Tanpa pil dan penekanan kekebalan: transplantasi sel β pertama di dunia untuk diabetes

Dalam kasus unik, seorang pria berusia 42 tahun dengan riwayat diabetes tipe 1 berat selama 37 tahun menerima transplantasi sel β islet yang dimodifikasi secara genetik dari seorang donor tanpa mengonsumsi setetes pun imunosupresan. Para peneliti dari Swedia dan Norwegia menggunakan CRISPR–Cas12b untuk menghilangkan penanda kunci HLA I dan II, kemudian meningkatkan ekspresi CD47 "non-self" sehingga sel-sel tersebut dapat "menyatu" dengan jaringan penerima dan menghindari penolakan adaptif maupun bawaan. Studi ini dipublikasikan di NEJM.

Bagaimana cara mengaturnya?

1. Isolasi dan pengeditan

• Sel pulau donor "dihancurkan" menjadi sel β tunggal.
• CRISPR–Cas12b “menghancurkan” gen B2M dan CIITA (dasar HLA-I dan HLA-II).
• Transduksi lentivirus memasukkan gen CD47 ke dalam sel, memblokir serangan oleh makrofag dan sel NK.
• Produk UP421 akhir mengandung sekitar 86% sel HLA I–negatif, 100% HLA II–negatif, dan hampir 50% sel CD47-enhanced.

2. Transplantasi

• 79,6 juta sel β yang diedit disuntikkan secara intramuskular ke otot lengan bawah - 17 suntikan "manik" kecil di sepanjang serat.
• Pasien tidak menerima steroid, anti-CD3, atau siklosporin.

3. Kontrol kekebalan

• Sel pulau konvensional (tidak diedit) dan knockout ganda menimbulkan respons sel T dan bawaan yang kuat: aktivitas puncak pada hari ke 7–21, peralihan IgM→IgG yang jelas, dan sitotoksisitas dalam koktail PBMC+serum.
• Sel hipoimun (HIP) bertahan hidup selama 12 minggu tanpa bukti penolakan, antibodi atau sitotoksisitas.

4. Pemulihan fungsi pankreas

• Pada minggu ke-0, peptida C tidak ada, tetapi 4–12 minggu setelah transplantasi, pasien mengalami peningkatan peptida C yang bergantung pada glukosa dengan asupan makanan.
• Pada saat yang sama, EHD menurun sebesar 42%, dan dosis harian insulin eksogen disesuaikan ke atas untuk mencegah “hiperlonjakan” guna melindungi transplantasi baru.
• PET-MRI mengonfirmasi kelangsungan hidup dan vaskularisasi "pulau-pulau" di otot.

Keamanan dan efek samping

Selama 12 minggu, hanya 4 kejadian buruk yang tercatat (tromboflebitis ringan dan parestesia tangan), tidak ada satupun yang serius atau terkait dengan sel yang dimodifikasi secara genetik.

Signifikansi penelitian

• Orang pertama di dunia yang menerima transplantasi pulau alogenik hipoimun tanpa imunosupresi.
• Peningkatan ekspresi CRISPR–Cas12b + CD47 telah terbukti melindungi terhadap sel T, sel NK, makrofag, dan antibodi.
• Kelayakan klinis telah dikonfirmasi: sekresi insulin yang stabil dan fisiologis dari sel yang ditransplantasikan.

“Ini adalah bukti konsep bahwa sel-sel β 'tak terlihat' yang dimodifikasi secara genetik dapat menyelamatkan pasien dari pil dan imunosupresan seumur hidup,” komentar Dr. Johan Schön.

Langkah selanjutnya

Dengan meningkatkan dosis sel ke tingkat yang memberikan kemandirian insulin sepenuhnya dan memperpanjang pengamatan, serangkaian transplantasi semacam itu dapat menawarkan peluang nyata untuk "penyembuhan" bagi jutaan orang dengan diabetes tipe 1 di masa depan.