Molekul dari bakteri usus memperbaiki hati dan usus – dan menawarkan harapan bagi penyakit hati berlemak

Para ilmuwan dari University of California, Davis, telah menemukan molekul "alami" yang diproduksi oleh beberapa lactobacilli di usus — asam 10-hidroksi-cis-12-oktadenoat (10-HSA). Dalam percobaan pada tikus, molekul ini secara bersamaan memulihkan hati dan memperbaiki dinding usus yang "bocor" setelah serangan toksik aflatoksin, model klasik kerusakan di sepanjang sumbu "usus-hati". Kunci efeknya adalah aktivasi regulator metabolisme lipid PPARα, yang sering "dinonaktifkan" pada penyakit hati kronis. Penelitian ini dipublikasikan di mBio pada 12 Agustus 2025.

Latar belakang

• Mengapa perlu mempertimbangkan aksis usus-hati? Hati menerima darah langsung dari usus melalui vena porta, bersama dengan molekul mikroba dan metabolit mulai dari asam lemak rantai pendek hingga asam empedu dan lipopolisakarida. Gangguan sawar usus dan disbiosis meningkatkan peradangan dan stres metabolik di hati, yang berkaitan dengan NAFLD dan penyakit hati kronis lainnya. Inilah konsep aksis usus-hati yang telah lama dikenal.
• Di mana PPARα? Reseptor nuklir PPARα adalah "saklar" utama untuk oksidasi asam lemak di hati; aktivasinya meningkatkan metabolisme lipid, mengurangi lipotoksisitas, dan peradangan. Agonis PPARα (fibrat) sudah dipertimbangkan sebagai pilihan pada MASLD; terdapat peningkatan minat terhadap strategi yang "mengaktifkan" PPARα secara lebih fisiologis.
• Aflatoksin sebagai masalah nyata dan eksperimental. Aflatoksin B1 adalah toksin jamur ( Aspergillus ) yang dapat merusak hati dan sekaligus "mengguncang" penghalang usus (stres oksidatif, peradangan), yang menyebabkan peningkatan aliran sinyal inflamasi ke hati. Oleh karena itu, aflatoksin B1 sering digunakan untuk memodelkan kerusakan di sepanjang sumbu "usus-hati".
• Asam mikroba dari seri HYA/10-HSA — asal usulnya. Sejumlah Lactobacillus dapat mengubah asam linoleat menjadi asam 10-hidroksi-cis-12-oktadenoat (sinonim dalam literatur: HYA/10-HSA) dan senyawa terkait (KetoA, KetoC, dll.). Pada tahun 2013–2014, ditunjukkan bahwa metabolit ini sebenarnya terbentuk di usus dan mampu memperkuat sawar epitel usus dalam model inflamasi. Artinya, metabolit ini sudah memiliki "reputasi biologis" sebelum penelitian ini.
• Dari "probiotik" ke metabolit titik. Bidang ini beralih dari intervensi kasar (koktail bakteri) ke metabolit mikroba tertarget dengan target yang jelas (kadang-kadang disebut "postbiotik", meskipun menurut konsensus ISAPP, metabolit murni tidak secara formal dianggap postbiotik). Idenya adalah untuk menghasilkan molekul efektor dengan farmakologi yang dapat diprediksi dan tanpa risiko kelebihan populasi usus dengan strain yang tidak perlu.
• Apa sebenarnya yang ditambahkan oleh makalah ini? Para penulis menunjukkan bahwa satu molekul mikroba, 10-HSA, dapat secara bersamaan: (i) memperbaiki sawar usus dan (ii) memulihkan metabolisme lipid hati melalui PPARα pada tikus setelah toksisitas aflatoksin. Dengan demikian, mereka telah "menghubungkan" kedua ujung sumbu usus-hati dalam satu intervensi dan mengidentifikasi kelas kandidat "obat mikroba" untuk NAFLD.
• Mengapa hal ini tampak masuk akal secara biologis? Kaitan "penghalang usus ↔ aliran pemicu inflamasi ↔ metabolisme hati" didukung oleh ulasan, dan PPARα secara logis menjelaskan pergeseran profil asam empedu dan metabolisme energi hati. Dalam konteks ini, 10-HSA bukanlah "vitamin" acak, melainkan sebuah mata rantai dalam jaringan regulasi yang telah diketahui.

Apa yang mereka lakukan?

Tim peneliti memodelkan gangguan penyakit hati berlemak/NAFLD yang terkait secara metabolik (MASLD/NAFLD) pada tikus menggunakan aflatoksin B1, sejenis toksin jamur yang merusak hati dan memperparah peradangan serta kebocoran pada sawar usus. Mereka kemudian memberikan 10-HSA, suatu metabolit yang diproduksi secara alami oleh Lactobacillus sebagai respons terhadap peradangan, kepada tikus-tikus tersebut. Hasilnya adalah perbaikan reversibel pada dua organ: sambungan ketat pada epitel usus dipulihkan, metabolisme energi dan jalur detoksifikasi di hati dinormalisasi, dan profil asam empedu (termasuk kolesterol dan deoksikolat) bergeser ke arah profil "sehat".

Bagaimana cara kerjanya?

10-HSA mengaktifkan protein "switch" PPARα, yang bertanggung jawab untuk membakar lemak dan menyempurnakan metabolisme lipid di hati. Ketika PPARα "aktif", peradangan mereda, sinyal fibrotik (seperti aksis TGF-β) menurun, dan sel-sel dapat mengatasi beban toksik dengan lebih baik. Pada saat yang sama, penghalang usus diperkuat, yang mengurangi aliran toksin dan molekul bakteri ke dalam darah — dan, oleh karena itu, mengurangi aliran pemicu inflamasi ke hati. Intinya, satu molekul "memperbaiki" aksis usus-hati dari kedua ujungnya sekaligus.

Mengapa ini penting?

• Skala masalahnya. MASLD/NAFLD adalah salah satu penyakit hati kronis paling umum di dunia; pengobatan yang terjangkau, aman, dan tepat sasaran masih sedikit. Terapi yang bekerja secara simultan pada hati dan usus masih terbatas—mata rantai yang sering terputus dalam penyakit ini.
• Asal usul itu penting. 10-HSA adalah produk alami mikrobiota dan belum menunjukkan sitotoksisitas dalam uji praklinis. Gagasan terapi metabolik mikroba yang "tertarget" dapat menjadi alternatif bagi intervensi kasar pada mikrobiota dengan koktail probiotik utuh.
• Aflatoksin merupakan ancaman nyata. Di wilayah dengan risiko kontaminasi makanan (kacang tanah, jagung, dll.), aflatoksin tetap menjadi faktor penting dalam kerusakan hati. Jika 10-HSA terbukti efektif pada manusia, suplemen ini dapat digunakan sebagai suplemen pencegahan bagi kelompok berisiko.

Apa sebenarnya yang mereka lihat pada tikus?

• Usus: pemulihan penghalang epitel dan normalisasi respons imun lokal.
• Hati: Meningkatkan metabolisme energi, meningkatkan fungsi detoksifikasi, mengalihkan asam empedu ke kisaran yang “sehat”.
• Efek sistemik: Tindakan 10-HSA konsisten dengan aktivasi PPARα, pengatur utama metabolisme lipid, yang sering ditekan pada penyakit hati kronis.

Bagaimana dengan keamanan?

Eksperimen praklinis belum mengungkapkan toksisitas atau efek sitotoksik 10-HSA — selain itu, penting bahwa molekul ini biasanya diproduksi oleh bakteri usus "sendiri". Hal ini tidak membatalkan pengujian menyeluruh pada manusia, tetapi ambang batas masuknya terlihat lebih baik daripada kandidat sintetis.

Apa berikutnya?

Para penulis sedang mempersiapkan transisi menuju uji klinis, terutama pada pasien dengan penyakit hati berlemak atau gangguan metabolik. Bidang terpisah adalah pencegahan di wilayah dengan paparan aflatoksin tinggi. Secara konseptual, penelitian ini mendorong terciptanya kelas agen baru: bukan "probiotik sebagai galur," melainkan metabolit mikroba terverifikasi dengan target yang jelas dan farmakologi yang dapat diprediksi.

Referensi

• 10-HSA adalah asam lemak yang diproduksi oleh beberapa bakteri Lactobacillus dan dianggap bertindak sebagai “obat mikroba” untuk sumbu usus-hati.
• PPARα adalah reseptor nuklir yang mengendalikan oksidasi asam lemak dan metabolisme lipid di hati; aktivasinya mengurangi lipotoksisitas dan peradangan.
• Aflatoksin B1 adalah racun jamur ( Aspergillus ), penyebab umum kerusakan hati di negara-negara dengan masalah penyimpanan dan pengendalian makanan.

Sumber: Artikel mBio (12 Agustus 2025) dan materi pers UC Davis/EurekAlert dan Technology Networks yang merangkum temuan utama dari studi tersebut ( DOI: 10.1128/mbio.01718-25 ).