Irinotecan

Irinotecan memiliki efek pengobatan sitostatik dan antitumor. Obat ini secara khusus menghambat aktivitas topoisomerase I, yang bekerja terutama selama tahap S dari siklus sel.

Obat ini merupakan prekursor produk pemecahan lipofilik SN-38 (jenis yang larut dalam air). Elemen SN-38 kira-kira 1000 kali lebih kuat daripada irinotecan, menghambat aktivitas topoisomerase I yang disekresikan oleh garis sel tumor pada hewan pengerat atau manusia. [ 1 ]

Indikasi Irinotecan

Obat ini digunakan dalam pengobatan karsinoma rektum dan usus besar metastasis atau stadium lanjut secara lokal: dalam kombinasi dengan kalsium folinat dan fluorourasil pada individu yang sebelumnya belum pernah menjalani kemoterapi.

Obat ini diresepkan sebagai monoterapi untuk orang dengan perkembangan patologi setelah prosedur perawatan antitumor standar.

Surat pembebasan

Zat obat ini tersedia dalam bentuk konsentrat untuk cairan infus (0,04, 0,1 dan 0,3 g) - di dalam botol 2 ml. Ada 1 botol seperti itu di dalam kemasan.

Farmakodinamik

Obat ini terlibat dalam proses metabolisme dengan pembentukan produk metabolisme aktif SN-38, yang lebih kuat daripada irinotecan. Komponen-komponen ini menormalkan koneksi DNA dan topoisomerase I, sehingga mencegah replikasi. Irinotecan memiliki efek antikolinesterase.

Pengujian sitotoksisitas in vitro telah menunjukkan bahwa SN-38 lebih aktif daripada irinotecan (2-2000 kali). Nilai AUC untuk metabolit SN-38 berada dalam kisaran 2-8% dari irinotecan; sintesis protein (terutama dengan albumin) adalah 95% untuk SN-38, dibandingkan dengan 30-68% untuk irinotecan. Karena itu, tidak mungkin untuk menentukan kontribusi pasti dari elemen SN-38 terhadap paparan obat sistemik. [ 2 ]

Kedua komponen tersebut memiliki bentuk lakton yang aktif dan juga terdapat dalam bentuk anion hidroksiasam yang tidak aktif. Kedua bentuk ini terdapat dalam keseimbangan yang bergantung pada keasaman (peningkatan pH mendorong pembentukan lakton, sementara lingkungan basa menjadi faktor dalam pembentukan anion hidroksiasam). [ 3 ]

Farmakokinetik

Bila diberikan secara intravena, laju eliminasi plasma irinotecan bersifat multieksponensial; waktu paruh terminalnya adalah 6-12 jam. Untuk SN-38, waktu paruh terminalnya adalah 10-20 jam.

Bila menggunakan dosis 0,05-0,35 g/m2, nilai AUC irinotecan meningkat secara linear; nilai AUC SN-38 tidak meningkat secara proporsional dengan peningkatan dosis. Kadar plasma Cmax komponen SN-38 sering diamati dalam jangka waktu 1 jam setelah selesainya infus obat selama 1,5 jam.

Metabolisme obat terjadi terutama di hati di bawah pengaruh enzim karboksiesterase dengan pembentukan SN-38. Metabolit ini kemudian terlibat dalam konjugasi dengan pembentukan glukuronida, yang tidak begitu aktif. Tingkat aktivitas glukuronida dari elemen SN-38 adalah 1/50–1/100 dari nilai SN-38 selama pengujian sitotoksisitas in vitro menggunakan 2 lini sel.

Ekskresi ginjal adalah 11-20% untuk irinotecan yang tidak berubah, kurang dari 1% untuk SN-38, dan 3% untuk glukuronida SN-38. Ekskresi obat melalui empedu dan ginjal sistemik selama periode 48 jam setelah pemberian pada 2 pasien adalah sekitar 25% (0,1 g/m2) dan 50% (0,3 g/m2).

Nilai Vd pada tahap akhir ekskresi irinotecan adalah 110 l/m2. Nilai klirens irinotecan secara keseluruhan adalah 13,3 l/jam/m2.

Dosis dan administrasi

Obat harus diberikan melalui infus intravena, yang berlangsung dalam waktu 0,5-1,5 jam. Untuk memilih rejimen dan dosis pribadi, perlu menggunakan literatur khusus.

Untuk monoterapi, dosis Irinotecan adalah 0,125 g/m2, setiap minggu selama bulan pertama sebagai infus intravena selama 1,5 jam dengan interval 2 minggu. Dosis 0,35 g/m2 juga dapat digunakan dengan interval 3 minggu, sebagai infus intravena selama 60 menit.

Dalam kombinasi kemoterapi dengan kalsium folinat dan fluorourasil, dosis obat untuk penggunaan mingguan adalah 0,125 g/m2. Untuk infus jangka panjang sekali dengan interval 2 minggu, dosisnya adalah 0,18 g/m2.

• Aplikasi untuk anak-anak

Tidak digunakan dalam pediatri (tidak ada informasi tentang kemanjuran dan keamanan terapi obat dalam kategori ini).

Gunakan Irinotecan selama kehamilan

Dilarang meresepkan Irinotecan selama menyusui dan kehamilan.

Kontraindikasi

Diantara kontraindikasi:

• intoleransi parah terhadap irinotecan;
• peradangan pada daerah usus, yang sifatnya kronis, atau obstruksi usus;
• penekanan kuat proses hematopoietik dalam sumsum tulang;
• kadar bilirubin serum yang lebih dari tiga kali ULN;
• status kesehatan pasien, menurut peringkat ECOG, >2;
• digunakan bersama dengan vaksin amarilosis.

Efek samping Irinotecan

Efek samping utama:

• masalah dengan fungsi hematopoietik: leukopenia, neutro- atau trombositopenia dan anemia sering terjadi. Selain itu, ada laporan komplikasi tromboemboli pada vena dan arteri (termasuk infark miokard, trombosis (juga arteri), angina pektoris, iskemia miokard, tromboflebitis (juga DVT pada tungkai) dan stroke; gangguan peredaran darah di dalam otak atau pembuluh darah perifer, emboli paru atau tromboemboli pada pembuluh darah tungkai, kematian mendadak, serangan jantung dan gangguan pembuluh darah juga mungkin terjadi);
• Gangguan gastrointestinal: diare, anoreksia, mual, cegukan, nyeri perut, mukositis, muntah, konstipasi, dan kandidiasis pada saluran gastrointestinal. Obstruksi usus, perforasi usus, kolitis pseudomembran, perdarahan intragastrointestinal, peningkatan aktivitas lipase atau amilase jarang terjadi. Diare yang terjadi lebih dari 24 jam setelah penggunaan obat (tertunda) merupakan gejala toksik yang membatasi dosis;
• gangguan pada sistem saraf: kram otot atau kedutan yang tidak disengaja, astenia, sefalgia, parestesia, kebingungan dan gangguan gaya berjalan;
• lesi pada sistem pernafasan: infiltrat di dalam paru-paru, dispnea dan hidung meler;
• tanda-tanda alergi: gejala epidermis, ruam, manifestasi anafilaktoid dan anafilaksis kadang-kadang muncul;
• Lainnya: demam, gejala lokal, alopecia, gangguan bicara sementara, dan dehidrasi. Selain itu, peningkatan sementara kadar alkali fosfatase, transaminase, dan GGT, kreatinin, bilirubin, dan nitrogen urea serum, nyeri, sepsis, hiponatremia, -volemia, -kalemia, atau -magnesemia, disfungsi kardiovaskular, penurunan berat badan, dan sinkop dapat terjadi. Nyeri dada, infeksi urogenital, dan sindrom lisis tumor juga dapat terjadi. Jarang terjadi, gagal ginjal akut dan disfungsi ginjal, aliran darah yang buruk, atau hipotensi dapat terjadi pada orang yang mengalami dehidrasi karena muntah atau diare, atau pada orang dengan sepsis.

Overdosis

Jika terjadi overdosis, diare dan neutropenia dapat terjadi.

Diperlukan rawat inap, tindakan simtomatik, dan pemantauan cermat terhadap sistem tubuh vital. Obat ini tidak memiliki penawar.

Interaksi dengan obat lain

Karena obat ini mempunyai efek antikolinesterase, bila digunakan bersama dengan garam suksametonium, blokade neuromuskular dapat diperpanjang; bila digunakan dalam kombinasi dengan pelemas otot non-depolarisasi, efek antagonis relatif terhadap blokade neuromuskular dapat berkembang.

Penggunaan dalam kombinasi dengan terapi radiasi dan mielosupresan meningkatkan efek toksik pada sumsum tulang (trombositopenia, leukopenia).

Menggabungkan obat dengan GCS (misalnya, deksametason) meningkatkan kemungkinan hiperglikemia (terutama pada penderita diabetes atau orang dengan toleransi glukosa rendah) dan limfopenia.

Pemberian bersama diuretik meningkatkan dehidrasi akibat muntah dan diare. Penggunaan obat pencahar dalam kombinasi dengan Irinotecan dapat meningkatkan keparahan dan frekuensi diare.

Penggunaan dalam kombinasi dengan proklorperazin meningkatkan risiko timbulnya gejala akatisia.

Kombinasi obat dengan zat herbal yang mengandung Hypericum perforatum, serta dengan antikonvulsan yang menginduksi isoenzim CYP3A (seperti fenobarbital, karbamazepin atau fenitoin), menyebabkan penurunan kadar plasma produk pemecahan aktif SN-38.

Obat dan metabolit aktifnya SN-38 berpartisipasi dalam proses metabolisme dengan bantuan isoenzim CYP3A4 dan UDP-GT1A1. Pemberian obat dengan zat yang memperlambat aksi isoenzim CYP3A4 atau UDP-GT1A1 dapat memicu peningkatan paparan total zat aktif dan produk pemecahan SN-38. Hal ini harus diperhatikan saat menggunakan kombinasi obat tersebut.

Pemberian bersamaan dengan atazanavir, ketoconazole, dan juga dengan obat yang menghambat isoenzim CYP3A dan UGT1A1 dapat menyebabkan peningkatan kadar plasma produk pemecahan SN-38.

Obat tersebut tidak boleh dicampur dengan obat lain dalam botol yang sama.

Penggunaan vaksin yang dilemahkan atau hidup pada orang yang sedang dirawat dengan obat antikanker (termasuk Irinotecan) dapat menyebabkan infeksi yang parah atau fatal. Vaksin hidup harus dihindari pada orang yang mengonsumsi Irinotecan. Vaksin yang dinonaktifkan atau dimatikan dapat diberikan, tetapi respons terhadapnya mungkin melemah.

Kombinasi obat dengan bevacizumab dapat menyebabkan peningkatan efek toksik secara timbal balik.

Kondisi penyimpanan

Irinotecan harus disimpan pada suhu tidak lebih tinggi dari 25°C. Pada suhu 15-25°C, obat dapat disimpan tidak lebih dari 24 jam, dan dalam kasus pengenceran dengan dekstrosa 5% - pada suhu 2-8°C, selama 48 jam.

Kehidupan rak

Irinotecan dapat digunakan selama jangka waktu 24 bulan sejak tanggal penjualan zat terapeutik.