Mania dan Depresi 'Menandai' Otak Secara Berbeda: Tindak Lanjut MRI Dua Tahun pada Gangguan Bipolar

Episode gangguan bipolar yang berulang meninggalkan jejak yang berbeda dalam struktur otak - dan ini terlihat setelah hanya dua tahun. Peneliti Jerman dari konsorsium FOR2107 mengamati 124 partisipan (62 pasien dengan gangguan bipolar dan 62 kontrol sehat) dan menunjukkan bahwa selama episode depresi berulang, volume materi abu-abu meningkat di bagian kanan luar serebelum, sedangkan pada pasien tanpa kekambuhan selama periode yang sama, volumenya justru menurun. Semakin lama pasien berada dalam mania di masa lalu, semakin nyata penurunan volume selama remisi berikutnya. Para penulis menafsirkan ini sebagai dinamika "peradangan → pemulihan/produksi glia → kemudian pemangkasan sinapsis yang berlebihan" - dan dengan demikian menyelaraskan hasil yang berbeda dari studi-studi sebelumnya. Studi ini dipublikasikan di Neuropsychopharmacology.

Latar belakang

Gangguan bipolar (BD) adalah penyakit siklik dengan episode mania/hipomania dan depresi yang berulang. Selama dua dekade terakhir, neuroimaging telah berulang kali menunjukkan bahwa penyakit ini berkaitan dengan perubahan struktural dan fungsional dalam jaringan regulasi emosi (korteks prefrontal, korteks cingulate, amigdala, talamus). Namun, gambaran untuk materi abu-abu masih kontradiktif: dalam beberapa penelitian, ditemukan penurunan volume, sementara di penelitian lain, peningkatan atau perbedaan "nol". Terdapat alasan metodologis dan biologis untuk hal ini.

Pertama, sebagian besar studi awal bersifat cross-sectional: satu gambar pada titik "acak" dalam lintasan. Namun, otak pada gangguan bipolar bersifat dinamis: episode dan remisi disertai perubahan seperti gelombang, mulai dari pembengkakan inflamasi dan aktivasi glia hingga pemangkasan dan penataan ulang sinaptik berikutnya. Kedua, hasilnya "mengaburkan" heterogenitas: fase yang berbeda (mania vs. depresi), durasi penyakit, beban episode, gangguan komorbiditas, farmakoterapi, dan bahkan perbedaan pemindai/protokol. Jadi, wilayah yang sama dalam dua sampel yang berbeda mungkin terlihat "lebih besar" atau "lebih kecil", tergantung kapan dan pada siapa kita mengukurnya.

Faktor penting ketiga adalah neuroinflamasi. Penanda inflamasi tingkat rendah (misalnya hsCRP) dan aktivitas mikroglia berkaitan dengan fase dan tingkat keparahan gangguan bipolar pada beberapa pasien. Hal ini menunjukkan adanya model neuroprogresi: setiap episode meninggalkan jejak kumulatif (inflamasi → respons glia → remodeling jaringan), dan frekuensi/polaritas episodelah yang mungkin menjelaskan temuan struktural yang berbeda.

Dengan latar belakang minat terhadap sirkuit kortikal-limbik, serebelum secara bertahap kembali. Otak kecil tidak hanya terlibat dalam keterampilan motorik, tetapi juga dalam regulasi kognitif-afektif (lingkaran serebelum-prefrontal). Dalam studi suasana hati, perubahan serebelum dijelaskan secara terpisah-pisah, tanpa memperhitungkan fase dan riwayat episode, sehingga perannya masih diremehkan.

Oleh karena itu, logika studi longitudinal saat ini: beralih dari "iris-iris" ke trajektori dengan MRI berulang selama 1-3 tahun; pisahkan pasien secara hati-hati berdasarkan keberadaan relaps dan polaritasnya antar kunjungan; pertimbangkan "beban" historis (berapa banyak waktu di masa lalu yang dihabiskan dalam mania/depresi); tambahkan penanda inflamasi dan harmonisasi data antar pusat. Desain ini memungkinkan kita untuk melihat bagaimana tepatnya episode "menandai" otak seiring waktu dan mengapa mania dan depresi dapat meninggalkan jejak struktural yang berbeda.

Apa yang mereka lakukan?

• Kami merekrut 124 orang berusia 20-62 tahun (1:1 - pasien bipolar dan kontrol sehat), dua kunjungan MRI 3 T dengan interval ~2,2 tahun; morfometri berbasis voxel (SPM12/CAT12) dan harmonisasi data ComBat digunakan.
• Pasien dengan gangguan bipolar dibagi menjadi kelompok dengan kekambuhan (setidaknya satu episode, manik atau depresif, diamati selama interval dua tahun) dan tanpa kekambuhan, dan dibandingkan dengan kontrol.
• Selain itu, kami menghubungkan dinamika materi abu-abu dengan riwayat klinis episode sebelum titik awal, serta dengan kadar hsCRP awal sebagai penanda peradangan tingkat rendah. Kami mengontrol pengobatan, komorbiditas, rawat inap, serta perubahan skala gejala dan fungsi.

Sinyal utama terlokalisasi di bagian luar kanan serebelum. Para penulis mengusulkan untuk mempertimbangkan lintasannya sebagai U: selama/segera setelah depresi - peningkatan materi abu-abu (kemungkinan reaksi glia dan edema dengan latar belakang peradangan), dalam remisi stabil - penurunan (kemungkinan pemangkasan sinapsis dan "restrukturisasi" jaringan), dan episode manik sebelumnya "mengakibatkan" penurunan yang lebih tajam.

Temuan utama dalam angka dan fakta

• Kekambuhan depresi ↔ Peningkatan GMV: lebih banyak episode depresi per interval - lebih banyak peningkatan materi abu-abu di otak kecil kanan luar.
• Tidak ada kekambuhan ↔ Penurunan GMV: pada pasien yang bebas episode selama dua tahun, volume di wilayah ini menurun lebih banyak jika mereka mengalami mania untuk periode yang lebih lama sebelum inklusi (ρ = −0,59; p = 0,012).
• Sidik jari inflamasi: hsCRP yang lebih tinggi di awal memprediksi peningkatan GMV yang lebih besar di otak kecil pada pasien BD (β = 0,35; p = 0,043), konsisten dengan hipotesis peran neuroinflamasi.
• Bukan artefak pengobatan dan tingkat keparahan: hubungan tidak dijelaskan oleh rawat inap, pengobatan/beban pengobatan, dinamika gejala (HAM-D, YMRS), GAF, BMI, risiko keluarga, dan komorbiditas kejiwaan.
• Alasannya lebih terletak pada episodenya daripada pada “anatomi awal”: tidak ada perbedaan lintas bagian dalam GMV antara kelompok di awal dan akhir – lintasan antara T1 dan T2 lah yang penting.

Mengapa hal ini penting? Literatur bipolar menunjukkan peningkatan, penurunan, dan temuan materi abu-abu "nol", tergantung pada fase pemindaian MRI. Penelitian saat ini menunjukkan bahwa polaritas (mania vs. depresi), waktu sejak episode terakhir, dan latar belakang inflamasi menentukan arah perubahan struktural yang berbeda. Hal ini memperkuat konsep neuroprogresi pada gangguan bipolar: episode meninggalkan jejak kumulatif namun berpotensi reversibel, terutama di serebelum, pusat yang tidak hanya terlibat dalam fungsi motorik tetapi juga dalam regulasi emosi/kognisi.

Apa yang dapat diubah dalam praktiknya?

• Pemantauan sepanjang lintasan, bukan pada "potongan": pada pasien dengan kekambuhan depresi yang sering dan/atau hsCRP yang tinggi, masuk akal untuk memantau dinamika, dan bukan hanya indikator MRI satu kali.
• Strategi anti-kekambuhan adalah prioritas: mencegah episode depresi dan manik dapat mengekang "ayunan" materi abu-abu yang tidak menguntungkan. (Ini adalah logika klinis yang memerlukan pengujian langsung.)
• Pelacak inflamasi: hsCRP dapat menjadi penanda stratifikasi sederhana dari risiko “reaktivitas struktural” - kandidat untuk pengawasan yang dipersonalisasi.

Bagaimana ini cocok dengan biologi gangguan tersebut?

• Selama depresi, aktivasi glia dan peningkatan volume “edema” mungkin terjadi (biaya energi dan kekebalan untuk mempertahankan jaringan).
• Pada remisi, “restrukturisasi” dan peningkatan pemangkasan sinaptik menyebabkan penurunan volume, terutama jika terdapat riwayat mania jangka panjang.
• Pola U ini membantu menjelaskan mengapa penelitian sebelumnya menghasilkan hasil yang saling bertentangan: semuanya tergantung pada saat sepanjang kurva gambar diambil.

Pembatasan

• Ukuran sampel sedang (n=124), dua pusat; efeknya lokal (otak kecil kanan luar), generalisasi ke wilayah dan populasi lain memerlukan konfirmasi.
• Ini adalah asosiasi, bukan bukti kausal; meskipun pengobatan dan efek keparahan dikontrol dengan cermat, faktor-faktor yang mendasarinya tidak dapat sepenuhnya dikesampingkan.
• Konsekuensi fungsional dari perubahan serebelum (bagaimana pengaruhnya terhadap gejala/perilaku) tidak dipelajari - tugas untuk gelombang pengamatan di masa mendatang.

Ke mana selanjutnya?

• Hubungkan anatomi dengan fungsi: tambahkan tes kognitif dan afektif/paradigma neuroimaging yang menilai sirkuit serebelum-prefrontal.
• Seri MRI yang lebih panjang: tiga titik waktu atau lebih untuk menangkap "punuk" dan "lembah" lintasan U secara lebih rinci.
• Biologi inflamasi: perluas panel penanda (sitokinin, transkriptom darah), bandingkan dengan dinamika volume dan frekuensi kekambuhan.

Kesimpulan

Pada gangguan bipolar, otak "bernapas" secara struktural berbeda setelah depresi dan mania: depresi dikaitkan dengan peningkatan sementara materi abu-abu serebelum (mungkin karena respons peradangan), dan mania jangka panjang sebelumnya dikaitkan dengan penurunannya selama remisi; kunci interpretasi adalah melihat lintasannya, bukan pada satu cuplikan.

Sumber: Thomas-Odenthal F. dkk. Dampak diferensial kekambuhan episode manik versus depresif terhadap perubahan volume materi abu-abu longitudinal pada gangguan bipolar. Neuropsikofarmakologi, 2025. https://doi.org/10.1038/s41386-025-02197-x