluruh dunia, dan tekanan darah malam hari serta pola "penurunannya" saat tidur lebih sering dikaitkan dengan serangan jantung, stroke, dan mortalitas dibandingkan pengukuran di siang hari dan di kantor. Hal ini menjadikan pemantauan tekanan darah malam hari sebagai tujuan terapeutik yang independen: pada sebagian besar pasien, bahkan mereka yang sedang menjalani pengobatan, komponen tekanan darah malam hari tetap tidak terkontrol.

Pertanyaan klinis yang logis adalah optimasi kronomedis: dapatkah hanya dengan menggeser waktu pemberian obat antihipertensi ke malam hari memperbaiki profil tekanan darah malam hari tanpa kehilangan kendali di siang hari? Basis bukti untuk pemberian "malam hari" tetap heterogen: beberapa studi menunjukkan keuntungan untuk profil 24 jam, sementara yang lain—terutama pada kelompok rentan—tidak menemukan manfaat untuk hasil "keras", yang memerlukan uji coba acak yang dirancang dengan baik dengan pemantauan ambulasi objektif (ABPM).

Sebuah uji coba acak multisenter yang diterbitkan dalam JAMA Network Open membahas kesenjangan ini: uji coba ini secara langsung membandingkan dosis pagi dan malam hari dari kombinasi dosis tetap obat antihipertensi pada orang dewasa dengan hipertensi, menilai efeknya terhadap tekanan darah malam hari, ritme sirkadian, dan kontrol ABPM. Desain ini memisahkan pertanyaan "kapan harus minum" dari "apa dan berapa banyak yang harus diminum", dan menjadikan tekanan darah malam hari sebagai titik akhir utama—komponen risiko yang seringkali "dihindari" oleh pengobatan pagi standar.

Hasil uji coba terkontrol acak (RCT) ini telah menarik minat para klinisi dan media, karena menunjukkan potensi manfaat pemberian dosis malam hari untuk menurunkan tekanan darah malam hari dan memperbaiki pengaturan sirkadian tanpa mengorbankan tekanan darah siang hari atau meningkatkan risiko hipotensi nokturnal. Hal ini menimbulkan pertanyaan praktis tentang siapa yang seharusnya mendapatkan manfaat dari pemberian dosis malam hari, kapan, dan bagaimana data ini sesuai dengan pedoman manajemen hipertensi yang ada.

Di 15 klinik di Tiongkok, 720 orang dengan hipertensi diresepkan pil kombinasi yang sama (olmesartan 20 mg + amlodipine 5 mg) dan secara acak diminta untuk meminumnya di pagi hari (6-10) atau sebelum tidur (18-22) selama 12 minggu. Pemberian pada malam hari menurunkan tekanan darah malam hari lebih kuat dan memulihkan ritme sirkadian dengan lebih baik, tanpa memperburuk indikator siang hari dan 24 jam, serta tanpa meningkatkan hipotensi malam hari. Perbedaan tekanan sistolik malam hari sekitar 3 mmHg, yang menguntungkan pada "malam hari".

Latar Belakang Penelitian

Pengendalian tekanan darah malam hari (dan bukan hanya siang hari atau "di kantor") telah lama dianggap sebagai kunci untuk mengurangi risiko kardiovaskular. Menurut kohort dan meta-analisis besar, tekanan darah malam hari dan sifat "penurunan tekanan darah malam hari" lebih erat kaitannya dengan luaran – serangan jantung, stroke, gagal jantung, dan mortalitas – dibandingkan pengukuran siang hari dan di kantor. Hal ini berlaku baik untuk populasi umum maupun pasien dengan hipertensi yang diobati, di mana penurunan tekanan darah yang "tidak memadai" di malam hari merupakan penanda independen dari prognosis yang buruk.

Oleh karena itu, muncul minat dalam kronomedisin: dapatkah profil tekanan darah malam hari ditingkatkan dengan "menggeser" waktu pemberian obat antihipertensi? Namun, basis bukti yang ada hingga saat ini masih belum merata. Sejumlah studi dan tinjauan telah menekankan manfaat pemberian obat malam hari untuk mengendalikan profil 24 jam, sementara studi lain, terutama yang berfokus pada luaran klinis "keras" pada kelompok rentan (misalnya, pasien lanjut usia dan lemah), tidak menemukan efek pada mortalitas atau kejadian kardiovaskular mayor. Akibatnya, pedoman profesional telah lama mempertahankan sikap hati-hati, yang mengharuskan risiko individu dan kenyamanan pasien untuk dipertimbangkan.

Dalam konteks ini, uji coba acak yang berfokus pada pengukuran rawat jalan objektif (ABPM) dan secara jelas membandingkan pemberian rejimen pengobatan yang sama pada pagi dan malam hari menjadi sangat relevan. Studi yang dipublikasikan di JAMA Network Open dirancang untuk menjawab pertanyaan praktis ini secara tepat: apakah pengalihan pemberian kombinasi dosis tetap (olmesartan/amlodipin) ke malam hari memengaruhi tekanan darah dan ritme sirkadian malam hari dibandingkan dengan pemberian pada pagi hari, dengan dosis total dan durasi pengobatan tidak berubah.

Detail metodologis penting dari RCT ini adalah registrasi dalam registri uji klinis Tiongkok dan penggunaan ABPM terstandar untuk memperkirakan nilai rata-rata malam hari dan proporsi pasien yang mencapai kadar target di malam hari. Desain ini memungkinkan kita untuk memisahkan pertanyaan "kapan harus minum" dari pertanyaan "apa dan berapa banyak yang harus diminum" dan dengan demikian memberikan panduan praktis bagi dokter khususnya untuk koreksi hipertensi nokturnal, komponen risiko yang seringkali tidak terkontrol dengan asupan obat pagi yang biasa.

Mengapa harus berdebat soal waktu penunjukan?

Tekanan darah malam hari merupakan prediktor kuat stroke, serangan jantung, dan kerusakan organ target. Pada banyak pasien yang diobati, malam hari tetap menjadi "titik lemah": tidak ada "penurunan" normal (penurunan tekanan darah ≥10% relatif terhadap siang hari), dan "peningkatan" di pagi hari sangat terasa. Ide kronoterapi sederhana: sesuaikan puncak kerja obat dengan malam hari dan dini hari. Namun, datanya kontradiktif: beberapa studi menunjukkan manfaat asupan di malam hari, sementara yang lain tidak. OMAN hanya menambahkan angka akurat berdasarkan pemantauan harian.

Bagaimana tepatnya penelitian ini dilakukan?

• Partisipan: 720 orang dewasa dengan hipertensi ringan-sedang (usia rata-rata 55,5 tahun; 57% pria). Tidak ada terapi sama sekali sebelum terapi atau menjalani washout selama 2 minggu.
• Yang diberikan: kombinasi tetap olmesartan/amlodipine 20/5 mg sekali sehari. Pada minggu ke-4 dan ke-8, dosis dapat dititrasi (hingga 1,5-2 tablet) berdasarkan hasil pemantauan harian (ABPM) dan tekanan darah.
• Tujuan utama: seberapa besar lagi tekanan darah sistolik malam hari akan turun setelah 12 minggu.
• Selain itu: diastolik malam, nilai pagi, proporsi "dippers", beban tekanan, proporsi mereka yang mencapai nilai target untuk ABPM dan di kantor, keselamatan (termasuk episode hipotensi nokturnal).

Apa yang telah terjadi?

• Tekanan darah sistolik malam hari turun lebih signifikan dengan pemberian obat di malam hari: -25,3 mmHg versus -22,3 mmHg.
  Perbedaan antar kelompok: -3,0 mmHg (signifikan).
• DBP malam hari: pengurangan tambahan -1,4 mmHg dengan regimen malam hari.
• Pengendalian tekanan darah sistolik (SBP) malam hari: 79,0% mencapai target dengan pemberian pada malam hari berbanding 69,8% pada pagi hari.
• Ritme sirkadian telah membaik: lebih sedikit orang yang tidak mengalami penurunan suhu tubuh di malam hari (“non-dippers”) dan angka pembacaan suhu tubuh di pagi hari lebih rendah.
• Pada siang hari dan selama 24 jam, efektivitasnya tidak turun.
• Keamanan: Hipotensi nokturnal tidak lagi terjadi lebih sering; profil efek samping sebanding.
• Dosis: Menariknya bahwa kelompok pagi sering memerlukan titrasi yang lebih besar (pada minggu ke-8 lebih banyak dengan dosis 2 tablet/hari), tetapi efeknya masih lebih rendah daripada kelompok malam.

Apakah 3 mm terlalu banyak? Untuk populasi umum, ya: penurunan tekanan darah sistolik di kantor sebesar 2-5 mmHg rata-rata dikaitkan dengan risiko kejadian kardiovaskular yang sekitar 7-10% lebih rendah. OMAN membahas tekanan darah malam hari (yang bahkan lebih "prognostik"), jadi peningkatan tersebut mungkin masuk akal. Hasilnya (stroke/serangan jantung) belum dinilai - diperlukan proyek yang lebih panjang dan lebih besar untuk ini.

Siapa yang paling terbantu dengan “malam” ini?

Pada subkelompok, keuntungan lebih besar untuk:

• laki-laki,
• orang-orang berusia di atas 65 tahun,
• dengan BMI ≥24,
• bebas rokok,
• dengan SBP kantor awal yang tinggi (≥155).

Subkelompok tersebut merupakan pedoman, bukan aturan yang baku, tetapi trennya jelas.

Mengapa hal ini berhasil (mekanisme yang masuk akal)

• Sistem renin-angiotensin-aldosteron lebih aktif di malam hari: mengonsumsi olmesartan sebelum tidur lebih tepat “menyerang” periode ini.
• Amlodipine mencapai puncaknya pada 6-12 jam dan memiliki waktu paruh yang panjang; pemberian dosis pada malam hari menghasilkan efek yang lebih besar pada malam hari dan saat fajar.
• Bukan sekedar "lebih banyak pil di malam hari" - sebaliknya, di pagi hari saya harus meningkatkan dosis lebih sering.

Bagaimana ini berhubungan dengan kontroversi sebelumnya?

• Karya-karya yang menonjol (misalnya, Hygia) menunjukkan manfaat besar dari “malam”, tetapi menimbulkan pertanyaan tentang metode dan skala efeknya.
• Studi besar UK TIME tidak menemukan perbedaan dalam hasil utama pagi dan malam, tetapi tidak semua orang memiliki ABPM dasar dan sebagian besar sudah menjalani terapi.
• OMAN memperkuat argumen yang mendukung regimen malam berdasarkan tekanan darah malam hari: pemantauan harian untuk semua orang sebelum dan sesudah, kombinasi tetap, jendela asupan yang jelas, titrasi menurut ABPM dan kantor.

Pembatasan

• 12 minggu adalah tentang tekanan darah, bukan tentang serangan jantung/stroke. Diperlukan studi awal yang panjang.
• Pesertanya adalah pasien Tiongkok tanpa penyakit kardiovaskular nyata: kemungkinan pemindahan ke populasi/penyakit penyerta lain perlu dikonfirmasi.
• Pelaporan sendiri mengenai waktu penerimaan - ketidakakuratan mungkin terjadi.
• Hasilnya berlaku untuk kombinasi olmesartan+amlodipine; untuk kelas/kombinasi lain, efek waktu mungkin berbeda.

Apa artinya ini bagi pasien dan dokter?

• Jika Anda/pasien Anda memiliki profil malam yang buruk (menurut ABPM): “tidak menurun”, peningkatan tekanan darah tinggi di malam/pagi hari, - pemindahan kombinasi tetap seperti olmesartan/amlodipine ke malam hari dapat memberikan tambahan kontrol malam hari tanpa kehilangan efikasi di siang hari.
• Jangan mengubah waktu pemberian secara sembarangan. Waktu pemberian merupakan bagian yang sama dari skema pemberian dan dosis: diskusikan dengan dokter Anda, terutama jika Anda memiliki penyakit ginjal kronis (PGK), hipotensi ortostatik, gangguan tidur, mengonsumsi diuretik/alfa-blocker, atau berisiko jatuh.
• ABPM adalah kuncinya. Lebih baik membuat keputusan tentang kronoterapi berdasarkan data pemantauan harian, bukan hanya berdasarkan jumlah kunjungan.
• Fokus pada aturan pakai yang sederhana (1 tablet sekali sehari, kombinasi tetap) meningkatkan kepatuhan dan membuatnya lebih mudah untuk dipindahkan ke malam hari.

Daftar periksa praktis untuk kunjungan Anda

1. Apakah ada data ABPM (sebelum/sesudah)?
2. Profil malam: penurunan ≥10%? Lonjakan pagi?
3. Obat: Apakah ada kombinasi ARB/AC yang bekerja lama?
4. Risiko hipotensi di malam hari (jatuh, CKD, usia tua, lemas di siang hari)?
5. Jika kita memutuskan untuk mentransfer - satu parameter pada satu waktu (waktu → penilaian → dosis jika perlu).

Kesimpulan

Di OMAN, pemberian dosis olmesartan/amlodipine pada malam hari menghasilkan tekanan darah nokturnal dan kontrol ritme sirkadian yang lebih baik, tanpa meningkatkan hipotensi atau memperburuk kontrol di siang hari. Ini bukanlah "solusi ajaib", tetapi merupakan bukti nyata lebih lanjut bahwa pengaturan waktu pemberian dosis penting untuk beberapa rejimen – terutama ketika tujuan utama adalah tekanan darah nokturnal.

Sumber: Ye R, Yang X, Zhang X, dkk. Dosis Pagi vs. Dosis Sebelum Tidur dan Penurunan Tekanan Darah Malam Hari pada Pasien Hipertensi: Uji Klinis Acak OMAN. JAMA Network Open. 2025;8(7):e2519354. doi:10.1001/jamanetworkopen.2025.19354.