Terlalu Muda untuk Usia Anda: Mengapa Kekebalan Tubuh yang 'Awet Muda' di Usia Lanjut Bisa Mendorong Anda ke Autoimunitas

Dalam jurnal Nature Aging, imunolog Cornelia Weyand dan Jörg Goronczy mengajukan gagasan paradoks: "mempertahankan kekebalan awet muda" di usia lanjut justru dapat meningkatkan risiko penyakit autoimun. Dengan menggunakan arteritis sel raksasa (GCA) sebagai contoh, para penulis menunjukkan mekanismenya: sel T memori mirip sel punca (T_SCM) di dekat fokus vaskular memasok "aliran" sel T efektor agresif yang tak berujung, sementara sel penyaji antigen (Antigen-Presenting Cell/APC), yang miskin ligan inhibitor, mengganggu toleransi perifer. Dengan latar belakang pertumbuhan "neoantigen" yang berkaitan dengan usia, "kompetensi imun yang tak henti-hentinya" tersebut memberi autoimunitas keunggulan. Kesimpulan para penulis: pada organisme yang menua, penuaan imun sebagian merupakan adaptasi yang melindungi dari kerusakan diri; upaya "peremajaan imun" membutuhkan kehati-hatian yang tinggi.

Latar belakang

• Penuaan imun ≠ sekadar "memudar". Seiring bertambahnya usia, sistem imun kehilangan efektivitasnya (imunodefisiensi) dan secara bersamaan membentuk peradangan kronis berintensitas rendah ( inflammaging ), yang berkaitan dengan respons yang lebih buruk terhadap vaksin dan peningkatan penyakit, termasuk penyakit autoimun. Pada saat yang sama, autoantibodi lebih sering terdeteksi pada lansia, yang mengindikasikan melemahnya toleransi perifer.
• Paradoks: risiko autoimunitas meningkat seiring bertambahnya usia. Tinjauan terbaru menunjukkan bahwa perubahan imunitas bawaan dan adaptif menggeser keseimbangan dari perlindungan menjadi penghancuran diri - "penuaan imun" menjadi faktor risiko penyakit autoimun.
• Arteritis sel raksasa (GCA) merupakan indikator autoimunitas terkait usia. Penyakit ini hampir tidak pernah ditemukan sebelum usia 50 tahun, dan insidensi serta prevalensinya pada usia 50 tahun ke atas telah terdokumentasi dengan baik: insidensi keseluruhan sekitar 10 per 100.000 (lebih tinggi di Skandinavia), dengan puncak pada usia 70-79 tahun.
• Tanda seluler: sel T memori mirip sel punca (T_SCM). Ini adalah kumpulan sel T langka yang berumur panjang dan mandiri di puncak hierarki memori; mereka mampu berulang kali mengisi kembali klon efektor. "Kemudaan imun" semacam itu di lokasi peradangan secara teoritis dapat memicu autoimunitas kronis.
• Pelajaran praktis dari onkoimunoterapi. Inhibitor titik pemeriksaan imun, dengan "menghilangkan rem" dari sel T, efektif melawan tumor, tetapi seringkali menyebabkan efek samping autoimun (IRAE) - bukti langsung bahwa imunitas yang "terlalu kuat" cenderung menyerang jaringannya sendiri, terutama pada lansia.
• Apa yang disarankan oleh perspektif baru dalam Nature Aging? Weyand dan Goronczy merumuskan gagasan: "kemudaan yang terpelihara" dari relung imun individu dalam organisme yang menua (misalnya, T_SCM perivaskular pada GCA), dikombinasikan dengan peningkatan muatan antigen jaringan dan melemahnya sinyal penghambat pada sel penyaji antigen, menciptakan kondisi untuk autoimunitas. Konsekuensinya: program "peremajaan imun" pada lansia juga harus dinilai berdasarkan biayanya dalam bentuk risiko autoimun.

Paradoks utama

Seiring bertambahnya usia, kekebalan "pelindung" melemah - ia semakin sulit melawan infeksi dan kanker. Namun, risiko banyak penyakit autoimun meningkat dan bahkan mencapai puncaknya di usia lanjut. Mengapa? Para penulis menawarkan penjelasan: ketika bagian dari sistem kekebalan "tidak menua dengan semestinya", ia tetap terlalu "siap tempur" dibandingkan dengan jaringannya sendiri, terutama jika jaringan tersebut memberikan lebih banyak alasan untuk dikenali seiring bertambahnya usia (mutasi, modifikasi protein, "sampah" pembusukan).

Mekanisme (menggunakan arteritis sel raksasa sebagai contoh)

1. T_SCM di dekat lesi. Sebuah "ceruk bertahan hidup" untuk sel T CD4+ memori mirip sel punca terbentuk di dinding arteri yang meradang. Sel-sel ini hidup lama dan terus-menerus mengisi kembali kumpulan sel T yang menyerang, sehingga peradangan kronis tetap ada.
2. Kerusakan rem toleransi. Sel penyaji antigen (APC) (dendritik dan lainnya) di fokus tidak mengekspresikan cukup ligan penghambat - artinya, "pedal rem" sistem imun ditekan dengan lemah. Toleransi terhadap antigen sendiri pun runtuh.
3. Lebih banyak target untuk diserang. Seiring bertambahnya usia, beban imunogenik antigen meningkat - mulai dari mutasi hingga perubahan pasca-translasi. Secara keseluruhan, hal ini menghasilkan respons daya "remaja" yang tak terhambat terhadap jaringan tubuh sendiri.

Model terakhir: penuaan imun yang tertunda + meningkatnya “latar belakang” neoantigen + rem lemah pada APC ⇒ autoimunitas pada orang tua.

Mengapa hal ini penting (dan bukan hanya tentang arteri)

• Anti-penuaan vs. autoimunitas. Saat ini, banyak diskusi tentang "peremajaan" sistem kekebalan tubuh (mulai dari latihan dan diet hingga intervensi eksperimental). Para penulis memperingatkan bahwa dengan meningkatkan "kesiapan tempur", seseorang secara tidak sengaja dapat meningkatkan risiko eksaserbasi autoimun di usia tua. Diperlukan keseimbangan antara perlindungan terhadap infeksi/kanker dan pencegahan perilaku menyakiti diri sendiri.
• Onkoimunologi memberikan petunjuk. Imunoterapi yang menghilangkan rem imun (penghambat titik pemeriksaan) dikenal karena efek samping imunnya - ini merupakan konfirmasi praktis bahwa imunitas yang "terlalu kuat" cenderung menyerang sistem kekebalannya sendiri. Perspektif ini menuntut kita untuk mempertimbangkan pelajaran ini dalam skenario heroik.
• Sasaran terapi: Pendekatan yang secara selektif “menenangkan” (menuakan) ceruk sel T yang bermasalah atau memulihkan sinyal APC penghambat dapat mengurangi risiko autoimunitas tanpa menghilangkan semua perlindungan pasien.

Apa perubahan yang terjadi dalam pendekatan terhadap “penuaan kekebalan tubuh yang sehat”?

• Personalisasi alih-alih "semakin muda, semakin baik". "Kalender" penuaan imun tidak merata untuk setiap orang: di suatu tempat berguna untuk "memacu", dan di suatu tempat - tidak untuk memompa gas. Biomarker T_SCM, profil ligan penghambat pada APC, dan "muatan neoantigen" dapat membantu untuk menstratifikasi risiko.
• Kompleksitas perawatan. Aktivitas fisik dan pengendalian komorbiditas meningkatkan kebugaran imun, tetapi "doping" imun pada lansia juga harus dinilai dampak autoimunnya.

Keterbatasan dan pertanyaan terbuka

• Ini adalah karya konseptual: ia mensintesis data dan mengajukan model, alih-alih membuktikannya dengan uji klinis baru. Diperlukan studi prospektif yang memantau T_SCM, fenotipe APC, dan luaran autoimun pada lansia.
• Ada kemungkinan bahwa penyakit autoimun yang berbeda dipengaruhi secara berbeda oleh “penuaan imun yang tertunda”; belum ada resep universal.

Sumber: Weyand CM, Goronzy JJ “Kekebalan tubuh yang berkelanjutan berisiko menimbulkan penyakit autoimun pada orang yang menua.” Nature Aging (Perspektif), diterbitkan 14 Agustus 2025. https://doi.org/10.1038/s43587-025-00919-w