Obat-obatan dan hati

Interaksi antara obat dan hati dapat dibagi menjadi tiga aspek:

1. dampak penyakit hati terhadap metabolisme obat,
2. efek toksik obat pada hati dan
3. metabolisme obat di hati. Jumlah kemungkinan interaksi sangat banyak.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Dampak Penyakit Hati pada Metabolisme Obat

Penyakit hati dapat memiliki efek kompleks pada eliminasi, biotransformasi, dan farmakokinetik obat. Efek ini melibatkan berbagai faktor patogenetik: penyerapan usus, pengikatan protein plasma, laju eliminasi hati, aliran darah intrahepatik dan pirau portosistemik, sekresi empedu, sirkulasi hepatoenterik, dan klirens ginjal. Efek akhir obat tidak dapat diprediksi dan tidak berkorelasi dengan sifat cedera hati, tingkat keparahannya, atau hasil uji laboratorium hati. Dengan demikian, tidak ada aturan umum yang mengatur perubahan dosis obat pada pasien dengan penyakit hati.

Efek klinis dapat berubah secara independen dari ketersediaan hayati obat, terutama pada penyakit hati kronis; misalnya, sensitivitas otak terhadap opiat dan obat penenang sering meningkat pada pasien dengan penyakit hati kronis; dengan demikian, dosis obat yang relatif rendah dapat mempercepat perkembangan ensefalopati pada pasien dengan sirosis. Mekanisme efek ini mungkin disebabkan oleh perubahan reseptor obat di otak.

Cedera hati akibat obat

Mekanisme yang mendasari cedera hati akibat obat bersifat kompleks dan sering kali kurang dipahami. Beberapa obat bersifat langsung beracun, dengan efek toksik yang sering terjadi, dengan onset aksi dalam beberapa jam setelah pemberian, dan dengan toksisitas yang berhubungan dengan dosis. Obat-obatan lain jarang menimbulkan masalah dan hanya pada individu yang rentan; cedera hati biasanya terjadi dalam beberapa minggu setelah pemberian, tetapi terkadang dapat tertunda selama berbulan-bulan. Cedera ini tidak bergantung pada dosis. Reaksi tersebut jarang bersifat alergi; reaksi tersebut lebih tepat dianggap idiosinkratik. Perbedaan antara toksisitas langsung dan idiosinkratik mungkin tidak selalu jelas; misalnya, beberapa obat yang efek toksiknya awalnya dikaitkan dengan hipersensitivitas dapat merusak membran sel melalui aksi toksik langsung dari metabolit intermediet.

Meskipun saat ini belum ada sistem klasifikasi untuk cedera hati akibat obat, reaksi akut (nekrosis hepatoseluler), kolestasis (dengan atau tanpa peradangan), dan reaksi campuran dapat dibedakan. Beberapa obat dapat menyebabkan cedera kronis, yang dalam kasus yang jarang terjadi menyebabkan pertumbuhan tumor.

Reaksi umum terhadap obat hepatotoksik

Persiapan	Reaksi
Parasetamol	Toksisitas hepatoseluler langsung akut; toksisitas kronis
Alopurinol	Berbagai reaksi akut
Jamur payung putih (Amanita)	Toksisitas hepatoseluler langsung akut
Asam aminosalisilat	Berbagai reaksi akut
Amiodaron	Toksisitas kronis
Antibiotik	Berbagai reaksi akut
Obat antitumor	Reaksi akut campuran
Turunan arsenik	Toksisitas kronis
Aspirin	Berbagai reaksi akut
Steroid teralkilasi C-17	Kolestasis akut, tipe steroid
Klorpropamida	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Diklofenak	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut
Eritromisin estolat	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Halotan (anestesi)	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut
Agen antitumor hati untuk pemberian intra-arterial	Toksisitas kronis
Penghambat reduktase HMGCoA	Berbagai reaksi akut
Hidrokarbonat	Toksisitas hepatoseluler langsung akut
Indometasin	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut
Besi	Toksisitas hepatoseluler langsung akut
Isoniazid	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut; toksisitas kronis
Metotreksat	Toksisitas kronis
Metildopa	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut; toksisitas kronis
Metiltestosteron	Kolestasis akut, tipe steroid
Inhibitor monoamine oksidase	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut; toksisitas kronis
Asam nikotinat	Toksisitas kronis
Obat Nitrofurantoin	Toksisitas kronis
Fenotiazin (misalnya, klorpromazin)	Kolestasis akut, tipe fenotiazin; toksisitas kronis
Fenilbutazon	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Fenitoin	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut
Fosfor	Toksisitas hepatoseluler langsung akut
Propiltiourasil	Toksisitas hepatoseluler idiosinkratik akut
Kuinidin	Reaksi akut campuran
Sulfonamida	Reaksi akut campuran
Tetrasiklin, dosis tinggi IV	Toksisitas hepatoseluler langsung akut
Antidepresan trisiklik	Kolestasis akut, tipe fenotiazin
Valproat	Berbagai reaksi akut
Vitamin A	Toksisitas kronis
Kontrasepsi oral	Kolestasis akut, tipe steroid

Nekrosis hepatoseluler

Menurut mekanisme perkembangannya, nekrosis hepatoseluler dapat dikaitkan dengan tindakan toksik langsung dan keistimewaan, meskipun perbedaan ini agak dibuat-buat. Gejala utamanya adalah peningkatan kadar aminotransferase, seringkali hingga nilai yang sangat tinggi. Pasien dengan nekrosis hepatoseluler ringan atau sedang dapat mengalami manifestasi klinis hepatitis (misalnya, penyakit kuning, malaise). Nekrosis parah dapat terjadi sebagai hepatitis fulminan (misalnya, gagal hati, ensefalopati portosistemik).

Toksisitas langsung. Sebagian besar obat dengan aksi hepatotoksik langsung menyebabkan nekrosis hati tergantung dosis; organ lain (misalnya, ginjal) juga sering terpengaruh.

Hepatotoksisitas langsung dari obat yang diresepkan dapat dicegah atau diminimalkan dengan benar-benar mengikuti anjuran dosis maksimum dan memantau kondisi pasien. Keracunan dengan hepatotoksin langsung (misalnya, parasetamol, preparat besi, death cap) sering kali mengakibatkan gastroenteritis dalam beberapa jam. Namun, kerusakan hati mungkin tidak terlihat sampai 1-4 hari kemudian. Penggunaan kokain terkadang menyebabkan nekrosis hepatoseluler akut, mungkin karena perkembangan iskemia hepatoseluler.

Keunikan. Obat-obatan dapat menyebabkan nekrosis hepatoseluler akut, yang sulit dibedakan dari hepatitis virus bahkan secara histologis. Mekanisme perkembangannya tidak sepenuhnya jelas dan mungkin berbeda untuk obat yang berbeda. Isoniazid dan halothane telah dipelajari secara paling menyeluruh.

Mekanisme hepatitis langka yang diinduksi halothane tidak jelas tetapi mungkin melibatkan pembentukan zat antara reaktif, hipoksia seluler, peroksidasi lipid, dan cedera autoimun. Faktor risiko meliputi obesitas (mungkin karena pengendapan metabolit halothane dalam jaringan adiposa) dan anestesi berulang dalam jangka waktu yang relatif singkat. Hepatitis biasanya berkembang beberapa hari (hingga 2 minggu) setelah pemberian obat, disertai demam, dan sering kali parah. Eosinofilia atau ruam kulit terkadang terlihat. Angka kematian mencapai 20-40% jika penyakit kuning parah berkembang, tetapi yang selamat biasanya pulih sepenuhnya. Metoksifluran dan enfluran, anestesi yang mirip dengan halothane, dapat menyebabkan sindrom yang sama.

Kolestasis

Banyak obat yang terutama menyebabkan reaksi kolestatik. Patogenesisnya belum sepenuhnya dipahami, tetapi setidaknya secara klinis dan histologis, ada dua bentuk kolestasis yang dibedakan - jenis fenotiazin dan steroid. Pemeriksaan diagnostik biasanya meliputi pemeriksaan instrumental noninvasif untuk menyingkirkan obstruksi bilier. Pemeriksaan lebih lanjut (misalnya, kolangiopankreatografi resonansi magnetik, ERCP, biopsi hati) diperlukan hanya jika kolestasis berlanjut meskipun obat dihentikan.

Kolestasis tipe fenotiazin merupakan reaksi inflamasi periportal. Mekanisme imunologi didukung oleh perubahan seperti eosinofilia periodik atau manifestasi hipersensitivitas lainnya, tetapi kerusakan toksik pada duktus hepatik juga mungkin terjadi. Jenis kolestasis ini terjadi pada sekitar 1% pasien yang mengonsumsi klorpromazin dan lebih jarang terjadi pada fenotiazin lainnya. Kolestasis biasanya akut dan disertai demam serta kadar aminotransferase dan alkali fosfatase yang tinggi. Diagnosis banding kolestasis dan obstruksi ekstrahepatik bisa jadi sulit, bahkan berdasarkan biopsi hati. Penghentian obat biasanya menyebabkan resolusi lengkap dari proses tersebut, meskipun dalam kasus yang jarang terjadi, perkembangan kolestasis kronis dengan fibrosis mungkin terjadi. Kolestasis dengan manifestasi klinis serupa disebabkan oleh antidepresan trisiklik, klorpropamid, fenilbutazon, eritromisin estolat, dan banyak lainnya; Namun, kemungkinan kerusakan hati kronis belum sepenuhnya ditetapkan.

Kolestasis tipe steroid terjadi akibat peningkatan efek fisiologis hormon seks pada pembentukan empedu, bukan akibat sensitivitas imunologis atau efek sitotoksik pada membran sel. Cedera pada saluran ekskresi, disfungsi mikrofilamen, perubahan fluiditas membran, dan faktor genetik mungkin terlibat. Peradangan hepatoseluler mungkin ringan atau tidak ada. Insidensinya bervariasi di antara negara-negara, tetapi rata-rata 1–2% pada wanita yang mengonsumsi kontrasepsi oral. Timbulnya kolestasis terjadi secara bertahap dan asimtomatik. Kadar alkali fosfatase meningkat, tetapi kadar aminotransferase biasanya tidak terlalu tinggi, dan biopsi hati hanya menunjukkan stasis empedu sentral dengan sedikit keterlibatan portal atau hepatoseluler. Dalam kebanyakan kasus, pembalikan kolestasis yang lengkap terjadi setelah penghentian obat, tetapi perjalanan penyakit yang lebih lama mungkin terjadi.

Kolestasis pada kehamilan berkaitan erat dengan kolestasis yang disebabkan oleh steroid. Wanita dengan kolestasis pada kehamilan selanjutnya dapat mengalami kolestasis saat menggunakan kontrasepsi oral dan sebaliknya.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ]

Berbagai reaksi akut

Beberapa obat menyebabkan berbagai bentuk disfungsi hati, reaksi granulomatosa (misalnya, quinidine, allopurinol, sulfonamide), atau berbagai jenis cedera hati yang sulit diklasifikasikan. Inhibitor HMGCoA reduktase (statin) menyebabkan peningkatan subklinis dalam aminotransferase pada 1% hingga 2% pasien, meskipun cedera hati yang signifikan secara klinis jarang terjadi. Banyak agen antineoplastik juga menyebabkan cedera hati; mekanisme cedera hati bervariasi.

[ 12 ], [ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ]

Penyakit hati kronis

Obat-obatan tertentu dapat menyebabkan penyakit hati kronis. Isoniazid, metildopa, dan nitrofurantoin dapat menyebabkan hepatitis kronis. Jika tidak terjadi fibrosis, biasanya terjadi pembalikan. Penyakit ini dapat dimulai secara akut atau perlahan. Penyakit ini dapat berkembang menjadi sirosis. Jarang terjadi, gambaran histologis yang mirip dengan hepatitis kronis dengan sklerosis telah dilaporkan pada pasien yang mengonsumsi parasetamol dalam waktu lama dengan dosis rendah, misalnya, 3 g setiap hari, meskipun dosis yang lebih tinggi biasanya digunakan. Pecandu alkohol lebih rentan terhadap penyakit hati kronis, kemungkinan yang harus dipertimbangkan ketika kadar aminotransferase yang sangat tinggi, terutama AST, ditemukan secara tidak sengaja (meningkat hingga lebih dari 300 IU dengan adanya hepatitis alkoholik saja). Amiodaron terkadang menyebabkan penyakit hati kronis dengan badan Mallory dan fitur histologis yang menyerupai penyakit hati alkoholik; patogenesisnya didasarkan pada fosfolipidosis membran sel.

Sindrom mirip kolangitis sklerosis dapat berkembang dengan kemoterapi hati intra-arterial, terutama dengan floxuridine. Pasien yang menerima metotreksat jangka panjang (biasanya untuk psoriasis atau artritis reumatoid) dapat secara diam-diam mengembangkan fibrosis hati progresif, terutama dengan penyalahgunaan alkohol atau pemberian obat setiap hari; tes fungsi hati seringkali tidak menunjukkan tanda-tanda yang berarti dan biopsi hati diperlukan. Meskipun fibrosis yang diinduksi metotreksat jarang terlihat secara klinis, sebagian besar penulis merekomendasikan biopsi hati ketika dosis obat total mencapai 1,5–2 g dan terkadang setelah selesainya pengobatan gangguan primer. Fibrosis hati nonsirosis, yang dapat menyebabkan hipertensi portal, dapat terjadi akibat penggunaan obat-obatan yang mengandung arsenik, dosis vitamin A yang berlebihan (misalnya, lebih dari 15.000 IU/hari selama beberapa bulan), atau niasin. Di banyak negara tropis dan subtropis, penyakit hati kronis dan karsinoma hepatoseluler diyakini disebabkan oleh konsumsi makanan yang mengandung aflatoksin.

Selain menyebabkan kolestasis, kontrasepsi oral juga terkadang dapat menyebabkan pembentukan adenoma hati jinak; sangat jarang, karsinoma hepatoseluler terjadi. Adenoma biasanya subklinis tetapi dapat menjadi rumit oleh ruptur intraperitoneal dan perdarahan mendadak, yang memerlukan laparotomi darurat. Sebagian besar adenoma tidak bergejala dan didiagnosis secara kebetulan selama pemeriksaan instrumental. Karena kontrasepsi oral menyebabkan hiperkoagulabilitas, kontrasepsi oral meningkatkan risiko trombosis vena hepatik (sindrom Budd-Chiari). Penggunaan obat-obatan ini juga meningkatkan risiko batu empedu, karena litogenisitas empedu meningkat.

[ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Diagnosis dan pengobatan efek obat pada hati

Hepatotoksisitas akibat obat dapat dicurigai jika pasien memiliki ciri klinis penyakit hati yang tidak biasa (misalnya, ciri campuran atau atipikal kolestasis dan hepatitis); jika hepatitis atau kolestasis hadir ketika penyebab yang mendasarinya telah disingkirkan; jika pasien sedang dirawat dengan obat yang diketahui bersifat hepatotoksik, bahkan tanpa adanya gejala atau tanda; atau jika biopsi hati menunjukkan perubahan histologis yang menunjukkan etiologi yang disebabkan oleh obat. Perkembangan penyakit kuning hemolitik akibat obat dapat mengindikasikan hepatotoksisitas, tetapi dalam kasus tersebut terdapat hiperbilirubinemia karena bilirubin tidak langsung dan tes fungsi hati lainnya normal.

Tidak ada tes diagnostik yang dapat memastikan bahwa kerusakan hati disebabkan oleh obat. Diagnosis memerlukan pengecualian penyebab lain yang mungkin (misalnya, pemeriksaan instrumental untuk menyingkirkan obstruksi bilier jika terjadi gejala kolestasis; diagnostik serologis jika terjadi hepatitis) dan hubungan temporal antara asupan obat dan perkembangan hepatotoksisitas. Kekambuhan manifestasi klinis hepatotoksisitas setelah dimulainya kembali asupan obat merupakan konfirmasi yang paling penting, tetapi karena risiko kerusakan hati yang parah, obat biasanya tidak diberikan kembali jika diduga terjadi hepatotoksisitas. Kadang-kadang biopsi diperlukan untuk menyingkirkan kondisi lain yang dapat diobati. Jika diagnosis tetap tidak jelas setelah pemeriksaan, obat dapat dihentikan, yang akan memudahkan diagnosis dan memberikan efek terapeutik.

Untuk beberapa obat yang secara langsung bersifat hepatotoksik (misalnya, parasetamol), kadar obat dalam darah dapat diukur untuk menilai kemungkinan terjadinya cedera hati. Namun, jika tes tidak dilakukan segera, kadar obat mungkin rendah. Banyak produk herbal yang dijual bebas telah dikaitkan dengan toksisitas hati; riwayat penggunaan obat tersebut harus diperoleh pada pasien dengan cedera hati yang tidak dapat dijelaskan.

Pengobatan cedera hati akibat obat terutama terdiri dari penghentian obat dan tindakan suportif.

[ 21 ], [ 22 ], [ 23 ], [ 24 ]