Kolestasis

Kolestasis adalah stagnasi dan pengurangan aliran empedu ke duodenum karena pelanggaran ekskresinya karena proses patologis di area mana pun dari hepatosit hingga papila Vater. Kolestasis jangka panjang menyebabkan perkembangan sirosis bilier hati selama beberapa bulan atau tahun. Pembentukan sirosis tidak disertai dengan perubahan tajam dalam gambaran klinis. Diagnosis sirosis bilier bersifat morfologis, ditegakkan dengan adanya nodus yang diregenerasi di hati dan tanda-tanda sirosis seperti ensefalopati hepatik atau retensi cairan dalam tubuh.

Secara fungsional, kolestasis berarti penurunan aliran empedu dalam tubulus, ekskresi air dan anion organik (bilirubin, asam empedu) oleh hati.

Secara morfologis, kolestasis berarti akumulasi empedu dalam hepatosit dan saluran empedu.

Secara klinis, kolestasis berarti retensi komponen dalam darah yang biasanya dikeluarkan melalui empedu. Konsentrasi asam empedu dalam serum darah meningkat. Tanda klinis meliputi gatal-gatal pada kulit (tidak selalu), peningkatan kadar alkali fosfatase (isoenzim empedu), dan GGT dalam serum.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Penyebab Kolestasis

Obstruksi aliran empedu dapat terjadi di tingkat mana pun, dari saluran intrahepatik hingga ampula Vater. Penyebab kolestasis intrahepatik meliputi hepatitis, keracunan obat, dan penyakit hati akibat alkohol. Penyebab yang lebih jarang meliputi sirosis bilier primer, kolestasis kehamilan, dan kanker metastasis.

Penyebab kolestasis ekstrahepatik meliputi batu saluran empedu umum dan kanker pankreas. Penyebab yang kurang umum meliputi penyempitan saluran empedu umum (biasanya terkait dengan operasi sebelumnya), kanker saluran, pankreatitis, kista pankreas semu, dan kolangitis sklerosis.

Penyebab Kolestasis

[ 5 ], [ 6 ]

Bagaimana kolestasis berkembang?

Mekanisme kolestasis bersifat kompleks, bahkan dengan obstruksi mekanis. Mekanisme patofisiologis mencerminkan tidak adanya unsur empedu (yang terpenting adalah bilirubin, garam empedu, dan lipid) di usus dan penyerapannya kembali, yang menyebabkan masuknya unsur-unsur tersebut ke dalam sirkulasi sistemik. Tinja sering berubah warna karena rendahnya asupan bilirubin ke dalam usus. Tidak adanya garam empedu dapat menyebabkan malabsorpsi, yang menyebabkan steatorea dan defisiensi vitamin yang larut dalam lemak (terutama A, K, dan D); defisiensi vitamin K dapat menyebabkan penurunan kadar protrombin. Pada kolestasis jangka panjang, malabsorpsi vitamin D dan kalsium secara bersamaan dapat menyebabkan osteoporosis atau osteomalasia.

Gangguan pada saluran bilirubin mengakibatkan hiperbilirubinemia campuran. Sebagian bilirubin terkonjugasi masuk ke dalam urin, sehingga warnanya menjadi gelap. Kadar garam empedu yang tinggi yang beredar dalam darah dapat menyebabkan pruritus. Meningkatnya kadar kolesterol dan fosfolipid mengakibatkan hiperlipidemia meskipun terjadi malabsorpsi lemak (hal ini difasilitasi oleh peningkatan sintesis di hati dan penurunan esterifikasi kolesterol dalam plasma darah); kadar trigliserida tidak berubah secara signifikan. Lipid beredar dalam darah sebagai lipoprotein densitas rendah yang khusus dan tidak lazim yang disebut lipoprotein X.

Patogenesis kolestasis

Hiperbilirubinemia terkonjugasi non-kolestatik

Gangguan metabolisme bilirubin yang menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi tanpa kolestasis bersifat asimtomatik dan tanpa komplikasi, kecuali penyakit kuning. Tidak seperti hiperbilirubinemia tak terkonjugasi pada sindrom Gilbert, bilirubin dapat muncul dalam urin. Kadar aminotransferase dan alkali fosfatase tetap dalam batas normal. Tidak diperlukan pengobatan.

Gejala Kolestasis

Sindrom Dubin Johnson

Kelainan resesif autosomal yang langka ini menyebabkan ekskresi bilirubin glukuronida yang tidak sempurna. Penyakit ini biasanya didiagnosis melalui biopsi hati; hati sangat berpigmen akibat akumulasi zat mirip melanin di dalam sel, tetapi secara histologis hati normal.

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Sindrom rotor

Ini adalah kelainan langka yang memiliki presentasi klinis serupa dengan sindrom Dubin-Johnson, tetapi pigmentasi hati tidak diamati, walaupun ada perbedaan metabolik halus lainnya.

Hiperbilirubinemia tak terkonjugasi merupakan kelainan metabolisme bilirubin, yang disebabkan oleh peningkatan sintesisnya atau gangguan konjugasinya.

Hemolisis

Hemolisis sel darah merah merupakan penyebab paling umum dan penting secara klinis dari peningkatan sintesis bilirubin. Meskipun hati yang sehat dapat mengikat bilirubin berlebih, hemolisis dapat menyebabkan peningkatan bilirubin yang tidak terkendali. Namun, bahkan dengan hemolisis yang luas, bilirubin serum jarang mencapai nilai lebih dari 5 mg/dL (> 86 μmol/L). Namun, hemolisis yang terkait dengan penyakit hati dapat menyebabkan peningkatan kadar bilirubin yang signifikan; dalam kasus ini, ekskresi empedu melalui duktal juga terganggu, terkadang menyebabkan hiperbilirubinemia terkonjugasi.

Sindrom Gilbert

Sindrom Gilbert dianggap sebagai kelainan asimtomatik dengan hiperbilirubinemia tak terkonjugasi ringan sepanjang hidup; kelainan ini dapat disalahartikan sebagai hepatitis kronis atau penyakit hati lainnya. Sindrom Gilbert terjadi pada 5% populasi. Ada riwayat keluarga, tetapi pola pewarisan yang jelas sulit ditentukan.

Patogenesisnya meliputi kompleks gangguan metabolisme bilirubin di hati. Dalam kasus ini, aktivitas glukuronil transferase berkurang, meskipun tidak signifikan seperti pada sindrom Crigler-Najjar tipe II. Banyak pasien juga mengalami kerusakan sel darah merah yang sedikit lebih cepat, tetapi ini tidak menjelaskan hiperbilirubinemia. Struktur histologis hati berada dalam batas normal.

Sindrom Gilbert paling sering ditemukan secara tidak sengaja pada orang dewasa muda ketika kadar bilirubin tinggi ditemukan, yang biasanya berkisar antara 2 dan 5 mg/dL (34-86 µmol/L) dan cenderung meningkat saat puasa dan stres.

Sindrom Gilbert harus dibedakan dari hepatitis dengan memeriksa fraksi bilirubin, yang menunjukkan dominasi bilirubin tak terkonjugasi, tes fungsi hati normal, dan tidak adanya bilirubin dalam urin. Tidak adanya anemia dan retikulositosis membantu menyingkirkan hemolisis. Tidak diperlukan pengobatan khusus.

Sindrom Crigler-Najjar

Ini adalah sindrom langka yang diwariskan akibat defisiensi enzim glukuroniltransferase. Pasien dengan penyakit autosomal resesif tipe I (lengkap) memiliki hiperbilirubinemia yang nyata. Mereka biasanya meninggal karena kernikterus pada usia 1 tahun tetapi dapat bertahan hidup hingga dewasa. Perawatan meliputi penyinaran ultraviolet dan transplantasi hati. Pasien dengan penyakit autosomal dominan tipe II (parsial) (yang memiliki penetrasi bervariasi) memiliki hiperbilirubinemia yang tidak terlalu parah [< 20 mg/dL (< 342 μmol/L)]. Mereka biasanya bertahan hidup hingga dewasa tanpa gangguan neurologis. Fenobarbital (1,5-2,0 mg/kg secara oral 3 kali sehari) mungkin efektif karena menginduksi enzim mikrosomal hepatosit.

Hiperbilirubinemia shunting primer merupakan kondisi jinak familial langka yang dikaitkan dengan produksi berlebih bilirubin berlabel awal.

Klasifikasi kolestasis

Kolestasis dibagi menjadi ekstra dan intrahepatik, serta akut dan kronis.

Kolestasis ekstrahepatik terjadi akibat obstruksi mekanis pada saluran empedu, biasanya di luar hati; namun, obstruksi oleh kolangiokarsinoma hilus yang menyerang saluran intrahepatik utama juga dapat termasuk dalam kelompok ini. Penyebab kolestasis ekstrahepatik yang paling umum adalah batu saluran empedu umum; penyebab lainnya meliputi kanker pankreas dan ampula, striktur duktal jinak, dan kolangiokarsinoma.

[ 12 ], [ 13 ]

Diagnosis kolestasis

Evaluasi didasarkan pada riwayat, pemeriksaan fisik, dan tes diagnostik. Diagnosis banding antara penyebab intrahepatik dan ekstrahepatik sangatlah penting.

Kolestasis menyebabkan penyakit kuning, urin berwarna gelap, tinja berubah warna, dan pruritus menyeluruh. Jika kolestasis kronis, perdarahan meningkat (akibat malabsorpsi vitamin K) atau nyeri tulang (akibat osteoporosis akibat malabsorpsi vitamin D dan kalsium). Nyeri perut dan gejala konstitusional (misalnya, anoreksia, muntah, demam) mencerminkan penyebab yang mendasarinya dan bukan manifestasi dari kolestasis itu sendiri. Bukti hepatitis akibat penyalahgunaan alkohol atau obat-obatan yang dapat menyebabkan kolestasis menunjukkan kolestasis intrahepatik. Kolik bilateral atau nyeri khas penyakit pankreas (misalnya, kanker pankreas) menunjukkan kolestasis ekstrahepatik.

[ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Pemeriksaan fisik

Kolestasis kronis dapat disertai dengan pigmentasi gelap pada kulit, ekskoriasi (akibat gatal), atau endapan lipid (xanthelasma atau xantoma). Tanda-tanda penyakit hepatoseluler kronis (misalnya, spider veins, splenomegali, asites) menunjukkan kolestasis intrahepatik. Gejala kolesistitis menunjukkan kolestasis ekstrahepatik.

Penelitian laboratorium

Terlepas dari etiologinya, peningkatan khas kadar alkali fosfatase mencerminkan peningkatan sintesis daripada penurunan ekskresi. Kadar aminotransferase biasanya cukup tinggi. Kadar bilirubin bervariasi. Untuk memperjelas penyebab peningkatan kadar alkali fosfatase, asalkan tes hati lainnya dalam batas normal, perlu untuk menentukan kadar gamma-glutamil transpeptidase (GGT). Jika diduga terjadi gagal hati, perlu untuk menentukan PT (biasanya INR digunakan). Sayangnya, baik kadar alkali fosfatase dan GGT, maupun kadar bilirubin tidak mencerminkan penyebab kolestasis.

Tes laboratorium lainnya terkadang dapat membantu menjelaskan penyebab kolestasis. Peningkatan aminotransferase menunjukkan kelainan hepatoseluler, tetapi sering kali meningkat pada kolestasis ekstrahepatik, terutama pada obstruksi duktus biliaris komunis akut oleh batu. Peningkatan amilase serum tidak spesifik tetapi menunjukkan obstruksi duktus biliaris komunis total. Koreksi PT atau INR yang memanjang setelah pemberian vitamin K menunjukkan obstruksi ekstrahepatik, tetapi ini juga dapat terjadi pada kelainan hepatoseluler. Deteksi antibodi antimitokondria bersifat definitif pada sirosis bilier primer.

Pemeriksaan instrumental pada saluran empedu adalah wajib. Ultrasonografi, CT, dan MRI dapat mengungkap dilatasi duktus biliaris komunis, yang biasanya terjadi beberapa jam setelah timbulnya gejala obstruksi mekanis. Hasil pemeriksaan ini dapat menetapkan penyebab dasar obstruksi; secara umum, batu empedu didiagnosis dengan baik melalui ultrasonografi, dan lesi pankreas melalui CT. Ultrasonografi biasanya lebih disukai karena biayanya yang lebih rendah dan tidak adanya radiasi pengion. Jika ultrasonografi mengungkap obstruksi ekstrahepatik tetapi bukan penyebabnya, pemeriksaan yang lebih informatif diindikasikan, biasanya kolangiopankreatografi resonansi endoskopik atau magnetik (ERCP, MRCP). Laparoskopi diagnostik atau laparotomi jarang digunakan, hanya dalam kasus perkembangan obstruksi ekstrahepatik dan ketika tidak mungkin untuk menetapkan penyebabnya dengan metode instrumental lainnya. Biopsi hati diindikasikan jika diduga kolestasis intrahepatik, jika diagnosis tidak ditegakkan dengan metode diagnostik noninvasif. Karena manipulasi ini melibatkan kerusakan pada saluran empedu, yang dapat menyebabkan peritonitis, pelebaran saluran empedu harus disingkirkan sebelum biopsi (menggunakan ultrasonografi atau CT).

Diagnosis kolestasis

Pengobatan kolestasis

Obstruksi bilier ekstrahepatik memerlukan dekompresi mekanis. Dalam kasus lain, diperlukan penanganan penyebab yang mendasarinya, manifestasi, dan komplikasi (misalnya, malabsorpsi vitamin).

Dekompresi saluran empedu biasanya memerlukan laparotomi, endoskopi (misalnya, untuk mengangkat batu saluran), atau pemasangan stent dan drainase untuk penyempitan dan obstruksi parsial. Untuk obstruksi akibat keganasan yang tidak dapat dioperasi, stent biasanya dipasang secara transhepatik atau endoskopi untuk memastikan drainase yang memadai.

Pengobatan kolestasis

Pruritus biasanya sembuh dengan menghilangkan penyebab kolestasis atau dengan kolestiramin 2-8 g secara oral dua kali sehari. Kolestiramin mengikat garam empedu di usus. Namun, kolestiramin tidak efektif dalam obstruksi bilier lengkap. Jika disfungsi hepatoseluler tidak parah, hipoprotrombinemia biasanya dikompensasi dengan suplementasi vitamin K. Suplementasi kalsium dan vitamin D, dengan atau tanpa bifosfonat, hanya sedikit memperlambat perkembangan osteoporosis pada kolestasis yang sudah berlangsung lama dan ireversibel. Suplementasi vitamin A mencegah defisiensi, dan gejala steatorea yang parah dapat diminimalkan dengan mengganti lemak makanan dengan trigliserida (rantai menengah).