“Kulit dari jarum suntik”: bioink bifasik “granular” mencetak dermis dan menanamkannya

Para ilmuwan dari Swedia telah memperkenalkan biotinta µInk untuk bioprinting 3D dermis: biotinta ini merupakan hidrogel granular dua fase yang berbahan dasar mikrosfer gelatin berpori dengan fibroblas dermal manusia yang "ditanam" di atasnya ditambah matriks asam hialuronat. Campuran ini berperilaku seperti cairan bertekanan dalam jarum suntik/nosel printer dan kembali membentuk gel pada luka - itulah sebabnya para jurnalis menjulukinya "kulit dalam jarum suntik". Dalam percobaan pada tikus, struktur cetakan dengan kepadatan sel yang sangat tinggi bertahan hidup, dengan cepat membangun matriks ekstraseluler, menumbuhkan pembuluh darah, dan berintegrasi dengan jaringan dalam 28 hari. Penelitian ini dipublikasikan di Advanced Healthcare Materials.

Latar belakang

• Mengapa pengganti kulit saat ini jauh dari "dermis sejati". Standar klinis untuk luka besar dan luka bakar adalah autograft split-thickness (STSG) dan/atau templat dermal (misalnya Integra). Prosedur ini menyelamatkan nyawa dan menutup defek, tetapi seringkali meninggalkan bekas luka dan kontraktur, terutama pada flap tipis; kualitas bekas luka sangat bergantung pada proporsi "dermis dalam" pada cangkok. Bahkan flap "mesh", yang praktis untuk menutupi area yang luas, menghasilkan jaringan parut yang lebih terlihat karena penyembuhan melalui sel-sel mesh. Templat dermal membantu membentuk "neoderm", tetapi tetap aseluler, memerlukan tahapan, dan tidak menyelesaikan masalah kekurangan sel/pembuluh darah autologus pada minggu-minggu pertama.
• Mengapa bioprinting kulit 3D merupakan langkah logis selanjutnya, tetapi terhambat oleh biotinta? Pencetakan memungkinkan sel dan material ditempatkan secara terarah, tetapi hidrogel homogen klasik terhambat:
  • Terlalu cair - mereka menyebar dan tidak mempertahankan bentuknya; Terlalu kaku - mereka menekan sel, mengganggu penetrasi pembuluh darah, dan tidak memungkinkan pencetakan kepadatan sel yang tinggi. Selain itu, masih sulit untuk menciptakan kembali struktur adneksa (folikel rambut, dll.). Kita membutuhkan bio-tinta yang mengalir di bawah tekanan nosel dan kemudian langsung "mengumpul" menjadi massa berpori yang stabil dan tidak membunuh sel karena geseran.
• Apa itu biotinta granular (mikrogel, "macet") dan mengapa cocok untuk dermis? Ini adalah partikel mikrogel "padat" yang berperilaku seperti padatan saat diam dan seperti cairan saat digeser (pengenceran geser) - ideal untuk pencetakan dan injeksi dengan jarum suntik/ekstrusi. Setelah aplikasi, benang mempertahankan bentuknya, meninggalkan pori-pori intergranular untuk pertumbuhan pembuluh darah; campuran ini juga dapat "diikat silang" dengan kimia lunak. Kelas material ini telah menjadi dasar untuk pencetakan jaringan lunak dalam beberapa tahun terakhir.
• Inti dari ide µInk. Para penulis menggabungkan dua lapisan permasalahan — sel dan matriks: mereka menanamkan fibroblas kulit manusia pada mikrosfer gelatin berpori ("manik-manik" biokompatibel yang secara kimia mirip dengan kolagen), lalu "merekatkan" granula tersebut dengan matriks hialuronat menggunakan kimia klik bebas tembaga. Hasilnya adalah biotinta "cair di bawah tekanan — padat saat diam" yang memungkinkan kepadatan seluler ultra-tinggi, pencetakan/injeksi, dan rekrutmen cepat matriks ekstraseluler yang sudah ada di situ. Konstruksi tersebut berakar dan tervaskularisasi pada tikus dalam waktu 28 hari.
• Bagaimana pendekatan ini mengatasi “masalah” klinik.
  1. Kecepatan dan logistik: alih-alih budidaya jaringan yang setara dalam waktu lama, ada persiapan cepat “butiran hidup” dan pengenalan “kulit dari jarum suntik” langsung ke luka atau pencetakan dalam bentuk cacat.
  2. Biologi: Seluleritas tinggi + arsitektur berpori → deposisi ECM dan neoangiogenesis yang lebih baik - kunci untuk lebih sedikit jaringan parut dan dermis elastis.
  3. Kompatibilitas dengan autologi: fibroblas mudah diperoleh dari biopsi kecil; gelatin/HA adalah komponen yang familiar dengan kulit.
• Di mana celahnya masih ada. Semua ini masih praklinis pada tikus; penerapannya pada pasien memerlukan model kulit ketebalan penuh, tindak lanjut jangka panjang, pencetakan bersama dengan keratinosit/endotelium, standardisasi GMP, dan bukti bahwa teknologi ini benar-benar mengurangi jaringan parut dan meningkatkan fungsi dibandingkan dengan standar.
• Mengapa berita ini penting saat ini? Dengan latar belakang keterbatasan STSG/templat yang terus-menerus dan kematangan kelas bioink granular, µInk mendemonstrasikan perakitan praktis: "pembawa mikrogel + matriks pengikat lunak + sel autolog dosis tinggi". Hal ini membuat skenario rekonstruksi dermal yang cepat dan padat sel tanpa tahapan "inkubator" yang panjang menjadi lebih realistis.

Mengapa hal ini perlu?

Penggantian kulit klasik seringkali meninggalkan bekas luka: selnya sedikit, pertumbuhannya buruk, dan menghasilkan matriks dermal yang "benar" dan lemah. Menumbuhkan dermis yang tebal dan kompleks sepenuhnya dalam cawan petri membutuhkan waktu yang lama dan sulit. Para penulis mengusulkan cara yang berbeda: merakit "bata" dari fibroblas pasien sendiri dengan cepat, menanamnya pada mikrosfer berpori, dan menyuntikkan/mencetaknya langsung ke area yang rusak, di mana tubuh akan melengkapi dermis secara utuh.

Cara kerja bioink µInk

• Fase 1: "granula hidup". Mikrosfer gelatin berpori (pada dasarnya berupa manik-manik kecil, secara kimiawi mirip dengan kolagen kulit) tempat fibroblas dermal primer manusia diperbanyak dalam bioreaktor.
• Fase 2: "Gel Pengikat". Larutan asam hialuronat yang merekatkan butiran-butiran tersebut melalui proses kimia klik bebas tembaga.
• Reologi. Hasilnya adalah hidrogel granular yang menipis secara geser: ia mengalir di bawah tekanan dan mempertahankan bentuknya saat diam, yang berarti cocok untuk aplikasi jarum suntik maupun pencetakan 3D.

Apa yang ditunjukkan oleh percobaan

• Pencetakan dan Viabilitas: Mini-patch stabil dengan kepadatan sel sangat tinggi dicetak dari µInk; viabilitas dan fenotipe fibroblas dipertahankan.
• In vivo (tikus): Konstruksi yang ditanamkan secara subkutan selama 28 hari
  - ditumbuhi pembuluh darah,
  - menunjukkan remodeling hidrogel,
  - dan mengakumulasi ECM dermal (fibroblas terus membelah dan berfungsi), yang menunjukkan integrasi jaringan.
• Praktik aplikasi. Bahan ini dapat diaplikasikan langsung melalui jarum ke dalam luka - "kulit dalam jarum suntik" - atau lapisan/bentuk dapat dicetak untuk defek tertentu.

Mengapa ini penting?

• Kecepatan dan kepadatan. Waktu sangat penting untuk luka bakar dan luka kronis. µInk memungkinkan Anda melewati siklus pertumbuhan jaringan yang panjang "dalam volume" dan segera memasukkan banyak sel aktif ke tempat yang dibutuhkan.
• Biologi mendekati normal. Selularitas tinggi dan arsitektur berpori pada mikrosfer mendorong produksi matriks dan neovaskularisasi, dua kunci penyembuhan bebas bekas luka dan elastisitas.
• Logistik klinik. Konsep ini sangat sesuai dengan pendekatan autologus: ambil biopsi kulit kecil → gandakan fibroblas dengan cepat pada mikrosfer → cetak transplantasi untuk luka pasien.

Apa bedanya dengan “hidrogel dengan sel” yang biasa?

Hidrogel "homogen" konvensional terlalu cair (menyebar) atau terlalu kaku (menekan sel, mengganggu pertumbuhan pembuluh darah). Arsitektur granular menyediakan pori-pori dan jalur untuk pembuluh darah, dan "dua fase" - baik stabilitas mekanis maupun kemampuan injeksi. Selain itu, pembawa gelatin bersifat biodegradable dan "familiar" dengan jaringan.

Keterbatasan dan langkah selanjutnya

Sejauh ini, ini masih tahap praklinis (tikus, kantong subkutan; jangka waktu - 4 minggu). Selanjutnya:

• cacat kulit ketebalan penuh dan tindak lanjut yang lebih lama;
• tes keratinosit/sel endotel dan kombinasi tes kulit ketebalan penuh;
• transisi ke sel autolog pasien dan model luka bakar/luka kronis;
• penskalaan untuk **produksi GMP** (bioreaktor, sterilitas, kontrol klik).

Sumber: Shamasha R. dkk. Biotinta Granular Bifasik untuk Biofabrikasi Konstruksi Kepadatan Sel Tinggi untuk Regenerasi Dermal, Material Kesehatan Mutakhir, daring 12 Juni 2025 https://doi.org/10.1002/adhm.202501430