Studi baru menghubungkan kadar trigliserida tinggi dengan perkembangan dan pecahnya aneurisma aorta

Sebuah makalah yang diterbitkan di Circulation menggabungkan genetika manusia dan model eksperimental untuk mencapai kesimpulan sederhana: hipertrigliseridemia bukan sekadar "pendamping" penyakit kardiovaskular, tetapi juga merupakan pemicu utama aneurisma aorta abdominal (AAA). Pada model tikus, kadar trigliserida yang sangat tinggi mempercepat pertumbuhan, diseksi, dan bahkan ruptur aneurisma, sementara penurunan kadar trigliserida (ASO menjadi ANGPTL3) memperlambat progresi. Mekanismenya adalah asam lemak (palmitat) "mematahkan" pematangan lisil oksidase (LOX), enzim yang "mengikat silang" elastin dan kolagen di dinding aorta; tanpa LOX normal, jaringan menjadi longgar dan rentan. Pada manusia, pengacakan Mendel mengonfirmasi hubungan kausal antara lipoprotein kaya trigliserida dan risiko AAA.

Latar Belakang Penelitian

Mengapa AAA merupakan Masalah Klinis yang Belum Terselesaikan
Aneurisma aorta perut (AAA) adalah kondisi "diam" dengan mortalitas tinggi jika pecah; belum ada obat efektif yang dapat memperlambat pertumbuhannya secara andal. Strategi yang ada saat ini adalah skrining ultrasonografi pada kelompok risiko dan pembedahan ketika ambang batas diameter tercapai. Rekomendasi USPSTF: skrining tunggal pada pria berusia 65-75 tahun yang pernah merokok; pada wanita tanpa faktor risiko - tidak direkomendasikan.

Apa yang telah dicoba sebelumnya dan mengapa tidak berhasil
Sejumlah pendekatan "antidegradasi" (misalnya, doksisiklin sebagai penghambat metaloproteinase matriks) gagal memperlambat pertumbuhan AAA kecil dalam RCT, sehingga memudarkan harapan untuk terapi anti-inflamasi/antimatriks sederhana.

Peran lipid: fokus beralih ke partikel kaya TG.
Meskipun LDL-C tetap menjadi faktor kunci penyakit jantung koroner, untuk AAA, semakin banyak data yang mengarah pada lipoprotein kaya trigliserida (TRL, sisa). Tinjauan modern dan studi genetik (termasuk pengacakan Mendel) mendukung hubungan kausal antara peningkatan TG/TRL dan risiko AAA. Sebuah artikel baru di Circulation (2025) menggabungkan analisis MRI dan eksperimen dan mencapai kesimpulan yang sama.

Mekanika dinding pembuluh darah: di mana letaknya "halus".
Kekuatan aorta ditentukan oleh "ikatan silang" kolagen dan elastin, yang mana lisil oksidase (LOX) berperan. Famili LOX menstabilkan matriks ekstraseluler; ketika matriks ini kekurangan/terhambat, aorta menjadi longgar dan rentan terhadap ekspansi - hal ini dikonfirmasi oleh tinjauan dan model eksperimental.

Mengapa ANGPTL3 merupakan target yang menarik?
ANGPTL3 menghambat lipoprotein lipase; penghambatannya secara drastis mengurangi TG (dan sebagian lipid lainnya). Obat anti-ANGPTL3 (evinacumab) yang telah disetujui dan pendekatan RNA sedang dikembangkan - artinya, "alat" untuk uji klinis hipotesis "menurunkan TG → menghambat AAA" sudah tersedia.

Ringkasan Konteks
Bidang ini bergeser dari gagasan antiinflamasi "universal" ke sumbu lipid-matriks: TRL/TG → gangguan pematangan matriks dan "ikatan silang" (termasuk melalui LOX) → melemahnya dinding aorta → pertumbuhan/ruptur AAA. Dengan latar belakang ini, penelitian dalam Circulation secara logis menguji kausalitas dengan genetika dan menunjukkan dalam model bahwa koreksi TG dapat memperlambat progresi - inilah jembatan antara epidemiologi dan mekanisme yang kurang untuk memulai uji klinis.

Apa sebenarnya yang mereka lakukan?

• Manusia (genetika): menerapkan pengacakan Mendelian, menggabungkan data genomik, proteomik, dan metabolomik - dan memperoleh sinyal kausal: semakin tinggi lipoprotein kaya TG dan protein/metabolit yang terkait dengan metabolisme TG, semakin tinggi risiko AAA.
• Mekanisme (sel/jaringan): peningkatan TG dan palmitat terbukti mengganggu pematangan LOX dan mengurangi aktivitasnya → dinding aorta kehilangan "ikatan silang", mengembang, dan lebih mudah robek. Ekspresi LOX yang berlebihan secara lokal di aorta menghilangkan "bahaya" hipertrigliseridemia.
• Tikus (model AAA):
  • pada defisiensi Lpl (hipertrigliseridemia ekstrem), sebagian besar hewan dalam model angiotensin II mati akibat ruptur aorta;
  • Apoa5-/- (TG cukup tinggi) - mempercepat pertumbuhan AAA;
  • transgenik untuk APOC3 manusia (TG sangat tinggi) - delaminasi dan pecah.
• Bukti konsep terapeutik: oligonukleotida antisense terhadap ANGPTL3 secara dramatis mengurangi TG dan menghambat perkembangan AAA pada tikus APOC3 transgenik dan pada Apoe-/-.

Mengapa ini penting?

Aneurisma aorta abdominal adalah kondisi yang tidak berbahaya dan mematikan: rupturnya seringkali berakhir dengan kematian, dan hampir tidak ada obat yang efektif untuk memperlambat pertumbuhan AAA (dasarnya adalah observasi/skrining dan pembedahan ketika ambang batas tercapai). Penelitian baru ini, untuk pertama kalinya, secara ketat dan multilinear (genetika → mekanisme → model) menunjukkan bahwa lipoprotein kaya TG merupakan mata rantai utama dalam patogenesis, dan bahwa pengurangan yang ditargetkan dapat menjadi strategi pengobatan untuk melawan AAA.

Detail yang perlu diperhatikan

• LOX sebagai "titik lemah" dinding aorta. Lisil oksidase "mengikat silang" serat elastin dan kolagen. Para penulis menunjukkan bahwa palmitat mengganggu pematangan LOX, dan ini merupakan jembatan langsung dari metabolisme lemak ke kekuatan mekanis aorta. Ketika LOX ditingkatkan secara artifisial di lokasi aneurisma, efek anti-aneurisma kembali, meskipun kadar trigliserida tinggi.
• "Bukti terbalik": pengurangan TG secara farmakologis (ANGPTL3-ASO) menghambat AAA dalam dua model independen, memperkuat plausibilitas klinis.

Apa artinya ini (secara potensial) bagi klinik?

• Target baru - lipoprotein kaya TG. Penelitian dalam beberapa tahun terakhir telah menggeser fokus AAA dari "LDL murni" ke peradangan dan remodeling matriks. Di sini, tautan TG keras ditambahkan, dengan mekanisme yang jelas melalui LOX. Hal ini membuka ruang untuk uji coba pencegahan/terapeutik agen penurun TG - mulai dari penghambatan ANGPTL3 hingga jalur lain untuk mengoreksi metabolisme TG.
• Biomarker dan stratifikasi risiko: Jika hubungan dikonfirmasi dalam kelompok prospektif, kadar TG dan partikel kaya TG dapat dimasukkan dalam algoritma penilaian risiko dan pemilihan untuk pengawasan lebih dekat pada pasien dengan AAA kecil/sedang.

Penafian Penting

• Tikus bukan manusia: Efek terapeutik ANGPTL3-ASO dan perbaikan LOX telah ditunjukkan dalam model praklinis; belum ada data klinis. Uji coba terkontrol secara acak (RCT) diperlukan untuk menguji apakah pengurangan TG memperlambat pertumbuhan AAA pada manusia.
• MR - tentang kausalitas, tetapi "rata-rata". Pengacakan Mendel mengurangi faktor perancu, tetapi menunjukkan peningkatan TG yang ditentukan secara genetik seumur hidup, dan bukan fluktuasi jangka pendek pada pasien tertentu. Transfer ke intervensi obat memerlukan uji independen.

Konteks: Mengapa penemuan ini masuk akal

Gambarnya adalah: lipoprotein kaya TG → asam lemak (palmitat) → defek LOX → dinding aorta lemah → pertumbuhan/ruptur AAA. Sebelumnya, AAA dikaitkan dengan peradangan, degradasi matriks, dan disfungsi otot polos; penelitian baru ini menempatkan komponen lipid tepat di jantung proses ini - dan menyediakan "tombol" intervensi yang teruji (menurunkan TG).

Sumber: Liu Y. dkk. Circulation (Terbitkan Sebelum Cetak, 5 Agustus 2025): “Hipertrigliseridemia sebagai Kontributor Utama Perkembangan dan Ruptur Aneurisma Aorta Abdominal: Wawasan dari Model Genetik dan Eksperimental.” https://doi.org/10.1161/CIRCULATIONAHA.125.0747