Meningitis kriptokokus

Peradangan pada selaput otak dapat disebabkan tidak hanya oleh bakteri, virus, dan protista, tetapi juga oleh infeksi jamur. Meningitis kriptokokus disebabkan oleh jamur ragi berkapsul Cryptococcus neoformans, yang merupakan patogen oportunistik pada manusia. [ 1 ] Penyakit ini dinamakan penyakit Busse-Buschke karena pertama kali dideskripsikan oleh Otto Busse dan Abraham Buschke pada tahun 1894. [ 2 ]

Menurut ICD-10, kode penyakitnya adalah G02.1 (di bagian penyakit radang sistem saraf pusat), dan juga B45.1 di bagian mikosis (yaitu penyakit jamur).

Epidemiologi

Delapan dari sepuluh kasus meningitis kriptokokus terjadi pada orang yang terinfeksi HIV/AIDS.

Menurut data yang dipublikasikan dalam The Lancet Infectious Diseases pada musim semi tahun 2017, jamur tersebut menyebabkan sekitar 220.000 kasus meningitis kriptokokus setiap tahun di antara orang-orang dengan HIV atau AIDS, dan lebih dari 180.000 orang meninggal. Sebagian besar kasus meningitis kriptokokus terjadi di Afrika sub-Sahara.

Menurut statistik WHO, pada tahun 2017, 165,8 ribu kasus meningitis kriptokokus terdaftar di Afrika, 43,2 ribu di negara-negara Asia, 9,7 ribu di Amerika Utara dan Selatan, dan 4,4 ribu kasus penyakit di negara-negara Eropa.

Penyebab meningitis kriptokokus

Penyebab meningitis jenis ini adalah infeksi jamur Cryptococcus neoformans (kelas Tremellomycetes, genus Filobasidiella), yang hidup di lingkungan: di tanah (termasuk debu), di kayu yang membusuk, di kotoran burung (merpati) dan kelelawar, dll. Infeksi terjadi melalui udara - dengan menghirup basidiospora aerosol jamur, meskipun pada kebanyakan orang dengan kekebalan yang cukup terhadap perkembangan penyakit, C. neoformans tidak menyebabkan dan tetap menjadi mikroorganisme oportunistik intraseluler fakultatif (yang tidak dapat menginfeksi orang lain). Baca juga - Cryptococci - agen penyebab kriptokokosis [ 3 ]

Sebagai aturan, meningitis kriptokokus berkembang pada individu yang terinfeksi HIV (pada stadium IVB) – sebagai infeksi sekunder, serta pada orang dengan sistem kekebalan yang berfungsi buruk pada penyakit lain disertai dengan imunosupresi jangka panjang. [ 4 ]

Meningitis kriptokokus dianggap sebagai bentuk kriptokokosis serebral atau ekstra paru, yang berkembang setelah penyebaran hematogen C. neoformans dari saluran pernapasan dan paru-paru ke otak dan sumsum tulang belakang.[ 5 ]

Faktor risiko

Faktor-faktor yang meningkatkan risiko berkembangnya meningitis kriptokokus meliputi:

• masa neonatal (masa bayi baru lahir) dan prematuritas bayi;
• melemahnya sistem kekebalan tubuh pada penyakit onkologi (termasuk leukemia, melanoma multipel, limfosarkoma), pada pasien dengan infeksi HIV dan AIDS;
• diabetes;
• hepatitis virus dan penyakit kompleks imun lainnya;
• anemia sel sabit;
• kemoterapi jika ada diagnosis onkologis;
• melampaui tingkat radiasi pengion yang diizinkan;
• pengobatan antibiotik atau steroid jangka panjang;
• pemasangan kateter dan pirau intravaskular;
• transplantasi sumsum tulang belakang atau organ dalam.

Patogenesis

Kriptokokus, dilindungi dari sel imun manusia oleh kapsul polisakarida (yang menghambat fagositosis), mengeluarkan protease, urease, fosfolipase dan nuklease – enzim yang mampu menghancurkan sel inang. [ 6 ]

Dan patogenesis kriptokokosis terletak pada fakta bahwa enzim ini merusak sel dengan melisiskan membran, memodifikasi molekul, mengganggu fungsi organel sel dan mengubah sitoskeleton. [ 7 ]

Protease serin jamur menghancurkan ikatan peptida protein seluler, membelah imunoglobulin dan protein sel efektor imun, dan replikasi C. neoformans terjadi di dalam fagosit mononuklear (makrofag), yang memfasilitasi penyebarannya. [ 8 ]

Selain itu, dengan melewati sel endotel dan dibawa ke dalam makrofag yang terinfeksi, kriptokokus mengganggu integritas sawar darah-otak (BBB). Jamur menyebar melalui aliran darah ke dalam cairan serebrospinal dan kemudian ke dalam selaput lunak otak, membentuk “koloni” sel jamur di jaringan otak dalam bentuk kista semu gelatin. [ 9 ]

Gejala meningitis kriptokokus

Tanda pertama meningitis kriptokokus adalah demam (suhu naik hingga +38,5-39°C) dan sakit kepala parah.

Gejala klinis juga mencakup mual dan muntah, kejang, kekakuan leher, peningkatan sensitivitas mata terhadap cahaya, dan gangguan kesadaran dan perilaku. [ 10 ]

Sebagaimana para ahli catat, perkembangan sindrom meningeal lebih lambat dibandingkan dengan infeksi bakteri pada meningen.

Komplikasi dan konsekuensinya

Komplikasi dan akibat meningitis jamur yang disebabkan oleh kriptokokus adalah:

• peningkatan signifikan dalam tekanan intrakranial;
• kerusakan terisolasi pada saraf kranial dengan paresis/kelumpuhan saraf wajah dan perubahan atrofi pada saraf optik (yang menyebabkan masalah oftalmologi);
• penyebaran proses inflamasi ke jaringan subkorteks dan belahan otak - meningoensefalitis kriptokokus;
• perkembangan abses otak (kriptokokoma);
• efusi ke dalam ruang subdural (di bawah dura mater otak);
• cedera tulang belakang;
• perubahan mental dan penurunan fungsi kognitif.

Diagnostik meningitis kriptokokus

Selain riwayat medis dan pemeriksaan fisik, diagnosis infeksi C. neoformans pada meningitis harus mencakup tes darah: klinis umum dan biokimia, analisis serum darah untuk antibodi terhadap protein C. neoformans, dan kultur darah.

Dilakukan pungsi lumbal dananalisis cairan serebrospinal untuk antigen dan analisis bakterioskopik (kultur bakteri) cairan serebrospinal. [ 11 ]

Diagnostik instrumental dilakukan menggunakan sinar X dada dan pencitraan resonansi magnetik otak.

Perbedaan diagnosa

Diagnosis banding meliputi meningitis dan meningoensefalitis akibat etiologi bakteri dan virus, kerusakan otak akibat jamur Histoplasma capsulatum, Coccidioides immitis, Blastomyces dermatidis atau amuba (termasuk Naegleria fowleri).

Pengobatan meningitis kriptokokus

Pengobatan etiologi ditujukan untuk memberantas kriptokokus, yang mana digunakan obat antijamur.

Regimen pengobatan meliputi pemberian intravena (tetes, melalui kateter vena sentral, atau melalui infus peritoneal) antibiotik antijamur poliena Amphotericin B (Amphocyl) dalam kombinasi dengan obat antijamur Flucytosine (5-fluorocytosine) atau Fluconazole, yang memiliki efek fungisida dan fungistatik. Dosis obat ini dihitung tergantung pada berat badan pasien.

Pemantauan kondisi pasien secara terus-menerus diperlukan, karena Amfoterisin B memiliki efek toksik pada ginjal, dan efek samping Flusitosin dapat mencakup penekanan fungsi hematopoietik sumsum tulang, henti napas atau jantung, perkembangan lesi kulit dalam bentuk nekrolisis epidermal, dll.

Menurut rekomendasi yang dipublikasikan dalam pembaruan IDSA (Infectious Diseases Society of America) tahun 2010, pengobatan tidak berubah selama sepuluh tahun. Pengobatan antijamur lini pertama didasarkan pada induksi, konsolidasi, dan pemeliharaan tiga jenis pasien berikut: [ 12 ]

Penyakit yang berhubungan dengan HIV

• Terapi induksi
  • Amfoterisin B deoksikolat (0,7-1,0 mg/kg/hari) + flusitosin (100 mg/kg/hari secara oral) selama 2 minggu (Bukti A1)
  • Amfoterisin B liposomal (3-4 mg/kg/hari) atau kompleks lipid amfoterisin B (5 mg/kg/hari; pantau fungsi ginjal) + flusitosin (100 mg/kg/hari) selama 2 minggu (Bukti B2)
  • Amfoterisin B deoksikolat (0,7 hingga 1,0 mg/kg/hari) atau amfoterisin B liposomal (3 hingga 4 mg/kg/hari) atau kompleks lipid amfoterisin B (5 mg/kg/hari, untuk pasien yang tidak dapat mentoleransi flusitosin) selama 4 hingga 6 minggu (Bukti B2)
• Alternatif untuk terapi induksi
• Amfoterisin B deoksikolat + flukonazol (Bukti B1)
• Flukonazol + flusitosin (Bukti B2)
• Flukonazol (Bukti B2)
• Itrakonazol (Bukti C2)
• Flukonazol (400 mg/hari) selama 8 minggu (Data A1)
• Flukonazol (200 mg/hari) selama 1 tahun atau lebih (Bukti A1)
• Itraconazole (400 mg/hari) selama 1 tahun atau lebih (Bukti C1)
• Amfoterisin B deoksikolat (1 mg/kg/minggu) selama 1 tahun atau lebih (Bukti C1)
• Terapi konsolidasi
• Terapi suportif
• Alternatif untuk terapi pemeliharaan

Penyakit terkait transplantasi

• Terapi induksi
  • Amfoterisin B liposomal (3-4 mg/kg/hari) atau kompleks lipid amfoterisin B (5 mg/kg/hari) + flusitosin (100 mg/kg/hari) selama 2 minggu (Bukti B3)
• Alternatif untuk terapi induksi
• Amfoterisin B liposomal (6 mg/kg/hari) atau kompleks lipid amfoterisin B (5 mg/kg/hari) selama 4-6 minggu (Bukti B3)
• Amfoterisin B deoksikolat (0,7 mg/kg/hari) selama 4-6 minggu (Bukti B3)
• Flukonazol (400 hingga 800 mg/hari) selama 8 minggu (Bukti B3)
• Flukonazol (200 hingga 400 mg/hari) selama 6 bulan hingga 1 tahun (Bukti B3)
• Terapi konsolidasi
• Terapi suportif

Penyakit Non-HIV/Terkait Transplantasi

• Terapi induksi
  • Amfoterisin B deoksikolat (0,7 hingga 1,0 mg/kg/hari) + flusitosin (100 mg/kg/hari) selama 4 minggu atau lebih (Bukti B2)
  • Amfoterisin B deoksikolat (0,7–1,0 mg/kg/hari) selama 6 minggu (Bukti B2)
  • Amfoterisin B liposomal (3-4 mg/kg/hari) atau kompleks lipid amfoterisin B (5 mg/kg/hari) dalam kombinasi dengan flusitosin, 4 minggu (Bukti B3)
  • Amfoterisin B deoksikolat (0,7 mg/kg/hari) + flusitosin (100 mg/kg/hari) selama 2 minggu (Bukti B2)
• Terapi konsolidasi
• Flukonazol (400 hingga 800 mg/hari) selama 8 minggu (Bukti B3)
• Flukonazol (200 mg/hari) selama 6-12 bulan (Bukti B3)
• Terapi suportif

Kombinasi amfoterisin B dan flusitosin telah terbukti paling efektif dalam menghilangkan infeksi dan telah menunjukkan manfaat kelangsungan hidup yang lebih besar daripada amfoterisin saja. Namun, karena harganya mahal, flusitosin sering tidak tersedia di tempat-tempat dengan sumber daya terbatas di mana beban penyakit tinggi. Kombinasi amfoterisin B dan flukonazol telah dipelajari dan telah menunjukkan hasil yang lebih unggul dibandingkan dengan amfoterisin B saja.[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ]

Tanpa pengobatan, perjalanan klinis berkembang menjadi kebingungan, kejang, penurunan tingkat kesadaran, dan koma.

Sakit kepala yang refrakter terhadap analgesik dapat diobati dengan dekompresi tulang belakang setelah evaluasi neuroimaging yang memadai dengan CT atau MRI. Volume maksimum CSF yang aman yang dapat dikeluarkan dengan satu kali pungsi lumbal tidak jelas, tetapi hingga 30 ml sering dikeluarkan dengan pemeriksaan tekanan setelah setiap pengeluaran 10 ml.[ 16 ]

Pencegahan

Pencegahan infeksi jamur Cryptococcus neoformans diperlukan, pertama-tama, dalam kasus sistem kekebalan tubuh yang lemah. [ 17 ] Dianjurkan untuk menghindari tempat-tempat berdebu dan bekerja dengan tanah, dan orang yang terinfeksi HIV harus menerima terapi antiretroviral yang berkelanjutan.

Ramalan cuaca

Tanpa pengobatan, prognosis untuk meningitis jamur apa pun buruk.

Prognosis awal bergantung pada prediktor mortalitas seperti berikut [ 18 ], [ 19 ]:

• Tekanan pembukaan cairan serebrospinal lebih dari 25 cm H2O.
• Jumlah sel darah putih rendah dalam cairan serebrospinal
• Gangguan sensorik
• Diagnosis terlambat
• Peningkatan titer antigen cairan serebrospinal
• Tingkat penyembuhan infeksi
• Jumlah ragi dalam CSF melebihi 10 mm3 ⁽ praktik umum di Brasil) [ 20 ]
• Pasien yang tidak terkait dengan HIV dan faktor prognostik pada pasien ini, selain yang telah disebutkan:
  • Penanda respons peradangan yang lemah
  • Tidak ada sakit kepala
  • Keganasan hematologi primer
  • Penyakit ginjal atau hati kronis

Angka kematian bervariasi dari satu negara ke negara lain, tergantung pada kondisi sumber daya. Angka kematian tetap tinggi di Amerika Serikat dan Prancis, dengan angka kematian 10 minggu berkisar antara 15% hingga 26%, dan bahkan lebih tinggi pada pasien yang tidak terinfeksi HIV karena diagnosis yang terlambat dan respons imun yang tidak berfungsi. Di sisi lain, di negara-negara miskin sumber daya, angka kematian meningkat dari 30% menjadi 70% pada 10 minggu karena keterlambatan penanganan dan kurangnya akses terhadap pengobatan, monitor tekanan darah, dan pemantauan yang optimal.