Obat Lama, Trik Kekebalan Baru: Benztropin 'Mengajarkan' Makrofag untuk Menghancurkan Tuberkulosis

Para ilmuwan telah menemukan efek antibakteri yang tak terduga pada benztropin, obat yang telah lama digunakan untuk gejala penyakit Parkinson. Obat ini tidak membunuh bakteri tuberkulosis secara langsung, tetapi mengubah struktur makrofag inang melalui reseptor histamin H1, sehingga bakteri kurang mampu bertahan hidup di dalam sel. Pada tikus dengan tuberkulosis aerosol, benztropin oral mengurangi jumlah bakteri di paru-paru hingga 70%; dalam model abses kulit Salmonella, injeksi lokal mengurangi ukuran lesi hingga 71% dan mengurangi jumlah bakteri sekitar satu logaritma. Penelitian ini dipublikasikan di npj Antimicrobials and Resistance.

Latar belakang

Pada tahun 2023, WHO mencatat sekitar 8,2 juta diagnosis baru dan sekitar 1,25 juta kematian — tuberkulosis kembali menjadi penyebab kematian utama akibat infeksi. Salah satu masalah khusus adalah bentuk TB yang resistan terhadap obat (MDR/RR-TB), di mana pengobatannya lama, toksik, dan seringkali tidak tersedia. Hal ini mendorong strategi yang memperkuat kekebalan tubuh, alih-alih hanya menyerang mikobakteri.

• Apa itu terapi yang diarahkan oleh host (HDT) untuk TB? Ini adalah suplemen untuk rejimen standar yang menargetkan sel host: mereka meningkatkan mekanisme bakterisida makrofag, memicu pengasaman autofagi/fagosom, menekan peradangan destruktif, dan membantu memperbaiki jaringan paru-paru. Keuntungannya adalah risiko resistensi yang lebih rendah dan efek pada beberapa jalur sekaligus. Kandidatnya meliputi metformin, statin, imatinib, vitamin D, NSAID; beberapa telah mencapai uji klinis awal.
• Makrofag sebagai "medan perang". M. tuberculosis hidup di dalam makrofag, menghambat pengasaman fagosom, respons ROS, dan fusi dengan lisosom. Terdapat bukti bahwa bakteri ini memanfaatkan jalur histamin inang: aktivasi reseptor H1 (HRH1) pada makrofag menghambat ROS yang bergantung pada NOX2 dan memperlambat pengasaman, sehingga memfasilitasi kelangsungan hidup Mtb (pensinyalan GRK2–p38MAPK). Ini berarti bahwa blokade HRH1 merupakan target HDT yang logis.
• Mengapa benztropin menarik? Obat ini merupakan obat anti-Parkinson lama dengan aktivitas antimuskarinik dan antihistamin; profilnya memungkinkan penghambatan HRH1 dan pada saat yang sama telah dipelajari keamanannya/farmakokinetiknya - yaitu kandidat untuk reposisi. (Sifat-sifat ini dijelaskan dalam referensi farmakologi.)
• Adakah preseden keberhasilan HDT pada TB? Ada sinyal, tetapi gambarannya beragam. Misalnya, dalam uji klinis acak (RCT), metformin tidak mempercepat sterilisasi sputum, tetapi mengurangi peradangan berlebih dan memperbaiki dinamika sinar-X — artinya, memengaruhi "kualitas" pemulihan. Mengenai statin, terdapat bukti praklinis yang meyakinkan (autofagi melalui AMPK–mTOR–TFEB), tetapi sejauh ini hanya ada sedikit bukti klinis. Hal ini memberikan ekspektasi yang realistis: HDT bukanlah pengganti antibiotik, melainkan adjuvan yang berpeluang meningkatkan luaran.
• Apa yang masih belum terselesaikan dalam HDT? Jawaban yang dibutuhkan terkait dosis dan pemberian (apakah konsentrasi dalam makrofag alveolar memadai), keamanan dalam jangka panjang, interaksi obat dengan obat anti-TB, dan titik akhir yang tepat (bukan hanya CFU, tetapi juga pemulihan fungsi paru dan pengurangan kerusakan pasca-TB).
• Bagaimana penelitian baru ini berkontribusi pada bidang ini? Penelitian ini menambahkan argumen mekanistik dan in vivo untuk HDT yang diarahkan oleh HRH1: penelitian ini menunjukkan bahwa penghambatan farmakologis H1 pada makrofag meningkatkan pengasaman fagosom dan membatasi pertumbuhan Mtb, sementara obat oral mengurangi jumlah bakteri di paru-paru tikus. Hal ini membuka jalan bagi: (1) uji klinis skala kecil benztropin adjuvan/analog selektif HRH1-nya, (2) pencarian biomarker respons (aktivitas aksis HRH1 pada monosit, keasaman fagosom), (3) penilaian profil efek samping yang cermat dengan mempertimbangkan efek antikolinergik.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Skrining throughput tinggi pustaka COVID Box (MMV) dilakukan pada makrofag yang terinfeksi Mycobacterium tuberculosis (Mtb). Di antara obat-obatan yang "tepat sasaran" terdapat beberapa obat yang telah diketahui - dan benztropin menonjol karena bekerja di dalam sel, tetapi tidak efektif dalam kaldu melawan Mtb (hingga 100 μM), artinya benztropin merupakan terapi yang diarahkan pada inang (HDT), yang menargetkan mekanisme inang.
• Aktivitas benztropin pada makrofag manusia dan tikus telah terkonfirmasi; IC₅₀ adalah sekitar 15 μM (THP-1) dan 4 μM (RAW264.7). Dalam hal dinamika di dalam sel, obat ini bekerja secara bakteriostatik - menghambat reproduksi Mtb, tetapi tidak langsung "menghancurkannya".
• Pada model tikus tuberkulosis (infeksi aerosol dosis rendah), pemberian benztropin selama dua minggu (10–20 mg/kg oral) menurunkan CFU paru; dosis 20 mg/kg memberikan penurunan sekitar 70%—setara dengan rifampin 10 mg/kg (sekitar 80%). Tidak ada efek signifikan pada hati/limpa; sinergi dengan rifampin juga tidak teramati dalam model ini.
• Dalam model abses Salmonella Typhimurium, suntikan lokal tunggal benztropine (5 mg/kg) mengurangi diameter lesi hingga 71% dan menurunkan jumlah bakteri sekitar 1 log; tanda-tanda klinis penyakit juga berkurang.

Bagaimana cara kerjanya?

Kuncinya adalah benztropin memblokir reseptor histamin H1 (HRH1) pada makrofag. Pada tuberkulosis, histamin dan HRH1, menurut data penulis dan penelitian sebelumnya, melemahkan mekanisme pertahanan sel. Jika HRH1 dihambat (dengan benztropin atau antihistamin pirilamina klasik, atau gen HRH1 CRISPR/siRNA dinonaktifkan), maka fagosom dengan Mtb menjadi lebih asam, dan mikobakterium bertahan hidup lebih buruk. Dengan demikian, benztropin secara tidak langsung mengurangi pertumbuhan intraseluler Mtb - melalui inang, dan bukan dengan menyerang mikroba secara langsung.

Mengapa ini penting?

• Kelas target baru. Pendekatan HDT (bertarget host) berpotensi menghasilkan lebih sedikit resistansi daripada antibiotik langsung dan dapat meningkatkan rejimen standar, terutama pada TB yang resistan terhadap banyak obat.
• Reposisi mempercepat jalur menuju klinik. Benztropin telah dikenal sejak tahun 1950-an: ia memiliki data farmakokinetik dan keamanan. Pada tikus, pemberian oral bekerja tanpa toksisitas yang terlihat pada dosis yang diuji - ini merupakan argumen "untuk" penelitian lebih lanjut. (Perkiraan ekuivalen pada manusia mungkin lebih tinggi daripada dosis "Parkinsonian" yang biasa - ini masih harus diuji.)
• Bukan hanya tuberkulosis. Efek terhadap Salmonella pada abses menunjukkan bahwa modulasi HRH1 dapat membantu dalam infeksi bakteri intraseluler lainnya.

Detail dan batasan penting

• Dalam kultur kaldu Mtb, benztropin hampir tidak aktif (hingga 100 μM) - artinya, ia bukan pengganti antibiotik, tetapi kandidat untuk penambahan (atau untuk situasi klinis khusus), yaitu sebagai HDT.
• Pada model tikus, sinergi dengan rifampisin tidak terlihat, kemungkinan karena dosis, waktu, atau spesifisitas organ. Hal ini tidak mengesampingkan manfaat kombinasi dalam rejimen lain, tetapi memerlukan desain uji coba terpisah.
• Jalur menuju pasien melalui farmakologi HRH1: perlu dijelaskan ketergantungan dosis, permeabilitas ke dalam jaringan paru-paru, profil efek samping, dan, mungkin, pengembangan analog benztropin selektif HRH1 dengan penetrasi yang lebih rendah ke dalam sistem saraf pusat (untuk mengurangi efek antikolinergik/dopamin). Para penulis telah menjelaskan perkembangan pertama dalam struktur-aktivitas.

Apa berikutnya?

• Fase I/IIa: keamanan dan farmakodinamik (biomarker aktivasi makrofag, keasaman fagosom) pada pasien TB, pilihan - tambahan untuk terapi standar.
• Biomarker respons: Ekspresi/fungsi HRH1 dalam monosit/makrofag, dinamika beban bakteri intraseluler berdasarkan sidik jari transkrip.
• Kimia: Pembuatan turunan benztropin selektif HRH1 berdasarkan petunjuk SAR penulis.

Sumber: Sahile HA dkk. Obat Parkinson, benztropin, memiliki aktivitas antimikroba yang bergantung pada reseptor histamin 1 dan diarahkan pada inang terhadap Mycobacterium tuberculosis. npj Antimicrobials and Resistance, 4 Agustus 2025. doi.org/10.1038/s44259-025-00143-x