Achondroplasia

Ada banyak penyakit langka yang bersifat bawaan, dan salah satunya adalah pelanggaran pertumbuhan tulang - achondroplasia, yang menyebabkan perawakan pendek tidak proporsional yang diucapkan.

Pada bagian anomali perkembangan ICD-10, kode untuk tipe displasia osteochondral herediter ini dengan defek pada pertumbuhan tulang tubular dan tulang belakang adalah Q77.4 [1]

Epidemiologi

Statistik dari berbagai penelitian mengenai prevalensi achondroplasia masih ambigu. Beberapa berpendapat bahwa anomali ini terjadi pada satu bayi baru lahir dari 10 ribu, yang lain - pada salah satu dari 26-28 ribu, dan yang lain - 4-15 kasus per 100 ribu. [2]

Ada pula informasi bahwa ketika sang ayah berusia di atas 50 tahun, kejadian achondroplasia pada anak adalah satu kasus pada 1.875 bayi baru lahir.

Penyebab achondroplasias

Penyebab achondroplasia terletak pada pelanggaran osteogenesis, khususnya, salah satu jenis osifikasi intrauterin dari diafisis tulang tubular kerangka - osifikasi intracartilaginous (endochondral), di mana ada modifikasi tulang rawan ke dalam jaringan tulang. Untuk detailnya lihat -  Perkembangan dan pertumbuhan tulang

Pelanggaran osifikasi tulang panjang, yaitu achondroplasia janin terjadi karena mutasi pada gen membran tirosin kinase - reseptor faktor pertumbuhan fibroblast 3 (FGFR3 pada kromosom 4p16.3), yang mempengaruhi pertumbuhan dan diferensiasi sel. Kehadiran mutasi FGFR3 dikaitkan dengan ketidakstabilan genetik dan perubahan jumlah kromosom (aneuploidi).

Anak menerima achondroplasia sebagai sifat dominan autosomal, yaitu ia menerima satu salinan gen mutan (yang dominan) dan satu gen normal pada sepasang kromosom non-seks (autosom). Dengan demikian, jenis pewarisan cacat ini dominan autosom, dan anomali dapat memanifestasikan dirinya pada 50% keturunan ketika kombinasi alel dari gen tertentu (genotipe) disilangkan.

Selain itu, mutasi dapat terjadi secara sporadis, dan seperti yang ditunjukkan oleh praktik, dalam 80% kasus, anak-anak dengan achondroplasia dilahirkan dari orang tua dengan tinggi badan normal.

Faktor risiko

Faktor risiko utama kelahiran anak dengan achondroplasia adalah faktor keturunan. Jika salah satu orang tua memiliki cacat ini, maka kemungkinan memiliki anak yang sakit diperkirakan 50%; dengan adanya anomali ini pada kedua orang tua - juga 50%, tetapi dengan risiko 25% dari achondroplasia homozigot, yang menyebabkan kematian sebelum lahir atau pada masa bayi awal.

Dengan bertambahnya usia ayah (mendekati 40 tahun atau lebih), risiko mutasi baru (mutasi de novo) dari gen FGFR3 meningkat.

Patogenesis

Menjelaskan patogenesis achondroplasia, para ahli menekankan pentingnya protein transmembran protein tirosin kinase (dikodekan oleh gen FGFR3) dalam regulasi pembelahan, diferensiasi dan apoptosis sel di jaringan tulang rawan pelat pertumbuhan - kondrosit, serta normal. Perkembangan kerangka - osteogenesis dan mineralisasi tulang.

Selama perkembangan embrio, dengan adanya mutasi gen, reseptor faktor pertumbuhan 3 fibroblast menjadi lebih aktif. Penguatan fungsinya mengganggu transmisi sinyal seluler dan interaksi bagian ekstraseluler protein ini dengan faktor pertumbuhan fibroblast polipeptida (FGF). Akibatnya, terjadi kegagalan: tahap proliferasi sel jaringan tulang rawan menjadi lebih pendek, dan diferensiasinya dimulai lebih awal dari waktu yang ditentukan. Semua ini mengarah pada pembentukan dan fusi tulang tengkorak yang tidak tepat dan displasia kerangka - penurunan tulang panjang, yang disertai dengan perawakan pendek atau kerdil yang diucapkan.

Dan dua pertiga kasus dwarfisme justru dikaitkan dengan achondroplasia.

Gejala achondroplasias

Pertumbuhan tulang yang tidak normal menyebabkan gejala klinis achondroplasia seperti:

• perawakan pendek diucapkan (dwarfisme tidak proporsional) dengan tinggi rata-rata orang dewasa 123-134 cm; 
• pemendekan tungkai bawah dan atas proksimal dengan ukuran batang tubuh yang relatif normal;
• jari tangan dan kaki yang diperpendek;
• kepala membesar (makro atau megalocephaly); [3]
• fitur wajah spesifik dalam bentuk dahi yang menonjol dan hipoplasia pada bagian tengah wajah - jembatan hidung yang tertekan.
• persimpangan kranioserviks sempit. Beberapa bayi dengan achondroplasia meninggal pada tahun pertama kehidupan karena komplikasi yang berhubungan dengan sambungan kranioserviks; Studi populasi menunjukkan bahwa risiko kematian berlebih ini bisa mencapai 7,5% tanpa penilaian dan intervensi. [4]
• Disfungsi telinga tengah sering menjadi masalah [5]dan, jika tidak ditangani dengan benar, dapat menyebabkan gangguan pendengaran konduktif dengan tingkat keparahan yang cukup untuk mengganggu perkembangan bicara. Lebih dari separuh anak membutuhkan tabung pemerataan tekanan. [6] Secara keseluruhan, sekitar 40% orang dengan achondroplasia mengalami gangguan pendengaran yang signifikan secara fungsional. Perkembangan bahasa ekspresif juga sering tertunda, meskipun kekuatan hubungan antara gangguan pendengaran dan masalah bicara ekspresif dipertanyakan.
• kelengkungan kaki sangat umum terjadi pada pasien dengan achondroplasia. Lebih dari 90% orang dewasa yang tidak diobati memiliki tingkat membungkuk. [7] Ibadah sebenarnya adalah deformitas kompleks yang dihasilkan dari kombinasi kemiringan lateral, torsi tibialis internal, dan ketidakstabilan lutut yang dinamis. [8]

Bayi dengan achondroplasia ditandai dengan hipotonia otot, yang kemudian mereka mulai belajar keterampilan bergerak dan berjalan. Kecerdasan dan kemampuan kognitif tidak terpengaruh oleh kecacatan perkembangan ini. [9], [10]

Konsekuensi dan komplikasi

Untuk jenis displasia osteochondral herediter ini, komplikasi dan konsekuensi berikut merupakan karakteristik:

• infeksi telinga berulang;
• apnea tidur obstruktif;
• hidrosefalus;
• maloklusi dan gigi bengkok:
• deformitas kaki (varus atau valgus) dengan perubahan gaya berjalan;
• lordosis hipertrofi  pada tulang belakang lumbal  atau kelengkungannya (kyphosis torakolumbal atau skoliosis lumbal) - dengan nyeri punggung saat berjalan;
• nyeri sendi (karena penempatan tulang yang tidak tepat atau kompresi akar saraf);
• stenosis tulang belakang dan kompresi sumsum tulang belakang; Keluhan medis yang paling umum di usia dewasa adalah gejala stenosis tulang belakang yang melibatkan L1-L4. Gejala berkisar dari klaudikasio yang intermiten dan reversibel akibat olahraga hingga gangguan fungsi tungkai dan kontinensia urin yang parah dan tidak dapat disembuhkan. [11] Ketimpangan dan stenosis dapat menyebabkan gejala sensorik (mati rasa, nyeri, perasaan berat) dan gerakan (kelemahan, tersandung, daya tahan terbatas saat berjalan). Ketimpangan vaskular terjadi akibat pembengkakan pembuluh darah setelah berdiri dan berjalan dan dapat pulih sepenuhnya dengan istirahat. Stenosis tulang belakang adalah lesi sebenarnya dari sumsum tulang belakang atau akar saraf oleh tulang stenotik saluran tulang belakang, dan gejalanya tidak dapat diubah. Gejala yang terlokalisasi pada dermatom tertentu dapat diakibatkan oleh stenosis bukaan akar saraf tertentu.
• pengurangan daerah toraks dengan pembatasan pertumbuhan paru-paru dan penurunan fungsinya (dalam bentuk sesak napas yang parah). Selama masa bayi, sekelompok kecil orang dengan achondroplasia memiliki masalah paru-paru yang membatasi. Payudara kecil dan peningkatan kepatuhan dada bergabung untuk menghasilkan penurunan volume paru dan penyakit paru restriktif  [12]

Masalah ortopedi lainnya

• Lemahnya sendi. Sebagian besar persendian bersifat hipermobil selama masa kanak-kanak. Secara umum, hal ini berdampak kecil, kecuali pada beberapa orang ketidakstabilan lutut.
• Meniskus lateral diskoid. Kelainan struktural yang baru diidentifikasi ini dapat menyebabkan nyeri lutut kronis pada beberapa orang. [13]
• Radang sendi. Aktivasi konstitutif FGFR-3, seperti pada achondroplasia, dapat melindungi terhadap perkembangan artritis. [14]
• Acanthosis nigricans terjadi pada sekitar 10% orang dengan achondroplasia. [15]Pada populasi ini, ini tidak mencerminkan hiperinsulinemia atau neoplasma ganas.

Akondroplasia homozigot, yang disebabkan oleh varian patogen biallelic dari nukleotida 1138 dari FGFR3, adalah penyakit serius dengan perubahan radiologis yang secara kualitatif berbeda dari achondroplasia. Kematian dini terjadi sebagai akibat dari kegagalan pernafasan karena dada yang kecil dan defisit neurologis akibat stenosis cervicomedullary [Hall 1988].

Diagnostik achondroplasias

Pada kebanyakan pasien, achondroplasia didiagnosis berdasarkan tanda-tanda klinis yang khas dan temuan radiografi. Pada bayi atau tanpa gejala tertentu, pengujian genetik - tes kariotipe - digunakan untuk membuat diagnosis yang akurat  . [16]

Saat melakukan  diagnosis pranatal  menggunakan genetika molekuler, tes dapat dilakukan pada sampel cairan ketuban (ketuban) atau vilus korionik.

Tanda-tanda achondroplasia pada  USG janin  - anggota tubuh yang memendek dan ciri khas wajah - divisualisasikan setelah 22 minggu kehamilan.

Diagnostik instrumental juga mencakup sinar-X kerangka atau  ultrasound tulang . Dan radiografi memastikan diagnosis berdasarkan data seperti tengkorak besar dengan foramen oksipital sempit dan dasar yang relatif kecil; tulang tubular pendek dan tulang rusuk pendek; badan vertebra pendek dan pipih; kanal tulang belakang menyempit, ukuran sayap iliaka berkurang.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding dengan  dwarfisme hipofisis (dwarfisme) , spondyloepiphyseal kongenital dan displasia diastrofik, hipokondroplasia, sindrom Shereshevsky-Turner dan Noonan, diperlukan pseudoachondroplasia. Jadi, perbedaan antara pseudoachondroplasia dan achondroplasia adalah pada pasien dwarfisme dengan pseudoachondroplasia, ukuran kepala dan fitur wajah normal.

Pengobatan achondroplasias

Rekomendasi untuk memantau kesehatan anak-anak dengan achondroplasia telah ditetapkan oleh Komite Genetika dari American Academy of Pediatrics. Rekomendasi ini berfungsi sebagai panduan dan tidak menggantikan pengambilan keputusan individu. Ulasan terbaru [Pauli & Botto 2020] juga mencakup panduan dari seorang pemandu. Ada klinik khusus untuk pengobatan displasia kerangka; rekomendasi mereka mungkin sedikit berbeda dari rekomendasi umum ini.

Rekomendasi termasuk (tetapi tidak terbatas pada) berikut ini.

Hidrosefalus. Jika tanda atau gejala peningkatan tekanan intrakranial muncul (misalnya, pertumbuhan kepala yang dipercepat, fontanel yang terus membengkak, peningkatan yang nyata pada penonjolan vena superfisial di wajah, mudah tersinggung, muntah, perubahan penglihatan, sakit kepala), rujukan ke diperlukan ahli bedah saraf.

Etiologi hidrosefalus yang diasumsikan pada achondroplasia adalah peningkatan tekanan vena intrakranial akibat stenosis foramen jugularis. Jadi, pirau ventrikuloperitoneal adalah pengobatan standar. Namun, ventrikulostomi ketiga endoskopi mungkin bermanfaat pada beberapa orang,  [17]menyiratkan bahwa mekanisme lain, seperti penyumbatan saluran keluar ventrikel karena stenosis kranioserviks, mungkin bermanfaat. [18]

Mempersempit persimpangan kranioserviks. Prediktor terbaik dari kebutuhan dekompresi suboksipital adalah:

• Hyperreflexia atau klonus pada ekstremitas bawah
• Hipopnea sentral pada polisomnografi
• Pengurangan ukuran foramen magnum, ditentukan oleh computed tomography dari craniocervical junction dan dibandingkan dengan norma untuk anak-anak dengan achondroplasia. [19]
• Tanda-tanda kompresi sumsum tulang belakang dan / atau kelainan sinyal tertimbang T2; baru-baru ini telah disarankan sebagai faktor lain yang harus dipertimbangkan ketika memutuskan untuk bekerja. 

Jika ada tanda-tanda yang jelas dari gejala kompresi, Anda harus segera menghubungi ahli bedah saraf anak untuk operasi dekompresi. [20]

Apnea tidur obstruktif. Perawatan mungkin termasuk yang berikut:

• Adenotonsilektomi
• Tekanan jalan nafas positif
• Trakeostomi dalam kasus ekstrim
• Mengurangi berat badan

Intervensi ini dapat menyebabkan gangguan tidur yang lebih baik dan beberapa perbaikan fungsi neurologis. [21]

Dalam kasus yang jarang terjadi di mana obstruksi cukup parah sehingga memerlukan trakeostomi, pembedahan untuk memajukan midface telah digunakan untuk meredakan obstruksi jalan napas bagian atas. [22]

Disfungsi telinga tengah. Jika perlu, pengobatan agresif untuk infeksi telinga tengah yang sering, cairan yang terus-menerus di telinga tengah, dan gangguan pendengaran selanjutnya harus dilakukan. Tabung kerja panjang direkomendasikan karena sering dibutuhkan hingga usia tujuh atau delapan tahun. [23]

Jika masalah muncul pada usia berapa pun, disarankan untuk menerapkan metode pengobatan yang tepat.

Perawakan rendah. Sejumlah penelitian telah mengevaluasi terapi hormon pertumbuhan (GH) sebagai pengobatan yang mungkin untuk achondroplasia pendek. [24]

Secara umum, seri ini dan seri lainnya menunjukkan percepatan awal pertumbuhan, tetapi efeknya menurun seiring waktu.

Rata-rata, Anda dapat mengharapkan peningkatan tinggi orang dewasa hanya sekitar 3 cm. 

Pemanjangan anggota tubuh yang diperpanjang menggunakan berbagai teknik tetap menjadi pilihan bagi beberapa orang. Anda dapat menambah tinggi badan hingga 30-35 cm.  [25] Komplikasi sering terjadi dan bisa serius.

Sementara beberapa menganjurkan melakukan prosedur ini sedini enam sampai delapan tahun, banyak dokter anak, ahli genetika klinis, dan ahli etika menganjurkan untuk menunda operasi tersebut sampai orang muda dapat berpartisipasi dalam keputusan yang tepat.

Setidaknya di Amerika Utara, hanya sebagian kecil dari individu yang terkena yang memilih untuk menjalani pemanjangan anggota tubuh. Dewan Penasihat Medis Orang Kecil Amerika telah merilis pernyataan tentang penggunaan pemanjangan anggota tubuh yang diperpanjang.

Kegemukan. Tindakan untuk mencegah obesitas harus dimulai sejak masa kanak-kanak. Perawatan standar untuk obesitas harus efektif pada orang dengan achondroplasia, meskipun kebutuhan kalorinya lebih rendah. [26]

Kisi berat standar dan berat untuk tinggi badan khusus untuk achondroplasia harus digunakan untuk melacak kemajuan. Penting untuk diperhatikan bahwa kurva ini bukanlah kurva berat-untuk-tinggi yang ideal; mereka diperoleh dari ribuan titik data dari penderita achondroplasia.

Standar indeks massa tubuh (BMI) telah dikembangkan untuk anak-anak berusia 16 tahun ke bawah. [27]BMI tidak standar untuk orang dewasa dengan achondroplasia; perbandingan dengan kurva BMI untuk tinggi rata-rata akan memberikan hasil yang salah. [28]

Deformasi varus. Tindak lanjut ortopedi tahunan direkomendasikan oleh penyedia yang akrab dengan achondroplasia atau ahli bedah ortopedi. Kriteria bedah diterbitkan. [29]

Kehadiran pembengkokan gejala progresif membutuhkan rujukan ke ahli penyakit kaki. Deformitas varus itu sendiri tanpa gejala biasanya tidak memerlukan koreksi bedah. Berbagai intervensi dapat dipilih (misalnya, pertumbuhan terpandu menggunakan delapan pelat, osteotomi valgus dan osteotomi derotasi). Tidak ada studi terkontrol yang membandingkan hasil pilihan pengobatan.

Kifosis. Bayi dengan achondroplasia sering mengalami kifosis fleksibel. Protokol tersedia untuk membantu mencegah perkembangan fixed angular kyphosis, yang meliputi menghindari kereta bayi, ayunan, dan gendong. Dewan menentang duduk tanpa dukungan; selalu berikan tekanan punggung saat menggendong bayi Anda.

• Kifosis membaik atau hilang pada kebanyakan anak setelah ortograde dan berjalan. [30]
• Pada anak-anak yang tidak mengalami remisi spontan setelah kekuatan batang tubuh meningkat dan mulai berjalan, fiksasi biasanya cukup untuk mencegah kifosis torakolumbal menetap. [31]
• Jika kifosis parah berlanjut, operasi tulang belakang mungkin diperlukan untuk mencegah komplikasi neurologis. [32]

Stenosis tulang belakang. Jika tanda dan / atau gejala stenosis tulang belakang yang serius berkembang, rujukan segera ke spesialis bedah diperlukan.

Laminektomi lebar dan lebar biasanya direkomendasikan. Relevansi prosedur tergantung pada level (misalnya, toraks atau lumbar) dan derajat stenosis. Pasien memiliki hasil yang lebih baik dan fungsi yang lebih baik daripada sebelumnya menjalani operasi setelah timbulnya gejala [33]

Imunisasi. Tidak ada tentang achondroplasia yang mengesampingkan semua vaksinasi rutin. Mengingat peningkatan risiko pernapasan, vaksin DTaP, pneumokokus, dan influenza menjadi sangat penting.

Kebutuhan adaptif. Karena pertumbuhan yang kecil, diperlukan perubahan lingkungan. Di sekolah, ini mungkin termasuk bangku, sakelar lampu yang diturunkan, toilet dengan ketinggian yang sesuai atau sarana akses lainnya, meja bawah, dan sandaran kaki di depan kursi. Semua anak harus dapat meninggalkan gedung sendiri jika terjadi keadaan darurat. Tangan kecil dan ligamen yang lemah dapat mempersulit keterampilan motorik halus. Adaptasi yang sesuai mencakup penggunaan keyboard yang lebih kecil, ujung yang lebih berat, dan permukaan tulisan yang lebih halus. Kebanyakan anak harus memiliki IEP atau 504.

Ekstensi pedal hampir selalu dibutuhkan untuk berkendara. Modifikasi ruang kerja seperti meja bawah, keyboard yang lebih kecil, tangga dan akses toilet juga mungkin diperlukan.

Sosialisasi. Karena perawakan pendek yang sangat terlihat terkait dengan achondroplasia, orang yang sakit dan keluarganya mungkin merasa sulit untuk bersosialisasi dan beradaptasi dengan sekolah.

Kelompok pendukung seperti Little People of America, Inc. (LPA) dapat membantu keluarga mengatasi masalah ini melalui dukungan sebaya, contoh, dan program kesadaran sosial.

Informasi tentang pekerjaan, pendidikan, hak-hak penyandang disabilitas, adopsi anak pendek, masalah kesehatan, pakaian yang layak, akomodasi adaptif dan pengasuhan tersedia melalui buletin nasional, seminar dan lokakarya.

Tidak ada obat maupun obat non-medis yang dapat menyembuhkan kelainan bawaan ini.

Perawatan fisioterapi yang paling umum digunakan; mungkin juga memerlukan pengobatan untuk hidrosefalus (cangkok bypass atau ventrikulostomi endoskopik), obesitas,  [34]apnea tidur,  [35]infeksi telinga tengah, atau stenosis tulang belakang.

Di beberapa klinik, setelah anak berusia lima hingga tujuh tahun, mereka melakukan perawatan bedah: memanjangkan tulang kaki bagian bawah, paha dan bahkan humerus atau memperbaiki kelainan bentuk - menggunakan operasi dan alat ortopedi khusus - dalam tiga hingga empat tahap, dengan durasi masing-masing hingga 6-12 bulan...

Terapi fase penelitian

Pengenalan analog peptida natriuretik tipe-C sedang menjalani uji klinis. Hasil awal menunjukkan bahwa itu ditoleransi dengan baik dan mengakibatkan peningkatan laju pertumbuhan dari awal pada anak-anak dengan achondroplasia ( situs percobaan ). [36]Peptida natriuretik tipe-C terkonjugasi juga sedang dalam uji klinis ( tempat percobaan )  [37]. Pertimbangan lain termasuk penghambatan tirosin kinase [38], meclizine [39]dan umpan FGFR3 manusia rekombinan yang larut. [40]

Cari clinicaltrials.gov di US and EU Clinical Trials Registry di Eropa untuk informasi tentang uji klinis untuk berbagai penyakit dan kondisi.

Pencegahan

Satu-satunya tindakan pencegahan adalah  diagnosis prenatal penyakit bawaan . [41], [42]

Ramalan cuaca

Berapa lama penderita achondroplasia hidup? Harapan hidup rata-rata sekitar 10 tahun lebih sedikit.

Karena perubahan patologis pada jaringan tulang dan persendian menyebabkan keterbatasan perawatan diri dan pergerakan, anak-anak dengan diagnosis ini menerima status penyandang cacat. Dalam jangka panjang, sebagian besar pasien memiliki prognosis normal, tetapi seiring bertambahnya usia, risiko penyakit jantung meningkat. [43]