Sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Schoffar)

Sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Chauffard) adalah anemia hemolitik yang disebabkan oleh kelainan struktural atau fungsional protein membran, yang terjadi dengan hemolisis intraseluler.

Terapis Jerman O. Minkowski (1900) adalah orang pertama yang mendeskripsikan anemia hemolitik familial; MA Chauffard (1907), seorang terapis Prancis, menemukan penurunan resistensi eritrosit dan peningkatan hemolisis terkait pada pasien.

Penyakit ini tersebar luas, dengan insidensi 1:5.000 dalam populasi. Penyakit ini ditularkan secara autosomal dominan; sekitar 25% kasus bersifat sporadis, disebabkan oleh munculnya mutasi baru.

Penyakit ini lebih umum di kalangan penduduk Eropa Utara, di mana prevalensi penyakit ini adalah 1 dalam 5000 populasi.

Pewarisan dominan autosom terjadi pada sekitar 75% kasus. Tingkat keparahan anemia dan derajat sferositosis dapat bervariasi di antara anggota keluarga. Pada 25% kasus, tidak ada riwayat keluarga. Pada beberapa pasien, perubahan parameter laboratorium minimal, yang menunjukkan pola pewarisan resesif autosom, sementara kasus lain merupakan hasil mutasi spontan.

Bagaimana penyakit Minkowski-Chauffard berkembang?

Terkait dengan cacat bawaan pada membran eritrosit berupa defisiensi protein struktural tertentu (spektrin, ankirin, aktin). Protein ini berfungsi untuk mempertahankan bentuk bikonkaf eritrosit dan pada saat yang sama memungkinkannya berubah bentuk saat melewati kapiler yang sempit. Terdapat defisiensi spektrin parsial yang terisolasi, defisiensi gabungan spektrin dan ankirin (30-60% kasus), defisiensi parsial protein pita 3 (15-40% kasus), defisiensi protein 4.2 dan protein lain yang kurang signifikan. Defisiensi protein ini menyebabkan destabilisasi struktur lipid membran eritrosit, dan fungsi pompa natrium-kalium membran terganggu. Permeabilitas eritrosit untuk ion natrium meningkat. Saat memasuki sel, natrium menarik air bersamanya. Saat membengkak, eritrosit memperoleh bentuk bulat - yang paling menguntungkan secara energetik. Dalam hal ini, diameternya berkurang, tetapi ketebalannya meningkat. Eritrosit semacam itu, karena struktur membrannya yang berubah, tidak mampu bertransformasi saat melewati ruang intersinusoidal kecil limpa, tempat konsentrasi glukosa dan kolesterol berkurang, yang menyebabkan pembengkakan eritrosit yang lebih besar. Lintasan ini disertai dengan terlepasnya struktur lipid. Eritrosit menjadi semakin rusak dan kecil. Eritrosit semacam itu dianggap oleh makrofag limpa sebagai benda asing, ditangkap dan dihancurkan. Dengan demikian, terjadi hemolisis intraseluler. Umur eritrosit berkurang tajam (menjadi 12-14 hari) karena keausan yang parah, karena lebih banyak energi diperlukan untuk mengeluarkan ion natrium dari sel, yang masuk ke dalam sel secara berlebihan. Eritrosit kompensasi di sumsum tulang meningkat. Sebagai akibat dari hemolisis, jumlah bilirubin tidak langsung dalam darah meningkat, tetapi tidak ada peningkatan tajam, karena hati secara signifikan meningkatkan aktivitas fungsionalnya: ia meningkatkan pembentukan bilirubin langsung, akibatnya konsentrasinya dalam empedu dan kandungannya dalam saluran empedu meningkat. Dalam kasus ini, batu bilirubin sering terbentuk di kantong empedu dan salurannya - kolelitiasis berkembang. Akibatnya, penyakit kuning mekanis dapat muncul: jumlah sterkobilinogen dan kandungan urobilin meningkat. Setelah usia 10 tahun, batu empedu ditemukan pada setengah dari pasien yang belum menjalani splenektomi.

Patogenesis sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Chauffard)

Gejala penyakit Minkowski-Chauffard

Tingkat keparahan dan keragaman gambaran klinis ditentukan oleh jenis protein struktural yang hilang dari membran eritrosit (defisiensi rantai α spektrin diwariskan secara dominan autosomal dan ringan, sedangkan defisiensi rantai beta menyebabkan penyakit parah yang diwariskan secara resesif autosomal). Dalam setengah kasus, sferositosis herediter memanifestasikan dirinya pada periode neonatal, meniru gambaran penyakit hemolitik pada bayi baru lahir atau hiperbilirubinemia konjugasi yang berkepanjangan. Gambaran klinis krisis hemolitik terdiri dari tiga serangkai gejala: pucat, penyakit kuning, splenomegali. Krisis dapat dipicu oleh penyakit menular, mengonsumsi sejumlah obat, tetapi dapat juga terjadi secara spontan. Pada periode interkrisis, pasien tidak mengeluh, tetapi limpa mereka yang membesar selalu teraba. Semakin parah penyakitnya, semakin jelas ciri-ciri fentipe tertentu, yaitu: tengkorak menara, langit-langit gothic, jembatan hidung lebar, ruang besar di antara gigi. Perubahan pada jaringan tulang ini dikaitkan dengan hiperplasia kompensasi sumsum tulang (benih eritroid), dan, sebagai akibatnya, osteoporosis pada tulang pipih. Bergantung pada tingkat keparahan sferositosis herediter, tingkat ekspresi gejala klinis dapat bervariasi. Terkadang penyakit kuning mungkin merupakan satu-satunya gejala yang membuat pasien berkonsultasi dengan dokter. Bagi orang-orang seperti inilah ungkapan terkenal MA Chauffard berlaku: "Mereka lebih sering sakit kuning daripada sakit." Seiring dengan tanda-tanda klasik khas penyakit ini, ada bentuk-bentuk sferositosis herediter, ketika anemia hemolitik dapat dikompensasi dengan sangat baik sehingga pasien mengetahui tentang penyakit tersebut hanya setelah pemeriksaan yang tepat.

Gejala sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Chauffard)

Komplikasi penyakit Minkowski-Chauffard

Komplikasi yang paling umum dari sferositosis herediter adalah perkembangan kolelitiasis akibat gangguan metabolisme bilirubin. Sering kali, perkembangan penyakit kuning mekanis pada kolelitiasis disalahartikan sebagai krisis hemolitik. Jika terdapat batu di kantong empedu, kolesistektomi diindikasikan bersama dengan splenektomi. Melakukan kolesistektomi saja tidaklah tepat, karena hemolisis yang berlangsung cepat atau lambat akan menyebabkan terbentuknya batu di saluran empedu.

Pembentukan tukak trofik merupakan komplikasi yang cukup jarang terjadi pada anak-anak. Tukak terjadi akibat rusaknya sel darah merah, yang mengakibatkan trombosis pembuluh darah dan perkembangan iskemia.

Sangat jarang terjadi krisis aregenerative atau aplastik, ketika peningkatan hemolisis tidak disertai dengan peningkatan eritropoiesis selama beberapa hari. Akibatnya, retikulosit menghilang dari darah, anemia meningkat dengan cepat, dan kadar bilirubin tidak langsung menurun. Saat ini, peran etiologi utama dalam komplikasi ini diberikan kepada parvovirus (B 19).

[ 1 ]

Bagaimana mengenali sferositosis herediter?

Diagnosis penyakit ini cukup sederhana. Tanda-tanda berikut membuat diagnosis sferositosis herediter tidak diragukan lagi: penyakit kuning, deformasi tengkorak wajah, limpa membesar, sferositosis eritrosit, resistensi osmotiknya berkurang, retikulositosis tinggi. Pengumpulan anamnesis yang menyeluruh memainkan peran besar dalam menetapkan diagnosis yang benar. Sebagai aturan, gejala serupa dapat ditemukan pada salah satu orang tua pasien, meskipun tingkat keparahannya mungkin berbeda (misalnya, ikterus periodik pada sklera). Dalam kasus yang jarang terjadi, orang tuanya benar-benar sehat. Kesulitan diagnostik sering kali disebabkan oleh kolelitiasis, yang biasanya menyertai mikrosferositosis herediter (akibat pembentukan batu bilirubin di saluran dan kantong empedu). Bilirubinemia tidak langsung, karakteristik hemolisis, digantikan oleh bilirubinemia langsung pada kolelitiasis - penyakit kuning mekanis terjadi. Nyeri di area kantong empedu, sedikit pembengkakan hati merupakan tanda umum pada mikrosferositosis herediter. Sering kali, selama bertahun-tahun, pasien secara keliru dianggap memiliki penyakit saluran empedu atau hati. Salah satu alasan kesalahan diagnosis dalam kasus ini adalah kurangnya informasi tentang retikulosit.

Diagnostik laboratorium mencakup sejumlah penelitian.

Tes darah klinis - anemia hiperregeneratif normokromik, mikrosferositosis eritrosit ditentukan. Selama krisis, mungkin ada leukositosis neutrofilik dengan pergeseran ke kiri. Peningkatan ESR merupakan karakteristik.

Analisis biokimia darah menunjukkan peningkatan bilirubin tidak langsung, zat besi serum, dan LDH.

Perlu untuk mempelajari resistensi osmotik eritrosit dalam larutan natrium klorida dengan berbagai konsentrasi. Pada sferositosis herediter, penurunan resistensi osmotik minimum dicatat, ketika hemolisis eritrosit yang paling tidak resistan dimulai pada konsentrasi natrium klorida 0,6-0,7% (normanya adalah 0,44-0,48%). Resistensi maksimum dapat ditingkatkan (normanya adalah 0,28-0,3%). Di antara pasien dengan sferositosis herediter, ada individu yang, meskipun ada perubahan yang jelas dalam morfologi eritrosit, dalam kondisi normal, memiliki resistensi osmotik eritrosit yang normal. Dalam kasus ini, perlu untuk mempelajarinya setelah inkubasi eritrosit awal selama 24 jam.

Ciri morfologi eritrosit pada sferositosis herediter meliputi bentuk bulat (sferosit), penurunan diameter (rata-rata diameter eritrosit <6,4 μm), dan peningkatan ketebalan (2,5-3 μm dengan norma 1,9-2,1 μm) dengan volume rata-rata eritrosit yang biasanya normal. Dalam hal ini, pada sebagian besar sel, tidak terlihat adanya klirens sentral, karena eritrosit berubah dari bikonkaf menjadi bulat.

Kandungan hemoglobin dalam eritrosit tetap dalam norma fisiologis atau sedikit lebih tinggi. Indeks warna mendekati 1,0. Kurva eritrositometri Price-Jones melebar, bergeser ke kiri.

Tusukan sumsum tulang tidak wajib. Tusukan ini dilakukan hanya pada kasus yang tidak jelas. Mielogram harus menunjukkan iritasi kompensasi pada garis hematopoietik eritroid.

Untuk melakukan diagnosis diferensial dengan anemia hemolitik imun, perlu dilakukan uji Coombs. Pada sferositosis herediter, hasilnya negatif.

Elektroforesis protein membran eritrosit yang dikombinasikan dengan penentuan protein secara kuantitatif memungkinkan konfirmasi diagnosis sferositosis herediter yang pasti dan dapat diandalkan.

Diagnosis diferensial

Sferositosis eritrosit dan tanda-tanda hemolisis lainnya (penyakit kuning, limpa membesar, retikulositosis) juga ditemukan pada anemia hemolitik autoimun. Akan tetapi, tidak seperti mikrosferositosis herediter, anemia hemolitik autoimun tidak memiliki perubahan pada tulang tengkorak atau tanda-tanda mikrosferositosis herediter pada kedua orang tua; pada manifestasi klinis pertama hemolisis autoimun, tidak ada pembesaran limpa yang signifikan atau nyeri pada kantong empedu, tetapi anisositosis dan poikilositosis eritrosit lebih jelas daripada pada mikrosferositosis. Pada kasus yang meragukan, perlu dilakukan uji Coombs, yang positif (uji langsung) pada sebagian besar kasus anemia hemolitik autoimun dan negatif pada mikrosferositosis herediter.

Diagnosis sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Chauffard)

[ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ]

Pengobatan penyakit Minkowski-Chauffard

Pengobatan selama krisis hemolitik terdiri dari terapi penggantian dengan sel darah merah ketika hemoglobin turun di bawah 70 g/l. Dalam beberapa kasus, terapi infus diperlukan untuk tujuan detoksifikasi. Dengan kadar bilirubin yang tinggi, pengobatan dengan albumin diindikasikan. Selama periode non-krisis, pengobatan dengan obat koleretik harus dilakukan. Dalam kasus perjalanan penyakit yang parah dikombinasikan dengan keterlambatan perkembangan fisik, disertai dengan krisis yang sering membutuhkan terapi penggantian konstan, splenektomi diindikasikan. Selain itu, indikasi untuk splenektomi adalah perkembangan hipersplenisme. Splenektomi tidak menyembuhkan patologi ini, tetapi setelah pengangkatan limpa, platform utama untuk penghancuran sel darah merah menghilang dan umurnya diperpanjang. Sebagai aturan, krisis hemolitik tidak berulang pada anak-anak dengan limpa yang diangkat. Ada juga aspek negatif dari splenektomi. Pengangkatan limpa memiliki efek negatif pada reaktivitas imunologis tubuh anak, terjadi penurunan aktivitas fagositosis leukosit, dan kerentanan terhadap infeksi parasit, jamur, dan virus meningkat. Dipercayai bahwa pengangkatan limpa menyebabkan perkembangan sindrom hiposplenisme, yang memanifestasikan dirinya dalam penurunan vitalitas, labilitas mental, dan penurunan kemampuan untuk bekerja. Faktor risiko potensial untuk splenektomi adalah kesulitan teknis selama operasi pada pasien dengan ukuran organ besar, perkembangan perdarahan selama dan setelah operasi, serta komplikasi infeksi dan septik. Ada kasus infeksi bakteri yang fatal pada periode pascaoperasi akhir pada anak-anak yang menjalani splenektomi pada usia di bawah 5 tahun. Inilah sebabnya mengapa splenektomi pada usia di bawah 5 tahun tidak dianjurkan. Persiapan untuk splenektomi meliputi pengenalan vaksin pneumokokus dan meningokokus 2 minggu sebelum operasi, glukokortikoid, dan IVIG. Selama 2 tahun berikutnya, pemberian bicillin-5 setiap bulan diindikasikan. Dalam beberapa tahun terakhir, splenektomi laparoskopi telah dilakukan secara luas, yang memiliki komplikasi bedah dan pascaoperasi yang jauh lebih sedikit, meninggalkan cacat kosmetik minimal, dan memungkinkan untuk mengurangi masa tinggal pasien di rumah sakit. Alternatif untuk splenektomi dapat dianggap sebagai oklusi endovaskular limpa - pengenalan zat ke dalam arteri limpa yang menyebabkan kejangnya dan kemudian menyebabkan perkembangan infark limpa. 2-5% jaringan setelah oklusi organ mempertahankan suplai darah karena kolateral. Ini mempertahankan reaktivitas imunologis tubuh, yang penting untuk praktik pediatrik. Operasi ini memiliki jumlah komplikasi minimum. Di luar negeri, embolisasi limpa proksimal paling sering digunakan beberapa hari sebelum splenektomi untuk mengurangi risiko komplikasi setelah operasi.

Bagaimana cara mengobati sferositosis herediter (penyakit Minkowski-Chauffard)?

Keluaran

Pada kasus penyakit yang ringan, serta pada kasus splenektomi yang tepat waktu, hasilnya baik. Perjalanan sferositosis herediter bergelombang. Setelah krisis berkembang, indikator klinis dan laboratorium membaik dan remisi terjadi, yang dapat berlangsung dari beberapa minggu hingga beberapa tahun.