Defisiensi alpha1-antitripsin

Defisiensi alpha 1-antitrypsin adalah defisiensi kongenital antitripsin antiproteinase antitirin antiretroviral setengah besar, yang menyebabkan peningkatan penghancuran protease jaringan dan emfisema pada orang dewasa. Akumulasi pada hati antitripsin alfa-1 patologis dapat menyebabkan penyakit hati pada anak-anak dan orang dewasa. Tingkat antitripsin serum kurang dari 11 mmol / l (80 mg / dl) mengkonfirmasikan diagnosisnya. Pengobatan kekurangan alpha1-antitrypsin melibatkan penghentian merokok, bronkodilator, pengobatan dini infeksi dan, dalam beberapa kasus, terapi substitusi dengan alpha1-antitrypsin. Penyakit hati yang parah mungkin memerlukan transplantasi.

[1], [2], [3], [4], [5]

Epidemiologi defisiensi alpha1-antitrypsin

Lebih dari 95% orang dengan defisiensi alpha1-antitrypsin dan emfisema yang parah homozigot untuk alel Z (PI * ZZ) dan memiliki kadar alpha-antitrypsin sekitar 30-40 mg / dL (5-6 μmol / L). Prevalensi pada populasi umum adalah 1 untuk 1500-5000. Yang paling terkena dampak adalah orang Kaukasia di Eropa Utara; alel Z langka di negara-negara pribumi Asia dan perwakilan ras Negroid. Meskipun emfisema sering terjadi pada pasien dengan PI * ZZ, banyak homozigot non-merokok tidak mengembangkan emfisema; Mereka yang menderita emfisema biasanya memiliki riwayat keluarga COPD. Perokok PI * ZZ memiliki harapan hidup lebih rendah daripada PI non-perokok * ZZ, dan untuk keduanya, harapan hidup kurang dari untuk non-perokok dan perokok PI * MM. Perokok non-PI * MM heterozigot mungkin memiliki peningkatan risiko pengembangan penurunan FEV yang lebih cepat dalam perjalanan waktu daripada individu normal.

Fenotip langka lainnya termasuk PI * SZ dan 2 tipe dengan alel yang tidak terekspresikan, PI * Z-null dan Pl * null-null. Fenotip null menyebabkan kadar serum alpha1-antitrypsin tidak terdeteksi. Tingkat normal serologis fungsi rendah alpha1-antitrypsin dapat dideteksi dengan mutasi yang jarang terjadi.

[6], [7], [8], [9], [10]

Apa yang menyebabkan kekurangan alpha1-antitrypsin?

Alpha-1 antitrypsin adalah penghambat elastase neutrofil (antiprotease), fungsi utamanya adalah untuk melindungi paru-paru dari kerusakan jaringan yang dimediasi protease. Sebagian besar antitripsin alfa1 disintesis oleh sel hati dan monosit dan melewati secara pasif melalui aliran darah ke paru-paru; Beberapa bagian diproduksi secara sekunder oleh makrofag alveolar dan epitelosit. Struktur protein (dan, karenanya, fungsinya) dan jumlah antitripsin alpha1 yang beredar ditentukan oleh ekspresi codominant alel orang tua; lebih dari 90 alel berbeda diidentifikasi dan dijelaskan oleh fenotipe protease inhibitor (PI *).

Warisan beberapa varian alel menyebabkan perubahan struktur molekul alfa1-antitripsin, yang menyebabkan polimerisasi dan retensinya di hepatosit. Akumulasi hepatik molekul aberrant dari alpha 1 -antitrypsin menyebabkan ikterus kolestatik pada bayi baru lahir pada 10-20% pasien; Pada orang lain, protein patologis kemungkinan akan hancur, walaupun mekanisme pertahanan pastinya tidak sepenuhnya jelas. Sekitar 20% kasus kerusakan hati pada bayi baru lahir menyebabkan perkembangan sirosis pada masa kanak-kanak. Sekitar 10% pasien yang tidak memiliki penyakit hati saat kecil mengembangkan sirosis hati di masa dewasa. Melibatkan hati meningkatkan risiko kanker hati.

Pada defisiensi ringan alpha1-antitrypsin meningkatkan aktivitas elastase neutrofil, ini berkontribusi pada penghancuran jaringan paru yang menyebabkan emfisema (terutama pada perokok, karena asap rokok juga meningkatkan aktivitas protease). Defisiensi alpha1-antitrypsin diyakini bertanggung jawab atas 1-2% dari semua kasus COPD.

Gangguan lain yang terkait dengan kemungkinan varian alpha1-antitrypsin termasuk selulitis, mengancam jiwa perdarahan (karena mutasi, yang mengarahkan efek penghambatan alpha1 antitrypsin untuk neutrofil elastase dalam faktor koagulasi), aneurisma, kolitis ulserativa, glomerulonefritis.

Gejala Defisiensi Alpha-Antitripsin

Bayi dengan kerusakan hati memiliki ikterus kolestatik dan hepatomegali selama minggu pertama kehidupan; Penyakit kuning biasanya terselesaikan sampai usia dua atau empat bulan. Sirosis hati bisa berkembang di masa kanak-kanak atau di masa dewasa.

Defisiensi alpha1-antitrypsin biasanya menyebabkan emfisema dini; Gejala defisiensi alpha 1-antitrypsin sama seperti pada COPD. Keterlibatan dalam proses paru-paru terjadi lebih awal pada perokok daripada pada bukan perokok, namun pada kedua kasus itu jarang berkembang hingga usia 25 tahun. Tingkat keparahan kerusakan paru-paru sangat bervariasi; Fungsi paru terpelihara dengan baik pada beberapa PI * ZZ perokok dan dapat mengalami gangguan serius pada beberapa PI * ZZ non-smoking. Orang-orang PI * ZZ, yang diidentifikasi dalam studi kependudukan (yaitu tanpa gejala atau penyakit paru), memiliki fungsi paru yang lebih baik, terlepas dari apakah mereka merokok atau tidak, dibandingkan dengan pasien yang diidentifikasi (yang terdeteksi karena adanya penyakit paru). Orang-orang dari kelompok yang tidak teridentifikasi, dengan kekurangan berat antitrypsin, yang tidak pernah merokok, memiliki harapan hidup normal dan hanya sedikit kemerosotan fungsi paru. Obstruksi saluran pernafasan lebih sering terjadi pada pria dan orang dengan asma bronkial, infeksi berulang pada saluran pernapasan, paparan kerja terhadap debu dan riwayat keluarga penyakit paru. Penyebab paling umum kematian dalam defisit alpha1-antitrypsin adalah emphysema, diikuti oleh sirosis, seringkali dengan kanker hati.

Panniculitis - penyakit peradangan pada jaringan lunak subkutan - bermanifestasi sebagai bintik atau nodul yang diinduksi, lembut, berubah warna, biasanya di bagian bawah dinding perut, pantat dan paha.

[11], [12], [13]

Diagnosis defisiensi alpha1-antitrypsin

Defisiensi alpha1-antitrypsin dicurigai pada perokok yang mengembangkan emfisema hingga 45 tahun; pada non-perokok tanpa bahaya kerja, yang mengembangkan emfisema pada usia berapapun; pada pasien dengan emfisema terutama di lobus bawah (menurut radiografi dada); pada pasien dengan riwayat keluarga emphysema atau sirosis yang tidak dapat dijelaskan; pada pasien dengan panniculitis; pada bayi baru lahir dengan ikterus atau peningkatan enzim hati dan pada pasien dengan penyakit hati yang tidak dapat dijelaskan. Diagnosis dikonfirmasi oleh kadar serum alpha1-antitrypsin (<80 mg / dL atau <11 μmol / L).

[14], [15], [16], [17], [18]

Pengobatan defisiensi alpha1-antitrypsin

Pengobatan bentuk pulmonal penyakit ini dilakukan oleh antitrypsin alpha 1 yang dimurnikan (60 mg / kg secara intravena selama lebih dari 45-60 menit, diberikan seminggu sekali, atau 250 mg / kg selama lebih dari 4-6 jam, diberikan sebulan sekali) yang dapat mempertahankan kadar antitripsin alfa 1 di atas tingkat perlindungan target 80 mg / dl (35% dari norma). Karena emfisema menyebabkan perubahan struktural permanen, terapi tidak dapat memperbaiki struktur atau fungsi paru yang rusak, namun dilakukan untuk menghentikan perkembangan. Pengobatan kekurangan alpha1-antitrypsin sangat mahal dan oleh karena itu ditujukan untuk pasien non-merokok dengan perubahan patologis minor atau sedang pada fungsi paru dan kadar alpha-antitripsin serum <80 mg / dL (<11 μmol / L). Pengobatan defisiensi α1-antitrypsin tidak diresepkan untuk pasien dengan penyakit berat atau dengan fenotipe normal atau heterozigot.

Penghentian merokok, penggunaan bronkodilator dan pengobatan dini infeksi pernafasan sangat penting bagi pasien dengan kekurangan alfa 1-antitripsin dengan emphysema. Sediaan percobaan seperti asam fenilbutirat, yang benar-benar dapat mengubah metabolisme protein antitripsin patologis dalam hepatosit, sehingga merangsang pelepasan protein, berada pada tahap penelitian. Bagi penderita defisiensi berat di bawah usia 60 tahun, perlu mempertimbangkan varian transplantasi paru. Penurunan volume paru-paru untuk pengobatan emphysema dengan defisiensi antitripsin kontroversial. Terapi gen pada tahap penelitian.

Pengobatan penyakit hati efektif. Terapi enzim pengganti tidak efektif, karena defisit alpha1-antitrypsin disebabkan oleh metabolisme patologis, dan bukan karena defisiensi enzim. Pasien dengan insufisiensi hati bisa menjalani transplantasi hati.

Pengobatan panniculitis belum cukup berkembang. Glukokortikoid, antimalaria dan tetrasiklin digunakan.

Prognosis apa defisiensi alpha1-antitrypsin?

Defisiensi alpha1-antitrypsin memiliki prognosis yang berbeda. Hal ini terutama terkait dengan tingkat kerusakan paru-paru.