RSPO2: 'Mesin' Baru untuk Kanker Prostat Metastatik

Sebuah studi baru menunjukkan bahwa perubahan pada gen RSPO2 terjadi pada sebagian besar pasien kanker prostat metastasis dan berkaitan dengan perjalanan penyakit yang lebih agresif. RSPO2 meningkatkan program transisi epitel-mesenkimal (EMT), berkaitan dengan subtipe "androgen-independen", dan dapat mendorong tumor untuk resisten terhadap terapi hormonal. Studi ini dipublikasikan dalam jurnal Oncotarget.

Latar belakang

• Mengapa sinyal Wnt muncul kembali? Jalur Wnt/β-catenin merupakan salah satu pendorong utama plastisitas tumor, migrasi, dan resistensi obat. Protein famili R-spondin (RSPO1–4) meningkatkan sinyal Wnt melalui reseptor LGR4/5/6 dengan menekan ligase E3 RNF43/ZNRF3 dan dengan demikian "mempertahankan" reseptor Wnt pada membran; RSPO telah dijelaskan memiliki mekanisme amplifikasi sinyal yang bergantung pada LGR dan alternatif. Hal ini menjadikan RSPO sebagai modulator onkogenik yang menjanjikan.
• Pada prostat, mutasi "inti Wnt" jarang terjadi, menunjukkan adanya jalur pintas. Mutasi langsung CTNNB1 (β-catenin) pada kanker prostat secara historis hanya ditemukan pada sekitar 5% tumor; perubahan APC juga tidak dominan. Oleh karena itu, terdapat minat terhadap "add-on" Wnt — seperti RSPO-LGR-RNF43/ZNRF3 — yang dapat mengaktifkan jalur tersebut tanpa mutasi klasik.
• Konteks klinis: menghindari ketergantungan androgen. Terapi saat ini didasarkan pada blokade reseptor androgen (AR), tetapi beberapa tumor di bawah tekanan pengobatan bergeser ke fenotipe yang tidak bergantung pada AR (termasuk kanker prostat negatif ganda, DNPC). DNPC ditandai dengan pergeseran ke arah Wnt/β-catenin, HGF/MET, dan FGF/MAPK — hal ini terkait dengan metastasis dan resistensi.
• Mengapa RSPO2 menjadi sorotan: Analisis baru terhadap kohort besar kanker prostat metastasis telah membandingkan keluarga RSPO secara langsung. Ternyata, perubahan RSPO2 lebih umum daripada RSPO lain dan beberapa nodus Wnt, dan berkaitan dengan perjalanan penyakit yang lebih agresif — menjadikan RSPO2 kandidat yang memacu progresi. Temuan ini diuraikan dalam makalah Oncotarget asli dan diulas di News-Medical.
• Implikasi terapeutik dan keterbatasan bidang ini. Gagasan menargetkan Wnt/RSPO tampak menarik (misalnya, inhibitor PORCN seperti WNT974/LGK974 atau antibodi terhadap Frizzled), tetapi uji klinis seringkali dibatasi oleh toksisitas (termasuk kejadian tulang) dan rentang waktu terapeutik yang sempit - hal ini mendorong kami untuk mencari lebih banyak nodus "spot", seperti RSPO2.
• Dasar fundamental untuk perancangan obat. Penelitian struktural terbaru pada LGR4–RSPO2–ZNRF3 menunjukkan bagaimana kompleks tersebut menyusun ulang konformasi dan melepaskan sinyal Wnt, memberikan petunjuk molekuler untuk perancangan antibodi/inhibitor terhadap modul RSPO.

Apa yang mereka lakukan?

Para ilmuwan menganalisis kohort genomik besar kanker prostat primer dan metastasis (termasuk SU2C-2019) dan membandingkan empat anggota famili R-spondin (RSPO1/2/3/4) dengan komponen kunci jalur Wnt/β-catenin (APC, CTNNB1). Mereka kemudian menguji efek RSPO2 dalam model laboratorium: ekspresi jalur pensinyalan, proliferasi, gen penanda EMT, serta perbedaan struktural protein RSPO2 dari R-spondin lainnya.

Hasil Utama

• RSPO2 adalah anggota famili yang paling sering mengalami perubahan. Pada kanker prostat metastatik, amplifikasi RSPO2 ditemukan pada sekitar 22% pasien SU2C, yang lebih tinggi daripada frekuensi perubahan CTNNB1 dan sebanding/lebih tinggi daripada APC. Secara keseluruhan, dari 16 set data, RSPO2 adalah anggota famili yang paling sering mengalami perubahan.
• Kelangsungan hidup yang lebih buruk dan fitur "ganas". Pembawa amplifikasi RSPO2 memiliki parameter yang lebih buruk (kelangsungan hidup bebas penyakit/progresi), TMB yang lebih tinggi, dan aneuploidi; amplifikasi RSPO2 lebih umum terjadi pada metastasis daripada pada tumor primer.
• Memicu "mode migrasi". Dalam model sel, ekspresi berlebihan RSPO2 meningkatkan jalur EMT dan faktor transkripsi ZEB1/ZEB2/TWIST1; efek ini tidak diamati pada ekspresi berlebihan CTNNB1 dalam kondisi yang sama.
• Pergeseran dari ketergantungan AR. Berdasarkan data transkriptomik, RSPO2 berkorelasi negatif dengan aktivitas reseptor androgen (AR) dan penanda subtipe AR, dan sebaliknya, berkorelasi positif dengan pensinyalan dan faktor-faktor karakteristik subtipe "negatif ganda" (DNPC), yang tidak bergantung pada AR dan sering dikaitkan dengan resistensi pengobatan.

Mengapa ini penting?

Terapi kanker prostat metastatik telah dibangun di atas blokade reseptor androgen selama beberapa dekade. Namun, beberapa tumor mengembangkan perilaku yang tidak bergantung pada AR (termasuk DNPC), di mana jalur alternatif (FGF/MAPK, Wnt, dll.) mengambil peran utama — kasus-kasus ini merespons lebih buruk terhadap antiandrogen standar. Penelitian baru ini menambahkan RSPO2 ke dalam daftar potensi pendorong pergeseran ini dan menjelaskan mengapa penyakit ini menjadi lebih bermigrasi dan resisten terhadap terapi pada beberapa pasien.

Sedikit konteks: apa itu RSPO

Protein R-spondin (RSPO1–4) merupakan modulator jalur Wnt yang disekresikan: melalui reseptor LGR4/5/6 dan ligase ZNRF3/RNF43, protein ini meningkatkan ketersediaan reseptor Wnt pada membran dan dengan demikian mempotensiasi pensinyalan β-catenin. RSPO2/RSPO3 dianggap paling aktif dan dapat bekerja bahkan di luar mekanisme klasik yang bergantung pada LGR. Dalam onkologi, penataan ulang dan ekspresi berlebih RSPO telah dijelaskan pada beberapa jenis tumor.

Apa yang dapat diberikan kepada pasien?

• Target baru. RSPO2 adalah protein yang disekresikan; penulis secara eksplisit menyatakan bahwa antibodi penghambat atau obat serupa berpotensi bermanfaat untuk menekan tumor yang bergantung pada RSPO2 dan dapat melengkapi/menggantikan pendekatan penargetan Wnt, yang masih terbatas.
• Biomarker stratifikasi. Amplifikasi/kelebihan RSPO2 dapat membantu mengidentifikasi pasien yang berisiko mengalami AR tanpa bergantung pada pengobatan, yang mana kombinasi alternatif dan pemantauan lebih ketat perlu dipertimbangkan lebih awal. Hal ini memerlukan validasi klinis.

Pembatasan

Ini sebagian besar merupakan analisis asosiasi dalam kohort besar ditambah eksperimen in vitro. Penelitian ini masih perlu diuji secara klinis: sejauh mana penekanan RSPO2 benar-benar meningkatkan kelangsungan hidup dan bagaimana cara menargetkan simpul ini dengan aman pada manusia.

Sumber: Artikel utama Oncotarget (diterbitkan 25 Juli 2025) dan artikel berita (11 Agustus 2025); tinjauan peran RSPO dalam onkologi; materi tentang subtipe kanker prostat independen AR/DNPC. https://doi.org/10.18632/oncotarget.28758