Obat ini memprogram ulang makrofag dan menghambat pertumbuhan tumor prostat dan kandung kemih

Terapi baru yang memprogram ulang sel imun untuk meningkatkan aktivitas antitumor telah membantu mengecilkan tumor prostat dan kandung kemih yang sulit diobati pada tikus, menurut penemuan para ilmuwan di Johns Hopkins Kimmel Cancer Center dan Bloomberg Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy, serta Johns Hopkins Drug Discovery Research Group.

Imunoterapi, yang membantu sistem imun mengenali dan melawan tumor, telah merevolusi pengobatan berbagai jenis kanker. Akan tetapi, terapi ini, yang meningkatkan produksi dan aktivasi sel T pembunuh tumor, belum efektif melawan bentuk agresif kanker prostat dan kandung kemih.

Bidang onkologi telah lama berjuang untuk memahami mengapa imunoterapi tidak bekerja secara efektif melawan kanker ini dan bagaimana cara meningkatkan kinerjanya. Penulis utama studi tersebut, Jelani Zarif, PhD, seorang profesor onkologi di Johns Hopkins, dan rekan-rekannya menduga bahwa sel-sel imun yang disebut makrofag adalah penyebabnya. Dalam beberapa kondisi, makrofag membantu tumor tumbuh dan menekan aktivitas sel T, sehingga melemahkan respons imun terhadap kanker.

"Fokus pekerjaan kami adalah memprogram ulang makrofag terkait tumor penekan kekebalan menjadi sel imun yang merangsang respons antitumor untuk meningkatkan respons terapeutik terhadap imunoterapi dan perawatan kanker standar lainnya," kata Zarif.

Makrofag penekan kekebalan tubuh bergantung pada asam amino glutamin. Zarif dan rekan-rekannya sebelumnya menunjukkan bahwa prekursor makrofag yang disebut monosit berkembang menjadi makrofag pengaktif kekebalan tubuh saat mereka tumbuh di laboratorium tanpa glutamin. Sebaliknya, saat monosit tumbuh dengan glutamin, mereka menjadi makrofag penekan kekebalan tubuh.

Zarif dan timnya berhipotesis bahwa obat yang menghalangi akses sel imun ke glutamin akan menggeser keseimbangan makrofag ke arah tipe imunostimulasi dan membantu mengecilkan tumor. Penelitian telah menunjukkan bahwa obat yang disebut 6-diazo-5-oxo-L-norleucine (DON), yang menghilangkan glutamin dari tumor, mengecilkan tumor yang bergantung pada glutamin untuk tumbuh. Namun, pengembangan obat sebagai terapi kanker dihentikan beberapa dekade lalu karena toksisitas gastrointestinal dan efek samping yang berbahaya.

Sebaliknya, Zarif menggunakan obat penghambat glutamin eksperimental yang dikembangkan oleh rekan penulis studi Barbara Slusher, PhD, direktur Johns Hopkins Drug Discovery Research Group, dan Jonathan Powell, MD, mantan direktur asosiasi Bloomberg-Kimmel Institute for Cancer Immunotherapy. Obat tersebut, JHU083, adalah jenis molekul yang disebut prodrug yang diubah oleh sel-sel di dalam tubuh menjadi obat aktif.

Secara spesifik, JHU083 dapat diubah menjadi bentuk aktifnya yang memblokir glutamin hanya di dalam tumor, sehingga mencegah efek samping yang berbahaya di bagian tubuh lainnya. Penelitian menunjukkan obat tersebut mengecilkan tumor, mengurangi penyebaran kanker, dan meningkatkan kelangsungan hidup pada hewan dengan kanker kulit, usus besar, darah, dan otak, serta beberapa bentuk kanker payudara yang sulit diobati.

"Barbara Slusher dan timnya telah mengubah kimia obat tersebut sehingga obat tersebut beredar secara tidak aktif di seluruh tubuh dan hanya aktif ketika mengenai sel kanker," jelas Zarif. "Karena bentuk aktifnya hanya dilepaskan di sel kanker, dosis yang lebih rendah dapat diberikan, yang selanjutnya mengurangi risiko efek samping."

Zarif dan rekan-rekannya menunjukkan bahwa JHU083 memblokir penggunaan glutamin pada tumor prostat dan kandung kemih pada tikus, mengurangi pertumbuhan tumor dan menyebabkan kematian sel tumor. Ia juga memprogram ulang makrofag penekan kekebalan menjadi makrofag yang merangsang kekebalan. Makrofag itu sendiri mulai menghancurkan sel-sel tumor. Mereka juga membantu merekrut sel-sel T dan sel-sel pembunuh alami ke tumor.

Penambahan imunoterapi yang disebut penghambat titik pemeriksaan, yang meningkatkan aktivasi sel T pada tumor, tidak meningkatkan efek JHU083. Zarif menjelaskan bahwa hal ini kemungkinan terjadi karena tumor yang diobati dengan JHU083 sudah memiliki banyak aktivitas imun antitumor.

"JHU083 mungkin merupakan terapi antikanker yang menjanjikan untuk tumor dengan makrofag penekan kekebalan dan sel T yang terlalu sedikit," katanya. "Ini juga mungkin merupakan agen yang menjanjikan untuk tumor yang tidak merespons penghambat titik pemeriksaan."

Zarif berencana untuk bekerja sama dengan rekan-rekannya di Johns Hopkins untuk memulai uji klinis JHU083 pada pasien dengan kanker prostat atau kandung kemih yang sulit diobati untuk menguji apakah obat tersebut mengecilkan tumor dan mencegah metastasis. Mereka juga ingin terus mempelajari apakah menggabungkan JHU083 dengan pengobatan lain meningkatkan efektivitasnya terhadap tumor.

Penelitian ini dipublikasikan dalam jurnal Cancer Immunology Research.