Penyakit Wilson-Konovalov: patogenesis

Dengan penyakit Wilson-Konovalov, ada defek genetik dalam sintesis ceruloplasmin (tembaga-oksidase) di hati, yang berhubungan dengan globulin a2. Arti ceruloplasmin terletak pada fakta bahwa ia menyimpan tembaga dalam darah dalam keadaan terikat. Dengan makanan, tubuh menerima sekitar 2-3 mg tembaga per hari di usus, sekitar setengah dari jumlah ini diserap, masuk ke dalam darah, terikat pada ceruloplasmin, dikirim ke jaringan dan dimasukkan ke dalam apoenzim spesifik.

Tembaga terlibat dalam hematopoiesis, pembentukan tulang. Sejumlah kecil tembaga ada dalam darah dalam bentuk terionisasi dan diekskresikan dalam urin.

Ketika menangani sintesis ceruloplasmin meningkatkan tembaga darah, non-seruloplasmin, dan itu mulai disimpan dalam organ dan jaringan -. Hati, ginjal, otak, pankreas, dll Hal ini memberikan kontribusi untuk peningkatan penyerapan tembaga dalam usus, yang juga diamati pada penyakit ini . Akumulasi tembaga menekan aktivitas kelompok enzim oksidatif sulfhydryl, mengganggu respirasi jaringan, glikolisis dan memiliki efek toksik pada otak.

Mekanisme genetik molekuler

Penyakit ini diwarisi oleh tipe resesif autosomal. Prevalensinya sekitar 1.30.000, dan frekuensi pengangkutan gen yang rusak adalah 1:90. Gen penyakit Wilson terletak pada lengan panjang kromosom 13, diklon dan dipelajari. Gen mengkodekan ATPase yang mentransfer tembaga, yang mengikat 6 atom tembaga. Lokasi di dalam sel dan fungsi pasti vektor ini tidak jelas. Mungkin dia terlibat dalam ekskresi tembaga dengan empedu atau dalam mentransfernya ke ceruloplasmin. Saat ini, dengan penyakit Wilson, lebih dari 25 mutasi gen yang berbeda telah diidentifikasi. Kebanyakan dari mereka menyebabkan perubahan dalam domain fungsional ATPase daripada di daerah yang menghubungkan tembaga. Pada banyak pasien, mutasi tidak dapat diidentifikasi. Ada anggapan bahwa dengan mutasi yang mengarah ke domain fungsional, penyakit ini bermanifestasi pada usia yang lebih dini. Pada sebagian besar pasien, mutasi pada masing-masing kromosom berbeda, yang membuat sulit untuk membuat korespondensi antara fenotipe dan genotip. Berbagai mutasi membuat penelitian mereka pada pasien terpisah dengan tujuan untuk menetapkan diagnosis yang tidak praktis.

Analisis haplotipe, yang merupakan studi alel penanda mikrosatelit yang berada di dekat gen yang cacat pada kromosom 13, memainkan peran penting dalam membangun lokus gen ini. Namun, bahkan setelah mengkloning gen yang cacat, analisis ini tidak kehilangan signifikansinya dan digunakan untuk menyingkirkan penyakit Wilson pada saudara laki-laki dan perempuan pasien atau untuk menetapkan homo atau heterozigositasnya dengan gen atau norma yang cacat.

Hal ini penting, karena penyakit ini tidak berkembang pada pembawa heterozigot. Ada hubungan antara haplotype dan beberapa mutasi, yang dapat membantu dalam mengidentifikasi mutasi baru.

Tikus garis LEC (Long-Evans Cinnamon) adalah model alami untuk mempelajari penyakit Wilson. Mereka memiliki beberapa bulan pertama kehidupan akumulasi tembaga yang signifikan di hati, tingkat ceruloplasmin yang rendah dalam serum dan perkembangan hepatitis akut akut dan kemudian. Perubahan ini dapat dicegah dengan pemberian penisilinamin. Cacat genetik pada tikus inbrida ini didasarkan pada penghilangan gen transfer tembaga ATPase, yang homolog dengan gen penyakit Wilson.

Mengurangi ekskresi tembaga dengan empedu dalam penyakit Wilson, dan juga pada percobaan pada hewan, menyebabkan akumulasi jumlah racun tembaga di hati dan di jaringan lain. Akibat peroksidasi lipid, kerusakan pada mitokondria terjadi, dimana pada percobaan dapat dikurangi dengan bantuan vitamin E.

Biasanya, bayi baru lahir secara signifikan meningkatkan kandungan tembaga di hati dan mengurangi tingkat seruloplasmin dalam serum. Pada kelinci percobaan yang baru lahir, kandungan tembaga di jaringan dan tingkat protein pengikat tembaga di plasma segera menjadi sama seperti pada individu dewasa. Masih belum jelas apakah proses ini dikaitkan dengan perubahan aktivitas gen penyakit Wilson.

Patomorfologi

Hati

Derajat perubahan pada jaringan hati dapat berbeda - dari fibrosis periportal sampai nekrosis submisif dan sirosis nodular kasar yang parah.

Pemeriksaan histologis menunjukkan distrofi balon dan sel hati polinuklear, akumulasi glikogen dan vakuolasi glikogen inti hepatosit. Infiltrasi lemak karakteristik hepatosit. Sel Kuffffer biasanya membesar. Pada beberapa pasien, perubahan ini sangat terasa; betis Mallory terungkap, yang menyerupai gambaran morfologis hepatitis alkoholik akut. Beberapa pasien mengalami perubahan pada hati yang merupakan ciri khas hepatitis kronis. Perubahan histologis pada hati dengan penyakit Wilson tidak bersifat diagnostik, namun, deteksi perubahan yang dijelaskan di atas pada pasien muda dengan sirosis hati dapat dicurigai penyakit ini.

Metode mendeteksi tembaga dengan pewarnaan dengan asam ruba atau rhodamin tidak dapat diandalkan, karena tembaga didistribusikan tidak merata dan tidak ada regenerasi di lokasi. Akumulasi tembaga biasanya terjadi pada hepatosit periportal dan disertai dengan munculnya endapan atipikal lipofuscin.

Mikroskop elektron

Bahkan dalam perjalanan asimtomatik penyakit ini, vakuola autophagic dan mitokondria besar yang berubah terungkap. Infiltrasi lemak dapat dikaitkan dengan kerusakan mitokondria. Anda dapat melihat infiltrasi ruang interselular dengan serat kolagen, serta sel-sel hati yang gelap dan gelap.

Kekalahan organ lainnya

Di dalam ginjal, perubahan lemak dan hidropik terdeteksi, deposisi tembaga di tubulus proksimal yang berbelit.

Cincin Kaiser-Fleischer dibentuk dengan menyimpan pigmen yang mengandung tembaga di kulit descemet di sekitar pinggiran permukaan posterior kornea.