Penyebab dan patogenesis ovarium polikistik

Penyebab dan patogenesis sindrom ovarium polikistik tidak diketahui. Pengetahuan awal tentang peran utama patogenesis sklerosis kantong empedu yang menghambat ovulasi ditolak, karena telah ditunjukkan bahwa keparahannya adalah gejala androgen dependent.

Salah satu link patogenetik utama sindrom ovarium polikistik, yang sangat menentukan gambaran klinis penyakit ini, adalah hiperandrogenia dari genesis ovarium, ditambah dengan gangguan fungsi gonadotropik. Studi awal tentang kadar androgen, atau lebih tepatnya metabolitnya dalam bentuk total dan fraksional 17-ketosteroids (17-CS), menunjukkan variasi signifikan dalam sindrom ovarium polikistik, dari normal sampai sedang. Penentuan langsung androgen dalam darah (testosteron - T, androstenedion - A) dengan metode radioimunologis menunjukkan kenaikan konstan dan reliabel.

Pada tahun 1960an, sejumlah peneliti melakukan penelitian tentang steroidogenesis pada jaringan ovarium secara in vitro. Dalam inkubasi ovarium bagian ovarium polikistik dengan label A, V. V. Mahesh dan R. V. W. Greenblatt menemukan kelebihan akumulasi dehydropeandrosterone (DHEA). Bila ditambahkan untuk menginkubasi A, ia cepat berubah menjadi estrogen, dan setelah penambahan gonadotropin korionik, tingkat DHEA meningkat.

GF Erickson menunjukkan bahwa kedua ovarium vpolikistoznyh dan dalam formasi kelebihan testosteron ovarium normal (T) dan androgen (A) terjadi pada folikel jatuh tempo kecil belum mencapai 6 mm, karena dalam folikel ini, sel-sel granulosa belum mencapai kematangan dan tidak menunjukkan aktivitas aromatase. Menurut bikletochnoy teori Falk, sintesis estrogen dilakukan dalam dua tahap dalam dua kelompok sel: di teka interna folliculi sintesis terutama untuk testosteron dan A, dan aromatisasi mereka untuk estrogen (E1 dan E2) terjadi pada granulosa tersebut. Menurut GF Erickson dkk., Pada folikel besar wanita dan wanita sehat dengan ovarium polikistik, sel granulosa memiliki aktivitas aromatase yang sama dan membuat aromatase T dan A sampai E2 dan E1 dalam jumlah yang sama. Aktivitas aromatik sel granulosa berada di bawah kendali FSH hipofisis. Selain itu, K. Savard, B. F. Beras menunjukkan bahwa baik dalam sehat dan dalam ovarium polikistik, testosteron adalah produk yang unik dari stroma, dan ketika itu adalah karena hiperstimulasi hiperplasia luteinizing hormon kelebihan dimengerti testosteron dalam darah. Sumber tambahan androgen di tubuh wanita mungkin merupakan metabolisme perifer.

Sebagian besar peneliti memiliki tingkat hormon luteinizing yang meningkat dalam sindrom ovarium polikistik, kurangnya puncak ovulasi, tingkat normal atau penurunan FSH. Pada rasio LH / FSH ini selalu dilanggar ke arah dominasi hormon luteinizing. Pelanggaran regulasi gonadotropik tidak terbatas hanya pada tingkat sistem hipotalamus-hipofisis. AD Dobracheva mengungkapkan adanya pelanggaran terhadap interaksi intra-ovarium dari hormon luteinizing dengan reseptor, yaitu pada tahap pertama regulasi gonadotropik. Korelasi tingkat T ovarium dengan ciri pengikatan hormon luteinizing berlabel di jaringan interstisial ovarium ditemukan. Namun, tingkat LH yang meningkat mungkin tidak terkait dengan gangguan hipotalamus primer, namun karena hiperandrogenisme primer.

Dengan demikian, peningkatan kadar hormon luteinizing tidak mengarah langsung ke hiperandrogenia, namun kelebihan E2 terbentuk sebagai hasil metabolisme perifer (terutama pada jaringan adiposa) androgen menjadi estrogen (A-E1). Estrone (E1) meningkatkan kepekaan kelenjar pituitari pada LH-RG, yang menghasilkan peningkatan sekresi hormon luteinizing.

Puncak ovulasi yang terakhir tidak ada. Sensitisasi kelenjar pituitari ke LH-RG dikonfirmasi oleh pemecahan dengan luliberin 100 mcg iv, yang menunjukkan respons hipergliken hormon luteinizing, namun bukan FSH. Tingkat tinggi hormon luteinizing menyebabkan hiperplasia stroma ovarium, yang memerlukan peningkatan sintesis androgen ovarium. Selain itu, theca interna folliculi di bawah kondisi anovulasi dan kematangan sel granulosa yang tidak mencukupi juga merupakan sumber androgen.

Dimulainya mekanisme ini dapat dilakukan pada periode prepubertal, adrenarche, bila terjadi peningkatan androgen adrenal, tidak tergantung sekresi ACTH, karena tidak ada peningkatan sekresi kortisol pada saat bersamaan. Kadar androgen yang meningkat dapat menyebabkan peningkatan produksi estrogen estraglundular, yang pada gilirannya akan menyebabkan pertumbuhan LH / FSH. Dasar androgenik sindrom ini kemudian bergerak dari adrenal ke ovarium.

Peran kelenjar adrenal dalam patogenesis sindrom ovarium polikistik tidak terbatas pada periode adrenarche. Banyak upaya untuk secara jelas menggambarkan kontribusi androgen adrenal dan ovarium melalui sampel penekanan dan stimulasi, kateterisasi selektif pembuluh darah pada ovarium dan kelenjar adrenal tidak menghasilkan efek apapun. Sekitar 20% pasien dengan sindrom ovarium polikistik memiliki peningkatan ekskresi 17-CS, namun perlu ditekankan bahwa indikator ini terutama mencerminkan kandungan DHEA dan A, dan bukan pada testosteron.

DHEA dan sulfatnya adalah androgen utama adrenal. Penindasan mereka terhadap deksametason pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik memberi kesaksian tentang asal usul adrenal hiperandrogenisme. Tingkat T (testosteron), A dan 17-OH-progesteron sedikit ditekan oleh deksametason, yang menunjukkan asal indung telurnya. Studi ini menunjukkan, namun tidak secara tepat menentukan, hiperandrogenisme pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik tercampur adrenal dan ovarium. Pada beberapa pasien dengan sindrom ovarium polikistik, hiperplasia adrenal diidentifikasi. M. L. Leventhal menunjukkan bahwa sekresi androgen yang signifikan dengan ovarium polikistik dapat menyebabkan pemblokiran parsial sistem enzim lip-hidroksilase pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Temuan ini didasarkan pada peningkatan yang lebih besar pada dehidroepiandrosteron (DHEA), 17-pregnenolone, progesteron dan 17-OH-progesteron pada pasien dengan sindrom ini sebagai respons terhadap stimulasi ACTH yang berkepanjangan. Banyak penulis sampai pada kesimpulan bahwa dalam sindrom ovarium polikistik ada hiperandrogenisme gabungan - ovarium dan adrenal.

Hubungan patogenetik penting lainnya dalam virilisasi pada wanita adalah perubahan pengikatan androgen dengan globulin pengikat testosteron-estradiol (TESG). Pengalihan hormon dari sumbernya ke tujuan terjadi dalam bentuk yang terhubung. TESG disintesis di hati, berat molekul relatif sekitar 100.000. Kapasitas pengikatan TESG tertinggi ditemukan untuk DNT (tiga kali lebih tinggi dari pada T, dan 9 kali lebih besar dari pada E2). A dan DHEA tidak dihubungkan oleh TESG. Konsentrasi globulin pengikat testosteron-estradiol dalam plasma wanita dewasa adalah 2 kali lebih tinggi dari pada pria. Perbedaan ini disebabkan oleh fakta bahwa produksinya dirangsang oleh estrogen dan ditekan oleh androgen. Oleh karena itu, wanita dengan hiperandrogenia memiliki konsentrasi TESG yang lebih rendah daripada wanita sehat. Tingkat aktivitas biologis androgen ditentukan oleh tingkat steroid bebas (terkait dengan steroid TESG secara biologis tidak aktif).

Harus diingat bahwa kelebihan glukokortikoid, kelebihan STH, kekurangan hormon tiroid menyebabkan penurunan konsentrasi globulin ini.

Hormon tiroid adalah satu-satunya, kecuali E2, yang merangsang produksi TESG.

Dalam beberapa tahun terakhir, ditemukan bahwa pada pasien dengan ovarium polikistik pada 20-60% kasus terdapat hiperprolaktinemia, yang menunjukkan anomali dopaminergik pada sistem hipotalamus-hipofisis-ovarium. Ada pendapat bahwa tingkat prolaktin yang tinggi dapat meningkatkan hiperandrogenisme adrenal. M.E. Quigley mengungkapkan penurunan tajam pada tingkat LH yang meningkat setelah pemberian dopamin (DA), yaitu pada pasien dengan ovarium polikistik, peningkatan sensitivitas hormon luteinizing terhadap efek penghambatan DA ditemukan. Temuan menunjukkan bahwa peningkatan kadar LH dapat dikaitkan dengan efek dopaminergik endogen yang lebih rendah pada sekresi hormon luteinizing pada pasien dengan sindrom ovarium polikistik. Penelitian terbaru menunjukkan bahwa kelebihan produksi beta-endorfin dapat berperan dalam patogenesis sindrom ovarium polikistik, terutama dengan adanya triad: amenore-obesitas-hiperandrogenia.

Seperti yang ditunjukkan SS S. Yen, ada laporan bahwa sindrom ini dapat bermanifestasi sebagai penyakit yang diwarisi oleh tipe dominan dan terkait dengan kromosom X. Di sejumlah pasien, hilangnya lengan panjang kromosom X, mosaik, tercatat. Namun demikian, kebanyakan pasien dengan sindrom ovarium polikistik memiliki kariotipe 46 / XX yang normal.

Yang menarik adalah subkelompok pasien sindrom ovarium polikistik pada keluarga dengan hipertensi ovarium (tekomatosis), yang seringkali sulit dibedakan secara klinis dari sindrom ovarium polikistik. Bentuk keluarga penyakit ini bersaksi mendukung kelainan genetik. Namun, dalam patogenesis tekomatosis dalam beberapa tahun terakhir, peran insulin telah terungkap. RL Barbieri menunjukkan bahwa ada hubungan erat antara hiperandrogenia dan hiperinsulinemia. Insulin, mungkin, mengambil bagian dalam hak steroidogenesis ovarium. Dalam inkubasi stroma ovarium wanita sehat, LG plus insulin bertindak sebagai agonis, merangsang produksi A dan T.

Patanatomi. Pada kebanyakan wanita dengan sindrom Stein-Leventhal, ovarium mempertahankan bentuk ovoid normal mereka. Dan hanya di sebagian kecil pasien mereka mendapatkan bentuk "sosis-seperti" yang tidak khas dari mereka. Dalam ukuran, mereka melampaui ovarium wanita sehat pada usia yang sesuai: pada wanita di bawah 30 tahun, volume ovarium meningkat 1,5-3 kali, dan pada pasien yang lebih tua dari usia ini, dengan 4-10 kali. Ovarium terbesar pada wanita dengan tecomatosis stroma pada ovarium. Kenaikannya bilateral, simetris, jarang unilateral atau asimetris. Pada sejumlah kecil pasien, ukuran ovarium tidak melebihi norma. Permukaannya halus, mutiara, sering dengan pola vaskular yang jelas. Ovarium ini dibedakan dengan kerapatannya yang tidak biasa. Berbagai folikel kistik yang berubah bentuk, berdiameter 0,2 sampai 1 cm, terungkap pada insisi. Pada tromoidosis ovarium stroma, folikel kistik berubah kecil, banyak dan disusun dalam bentuk kalung di bawah kapsul. Rongga mereka dipenuhi dengan konten yang transparan dan terkadang berdarah. Lapisan kortikal diperbesar. Lapisan paling dalam dari warna kekuningannya. Pada kasus lain sindrom ovarium polikistik, jaringan ovarium adalah marmer putih.

Secara histologis, penebalan dan sklerosis mantel perut dan bagian permukaan lapisan kortikal merupakan karakteristik. Ketebalan kapsul bisa mencapai 500-600 nm, yaitu 10-15 kali lebih besar dari biasanya. Di lapisan kortikal, pada kebanyakan kasus, jumlah folikel primordial yang merupakan ciri khas usia dipelihara. Ada juga folikel pada tahap pematangan yang berbeda. Atresia kistik paling sering mengalami folikel antral. Beberapa folikel pematangan, dan juga yang mengalami perubahan kistik, juga melewati fase atresia berserat, tapi lebih jarang daripada pada wanita sehat. Sebagian besar folikel atresia kistik bertahan. Ini ovarium pasien dengan sindrom Stein-Leventhal terutama berbeda dari ovarium wanita sehat dan dari polikistik ovarium Kegigihan etiologi lain dari folikel kistik penyebab, bersama dengan hipertrofi kortikal dan penebalan tunika, kenaikan berat badan dan ukuran ovarium. Folikel kistik berbeda dalam ukuran dan ciri morfologi cangkang dalamnya (theca externa). Lebih dari setengah dari pasien, termasuk mereka dengan stroma tekomatozom, bagian kistik-dimodifikasi adalah kurang dibedakan folikel teka interna, dibentuk oleh sel fibroblast-seperti, sel-sel yang menyerupai kulit luar (teka eksterna) folikel. Tapi, tidak seperti yang terakhir, mereka agak membesar, dengan batas yang lebih berbeda. Sel-sel ini disusun dengan sumbu panjang yang tegak lurus terhadap rongga folikel, berbeda dengan sel-sel kulit terluar. Diantaranya ada beberapa sel tekalnye epithelioid hipertrofi.

Jenis membran dalam lainnya utuh, seperti pada folikel dewasa, terbentuk 3-6, kadang-kadang oleh 6-8 baris sel tigital poligonal bulat. Folikel kistik dengan membran dalam jenis ini paling sering ditemukan pada pasien hiperandrogenisme dan adrenal, walaupun pada beberapa atau semua pasien hadir pada semua pasien.

Dalam proses atresia kistik, arus internal sering mengalami atrofi, sementara itu diganti dengan jaringan ikat hygieneized, atau oleh sel-sel yang mengelilingi stroma ovarium. Folikel semacam itu dalam satu atau beberapa kuantitas ditemukan pada semua pasien. Hiperplasia yang diucapkan pada membran dalam folikel kistik, yang menentukan hipertrofi, hanya terjadi pada pasien dengan tecomatosis ovarium stroma. Arus internal seperti ini dibentuk oleh 6-8-12 baris sel epitel besar dengan sitoplasma busa ringan dan inti besar. Sel-sel serupa disusun dalam kolom yang menyerupai kolom bundel korteks adrenal. Pada ovarium dengan tekomatosis stroma, arus internal hipertrofik menetap bahkan pada atresia folikular fibrosa.

Atresia awal folikel pematangan adalah alasan kurangnya siap berovulasi, sehingga tubuh kuning dan putih sangat jarang terjadi. Tapi jika ovulasi spontan memang terjadi, terbentuk tubuh kuning, perkembangan sebaliknya terjadi lebih lambat daripada pada wanita sehat. Seringkali, benda kuning yang mengalami involusi yang tidak lengkap bertahan lama, seperti halnya tubuh putih. Penggunaan klomifen, gonadotropin, steroid dan obat lain untuk pengobatan sindrom Stein-Levental dan untuk stimulasi ovulasi sering disertai dengan ovulasi multipel dan pembentukan kista pada tubuh kuning. Oleh karena itu, dalam beberapa tahun terakhir di jaringan ovarium resisten pasien dengan sindrom Stein-Levental (ovarium polikistik), tubuh kuning dan / atau kista dari tubuh kuning sangat umum terjadi. Dalam kasus ini, mantel perut yang menebal dan sklerotip tidak mencegah ovulasi.

Jaringan interstisial korteks ovarium pada sindrom Stein-Leventhal (ovarium polikistik) lebih besar daripada di ovarium wanita sehat. Perubahan proliferatif yang menyebabkan perkembangannya berlebihan terjadi, jelas, pada tahap awal penyakit. Hanya di ovarium dengan tekomatosis stroma, terus terjadi peningkatan proliferasi sel jaringan interstisial, akibatnya ada hiperplasia stroma kortikal nodular atau difus. Inilah yang menyebabkan peningkatan ukuran ovarium yang signifikan pada pasien tromoidosis stroma. Mereka juga menunjukkan transformasi sel jaringan interstisial ke dalam sel epitel, serupa dengan sel, dan akumulasi lipid di sitoplasma mereka, termasuk kolesterol bebas dan terikat. Sel poligonal semacam itu dengan sitoplasma yang dievakuasi dengan berbagai tingkat tersebar satu sama lain atau di sarang di antara sel berbentuk spindle jaringan interstisial, membentuk fokus berbagai tipe tekomatosis. Kelimpahan lipid sitoplasma menentukan warna kekuningan pada bagian tecomatosis.

Jaringan interstisial juga mengalami perubahan atrofi dan sklerotik, yang terutama bersifat fokal.

Dalam proses atresia kistik, epitel folikel mengalami degenerasi dan slushes, akibatnya sebagian besar folikel tersebut kekurangan lapisan granulosa. Pengecualian adalah folikel kistik dengan cangkang dalam yang tidak cukup berbeda: mereka selalu menyimpan hingga 2-3 baris sel folikel.

Menurut studi histokimia, M. E. Bronstein dkk. (1967, 1968) pada pasien dengan sindrom ovarium Stein-Leventhal mengungkapkan enzim yang sama yang memastikan biosintesis steroid, seperti di ovarium wanita sehat - yaitu, 3-beta-hidroksisteroid dehidrogenase, NAD dan NADH-tetrazolium reduktase, glukosa -6-fosfat dehidrogenase, alkodehidrogenase, dll. Aktivitasnya cukup sebanding dengan aktivitas enzim yang sesuai di ovarium wanita sehat.

Jadi, ketika sindrom diamati Stein-Leventhal (ovarium polikistik) kelebihan produksi androgen asal ovarium terutama disebabkan adanya sejumlah kelebihan androgen ovarium sel karena ketekunan mereka dan dengan cystic atresia folikel fibrotik. Kontribusi yang signifikan terhadap kelebihan produksi androgen oleh jaringan ovarium dibuat oleh sel tekal stromal dari fokus thecocomatosis, yang juga terbukti bersifat imunohistokimia. Perubahan sklerotik diamati pada ovarium pasien dengan sindrom Stein-Leventhal (sklerosis kandung empedu, jaringan interstisial, dinding pembuluh darah) bersifat sekunder. Mereka, seperti manifestasi varial penyakit ini, disebabkan oleh hiperandrogenisme dan merupakan manifestasinya.