Terapi eksperimental dapat menghasilkan obat antivirus yang cocok untuk semua orang

Sebuah terapi antivirus eksperimental berspektrum luas dijelaskan dalam jurnal Science Translational Medicine: satu set 10 gen yang dapat diinduksi interferon (ISG) dikirimkan ke sel melalui mRNA dalam nanopartikel lipid. "Pengaktifan" protein antivirus jangka pendek ini menghentikan replikasi virus dalam kultur sel dan melemahkan penyakit pada hamster dan tikus yang terinfeksi influenza dan SARS-CoV-2. Efeknya berlangsung sekitar 3-4 hari dan dimaksudkan sebagai alat untuk perlindungan cepat terhadap wabah virus yang belum diketahui.

Latar belakang

Mengapa antivirus "universal"?
Obat dan vaksin klasik biasanya menargetkan virus dan/atau galur tertentu. Hal ini meninggalkan "celah" pada minggu-minggu pertama wabah patogen baru dan ketika resistensi muncul. Oleh karena itu, minat terhadap antivirus yang diarahkan pada inang semakin meningkat — obat yang mengaktifkan atau menyesuaikan jalur pertahanan inang sendiri dan dengan demikian memberikan spektrum aksi yang luas. Pendekatan semacam itu berpotensi lebih sulit untuk dilewati oleh mutasi virus dan mungkin berhasil hingga obat dan vaksin yang ditargetkan tersedia.

Perlindungan interferon dan ISG merupakan "perisai" alami sel.
Interferon tipe I memicu ekspresi ratusan gen yang diinduksi interferon (ISG), yang kerja gabungannya menekan virus pada berbagai tahap siklus hidup. Untuk banyak ISG, mekanismenya telah diketahui (MxA, OAS/RNase L, IFIT, dll.), untuk beberapa, mekanismenya masih dipelajari, tetapi prinsip "dinding multifaktorial" telah mapan. Gagasan untuk "mengaktifkan sementara" inti program ini secara sintetis tampak logis.

Sebuah 'eksperimen alami' manusia: defisiensi ISG15.
Observasi terhadap orang-orang dengan defisiensi ISG15 turunan menunjukkan hipotesis utama dari penelitian baru ini: pada sel manusia, ketiadaan ISG15 menghilangkan penghambatan regulator USP18 dan menyebabkan sinyal IFN-I yang memanjang; sel-sel tersebut menunjukkan peningkatan resistensi terhadap sejumlah virus (dalam kultur dan sel primer). Hal ini berbeda dari tikus dan menyoroti spesifisitas jaringan interferon terhadap spesies.

Mengapa "koktail" mRNA dari beberapa ISG?
ISG individual bekerja pada berbagai simpul siklus virus; kombinasi beberapa gen secara teoritis memberikan penghalang aditif/sinergis dan mengurangi kemungkinan virus "menyelinap". Preseden untuk potensi antivirus yang luas dari masing-masing ISG telah dijelaskan, tetapi ekspresi paralel dari "puluhan" ISG kunci merupakan upaya untuk membawa sel lebih dekat ke keadaan fisiologis "kesiapan interferon" tanpa pemberian IFN sistemik dan efek sampingnya.

Pengiriman melalui paru-paru: mengapa sulit dan relevan.
Untuk virus pernapasan, perlindungan lokal di saluran pernapasan sangatlah optimal. Nanopartikel lipid (LNP) merupakan platform yang terbukti efektif untuk pengiriman mRNA, tetapi rute intranasal/inhalasi memiliki persyaratan khusus: stabilitas selama aerosolisasi, melewati mukus dan surfaktan, "penyetelan" komposisi (misalnya PEG-lipid), dan rute pemberian. Hal ini telah dipelajari secara aktif dalam beberapa tahun terakhir.

Apa perbedaan karya baru ini dengan karya-karya sebelumnya?
Para penulis dalam Science Translational Medicine menyusun koktail multi-mRNA yang terdiri dari 10 ISG dalam satu formula LNP, menyuntikkannya secara lokal ke dalam saluran pernapasan hewan pengerat, dan menunjukkan "kondisi antivirus" spektrum luas jangka pendek (≈3–4 hari) terhadap influenza dan SARS-CoV-2 — baik secara profilaksis maupun dengan efek terapeutik dalam model. Secara konseptual, ini merupakan jembatan menuju masa-masa awal wabah, sementara belum ada terapi spesifik.

Keterbatasan pendekatan dan pertanyaan untuk masa mendatang.
Ini masih praklinis (sel, tikus, hamster); optimalisasi pengiriman ke paru-paru, studi toksikologi, frekuensi "pengisian ulang" perlindungan tanpa peradangan berlebihan, dan kompatibilitas dengan pembentukan imunitas adaptif diperlukan. Bidang yang diarahkan pada inang sedang aktif dikembangkan, tetapi membutuhkan keseimbangan yang cermat antara efisiensi dan keamanan.

Sebuah ide yang terinspirasi oleh cacat kekebalan tubuh yang langka

Dasarnya adalah pengamatan orang-orang dengan defisiensi ISG15: jalur interferon tipe I mereka sedikit teraktivasi secara kronis, dan sel-sel mereka secara mengejutkan resisten terhadap banyak virus. Tim Duchamp Bogunovic memutuskan untuk tidak menonaktifkan ISG15 (yang akan menimbulkan lusinan efek samping), tetapi secara selektif "mengaktifkan" selusin ISG kunci yang menyediakan pelindung antivirus utama.

Cara kerja prototipe

• Satu nanopartikel lipid mengandung 10 mRNA yang mengkode ISG terpilih.
• Setelah memasuki sel, mereka mensintesis sepuluh “penjaga” kekebalan bawaan selama beberapa jam atau hari, menciptakan keadaan antivirus sementara.
• Ide utama: dosis rendah dan ekspresi pendek → peradangan lebih sedikit dibandingkan pada orang dengan cacat bawaan ISG15, tetapi cukup untuk menahan virus.

Apa yang ditunjukkan dalam karya tersebut

• In vitro: melindungi sel dari berbagai virus; penulis “belum menemukan virus yang dapat menembus” penghalang tersebut (perhatian: ini tentang kultur sel).
• In vivo (tikus): bila diberikan secara profilaksis sebagai tetes “ke paru-paru melalui hidung,” obat tersebut mengurangi replikasi dan tingkat keparahan penyakit selama infeksi influenza dan SARS-CoV-2.
• Durasi: sekitar 3-4 hari perlindungan; penulis memposisikan ini sebagai “jembatan” bagi kelompok risiko (petugas medis, panti jompo, keluarga pasien) pada hari-hari pertama wabah.

Mengapa ini penting?

Sebagian besar obat antivirus dan vaksin spesifik terhadap satu patogen. Pendekatan gen yang bergantung pada inang menawarkan peluang untuk spektrum aksi yang luas — bahkan ketika patogen tersebut belum teridentifikasi. Di saat yang sama, aktivasi sementara perlindungan bawaan tidak mengganggu pembentukan memori (imunitas adaptif) terhadap virus itu sendiri.

Keterbatasan dan pertanyaan terbuka

• Untuk saat ini, ini masih tahap pra-klinis: sel, tikus, hamster. Masih banyak yang harus dilakukan untuk menjangkau manusia.
• Pengiriman ke paru-paru merupakan suatu hambatan: kita perlu meningkatkan efisiensi nanopartikel dalam mencapai sel yang tepat.
• Jendela efikasi dan keamanan: seberapa stabil efeknya terhadap berbagai strain dan famili virus? Seberapa sering Anda dapat "mengisi ulang" pertahanan tanpa peradangan berlebihan?
• Konflik kepentingan dan IP: permohonan paten untuk kombinasi 10 ISG (Fakultas Kedokteran Icahn di Mount Sinai) dan keterlibatan penulis dalam perusahaan rintisan Lab11 Therapeutics.

Konteks: Mengapa "berfungsi" seperti ini?

Pada manusia dengan defisiensi ISG15, sel menunjukkan program respons interferon yang lebih baik dan tidak ada peningkatan kerentanan terhadap virus (tidak seperti tikus). Pengamatan ini menjadi dasar hipotesis: dengan mengaktifkan "inti" perlindungan interferon (10 ISG) secara moderat dan singkat, penghalang universal dapat dicapai tanpa peradangan kronis.

Apa berikutnya?

Para penulis menyebut teknologi ini sebagai kandidat untuk "hari-hari awal" pandemi berikutnya — sebuah perisai universal sementara dunia mengembangkan vaksin dan obat-obatan yang ditargetkan. Langkah-langkah segera yang perlu diambil adalah mengoptimalkan pengiriman, menilai toksikologi dan durasi perlindungan, lalu membahas uji coba awal pada manusia. Adopsi skala besar akan membutuhkan replikasi independen dan dialog regulasi.

Sumber: Artikel Science Translational Medicine (13 Agustus 2025) dan siaran pers Columbia University Medical Center. DOI: 10.1126/scitranslmed.adx57