Anemia hemolitik pada anak-anak

Anemia hemolitik pada anak-anak mencakup sekitar 5,3% dari penyakit darah lainnya, dan 11,5% dari kondisi anemia. Bentuk penyakit keturunan mendominasi struktur anemia hemolitik.

Anemia hemolitik adalah sekelompok penyakit yang paling khasnya adalah peningkatan penghancuran sel darah merah karena berkurangnya masa hidupnya. Diketahui bahwa masa hidup normal sel darah merah adalah 100-120 hari; sekitar 1% sel darah merah dikeluarkan dari darah tepi setiap hari dan digantikan oleh jumlah sel baru yang sama yang berasal dari sumsum tulang. Proses ini menciptakan keseimbangan dinamis dalam kondisi normal, memastikan jumlah sel darah merah yang konstan dalam darah. Dengan berkurangnya masa hidup sel darah merah, penghancurannya dalam darah tepi lebih intens daripada pembentukannya di sumsum tulang dan pelepasannya ke dalam darah tepi. Sebagai respons terhadap berkurangnya masa hidup sel darah merah, aktivitas sumsum tulang meningkat 6-8 kali lipat, yang dikonfirmasi oleh retikulositosis dalam darah tepi. Retikulositosis yang berlanjut dalam kombinasi dengan beberapa derajat anemia atau bahkan kadar hemoglobin yang stabil dapat menunjukkan adanya hemolisis.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ], [ 5 ], [ 6 ]

Apa penyebab anemia hemolitik?

Hemoglobinuria akut

1. Transfusi darah yang tidak cocok
2. Obat-obatan dan bahan kimia
   1. Obat-obatan yang menyebabkan anemia hemolitik kronis: fenilhidrazina, sulfon, fenacetin, asetanilida (dosis tinggi) Bahan kimia: nitrobenzena, timbal Toksin: gigitan ular dan laba-laba
   2. Secara berkala menyebabkan anemia hemolitik:
      1. Terkait dengan defisiensi G6PD: antimalaria (primaquine); antipiretik (aspirin, phenacetin); sulfonamida; nitrofuran; vitamin K; naftalena; favisme
      2. Terkait dengan HbZurich: sulfonamida
      3. Dalam kasus hipersensitivitas: quinine; quinidine; para-aminosalisilat acid; phenacetin
3. Infeksi
   1. bakteri: Clostridium perfringens; Bartonella bacilliformis
   2. parasit: malaria
4. Luka bakar
5. Mekanik (misalnya katup buatan)

[ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Hemoglobinuria kronis

1. Hemoglobinuria dingin paroksismal; sifilis;
2. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal idiopatik
3. hemoglobinuria bulan maret
4. Pada hemolisis yang disebabkan oleh aglutinin dingin

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ], [ 18 ], [ 19 ], [ 20 ]

Patogenesis anemia hemolitik

Pasien dengan anemia hemolitik dengan hiperplasia kompensasi dari germinal eritroid dapat secara berkala mengalami apa yang disebut krisis aregenerator (aplastik), yang ditandai dengan kegagalan sumsum tulang yang parah dengan kerusakan dominan pada germinal eritroid. Dalam krisis aregenerator, terjadi penurunan tajam dalam jumlah retikulosit, hingga menghilang sepenuhnya dari darah tepi. Anemia dapat dengan cepat berkembang menjadi bentuk yang parah dan mengancam jiwa, karena kompensasi parsial dari proses tersebut tidak mungkin dilakukan karena berkurangnya masa hidup eritrosit. Krisis merupakan komplikasi yang berpotensi berbahaya dan mengancam jiwa dalam setiap proses hemolitik.

Hemolisis adalah difusi hemoglobin dari eritrosit. Ketika eritrosit "tua" dihancurkan di limpa, hati, dan sumsum tulang, hemoglobin dilepaskan, yang mengikat protein plasma haptoglobin, hemopeksin, dan albumin. Senyawa kompleks ini kemudian ditangkap oleh hepatosit. Haptoglobin disintesis di hati dan termasuk dalam kelas alfa ₂ -globulin. Selama hemolisis, kompleks hemoglobin-haptoglobin terbentuk, yang tidak menembus penghalang glomerulus ginjal, yang memberikan perlindungan terhadap kerusakan tubulus ginjal dan terhadap kehilangan zat besi. Kompleks hemoglobin-haptoglobin dikeluarkan dari dasar pembuluh darah oleh sel-sel sistem retikuloendotelial. Haptoglobin merupakan indikator penting dari proses hemolitik; pada hemolisis berat, konsumsi haptoglobin melebihi kemampuan hati untuk mensintesisnya, sehingga kadarnya dalam serum berkurang secara signifikan.

Bilirubin merupakan produk katabolisme heme. Di bawah pengaruh heme oxygenase, yang terdapat dalam makrofag limpa, hati, sumsum tulang, jembatan α-methine dari inti tetrapirol diputus dalam heme, yang mengarah pada pembentukan verdogemoglobin. Pada tahap berikutnya, zat besi dipecah, dan biliverdin terbentuk. Di bawah pengaruh reduktase biliverdin sitoplasma, biliverdin diubah menjadi bilirubin. Bilirubin bebas (tak terkonjugasi) yang dilepaskan dari makrofag, saat memasuki aliran darah, berikatan dengan albumin, yang mengantarkan bilirubin ke hepatosit. Di hati, albumin dipisahkan dari bilirubin, kemudian di hepatosit, bilirubin tak terkonjugasi berikatan dengan asam glukuronat, dan monoglukuronida bilirubin (MGB) terbentuk. MGB diekskresikan ke dalam empedu, di mana ia diubah menjadi bilirubin diglukuronida (DBG). DBG dikeluarkan dari empedu ke dalam usus, di mana ia direduksi menjadi pigmen urobilinogen yang tidak berwarna di bawah pengaruh mikroflora, dan kemudian menjadi stercobilin berpigmen. Selama hemolisis, kandungan bilirubin bebas (tidak terkonjugasi, tidak langsung) dalam darah meningkat tajam. Hemolisis mendorong peningkatan ekskresi pigmen heme ke dalam empedu. Sejak usia 4 tahun, batu pigmen yang terdiri dari kalsium bilirubinat dapat terbentuk pada anak. Dalam semua kasus kolelitiasis pigmen pada anak-anak, perlu untuk menyingkirkan kemungkinan proses hemolitik kronis.

Jika jumlah hemoglobin bebas dalam plasma melebihi kapasitas pengikatan hemoglobin cadangan haptoglobin, dan aliran hemoglobin dari eritrosit yang mengalami hemolisis di pembuluh darah berlanjut, hemoglobinuria terjadi. Munculnya hemoglobin dalam urin membuatnya berwarna gelap (warna bir hitam atau larutan kalium permanganat yang kuat). Hal ini disebabkan oleh kandungan hemoglobin dan methemoglobin yang terbentuk selama urin berdiri, serta produk pemecahan hemoglobin - hemosiderin dan urobilin.

Bergantung pada lokasinya, biasanya dibedakan varian hemolisis intraseluler dan intravaskular. Pada hemolisis intraseluler, penghancuran eritrosit terjadi pada sel-sel sistem retikuloendotelial, terutama di limpa, dan pada tingkat yang lebih rendah di hati dan sumsum tulang. Secara klinis, ikterus pada kulit dan sklera, splenomegali, dan hepatomegali diamati. Peningkatan signifikan pada kadar bilirubin tidak langsung dicatat, dan kadar haptoglobin menurun.

Pada hemolisis intravaskular, penghancuran sel darah merah terjadi langsung di aliran darah. Pasien mengalami demam, menggigil, dan nyeri di berbagai lokasi. Ikterus pada kulit dan sklera sedang, dan splenomegali tidak khas. Konsentrasi hemoglobin bebas dalam plasma meningkat tajam (serum darah berubah menjadi cokelat jika dibiarkan karena terbentuknya methemoglobin), kadar haptoglobin menurun secara signifikan hingga tidak ada sama sekali, terjadi hemoglobinuria, yang dapat menyebabkan gagal ginjal akut (penyumbatan tubulus ginjal oleh detritus), dansindrom DIC dapat berkembang. Mulai hari ke-7 sejak timbulnya krisis hemolitik, hemosiderin terdeteksi dalam urin.

[ 21 ], [ 22 ]

Patofisiologi anemia hemolitik

Membran sel darah merah pikun mengalami kerusakan bertahap, dan dibersihkan dari aliran darah oleh sel fagosit limpa, hati, dan sumsum tulang. Kerusakan hemoglobin terjadi pada sel-sel ini dan hepatosit melalui sistem oksigenasi dengan pengawetan (dan penggunaan kembali selanjutnya) zat besi, degradasi heme menjadi bilirubin melalui serangkaian transformasi enzimatik dengan penggunaan kembali protein.

Peningkatan bilirubin tak terkonjugasi (tidak langsung) dan penyakit kuning terjadi ketika konversi hemoglobin menjadi bilirubin melebihi kemampuan hati untuk membentuk bilirubin glukuronida dan mengeluarkannya bersama empedu. Katabolisme bilirubin menyebabkan peningkatan sterkobilin dalam tinja dan urobilinogen dalam urin dan terkadang pembentukan batu empedu.

Anemia hemolitik

Mekanisme

Penyakit

Anemia hemolitik yang berhubungan dengan kelainan sel darah merah intrinsik

Anemia hemolitik herediter yang berhubungan dengan kelainan struktural atau fungsional membran sel darah merah	Porfiria eritropoietik kongenital. Eliptositosis herediter. Sferositosis herediter
Anemia hemolitik yang didapat terkait dengan kelainan struktural atau fungsional membran eritrosit	Hipofosfatemia. Hemoglobinuria nokturnal paroksismal. Stomatositosis
Anemia hemolitik yang berhubungan dengan gangguan metabolisme sel darah merah	Kelainan Enzim Jalur Embden-Meyerhof. Defisiensi G6PD
Anemia yang berhubungan dengan gangguan sintesis globin	Pembawa Hb abnormal yang stabil (CS-CE). Anemia sel sabit. Talasemia

Anemia hemolitik yang berhubungan dengan pengaruh eksternal

Hiperaktivitas sistem retikuloendotelial	Hipersplenisme
Anemia hemolitik terkait antibodi	Anemia hemolitik autoimun: dengan antibodi hangat; dengan antibodi dingin; hemoglobinuria dingin paroksismal
Anemia hemolitik yang berhubungan dengan paparan agen infeksius	Plasmodium Bartonella spp.
Anemia hemolitik yang berhubungan dengan trauma mekanis	Anemia yang disebabkan oleh hancurnya sel darah merah saat bersentuhan dengan katup jantung prostetik. Anemia akibat trauma. Hemoglobinuria bulan Maret

Hemolisis terjadi terutama di luar pembuluh darah pada sel-sel fagosit limpa, hati, dan sumsum tulang. Limpa biasanya berkontribusi terhadap pemendekan kelangsungan hidup sel darah merah dengan menghancurkan sel-sel darah merah yang abnormal dan sel-sel yang memiliki antibodi hangat pada permukaannya. Limpa yang membesar bahkan dapat mengisolasi sel-sel darah merah yang normal. Sel-sel darah merah dengan kelainan parah dan sel-sel yang memiliki antibodi dingin atau komplemen (C3) pada permukaan membrannya dihancurkan di dalam aliran darah atau di hati, tempat sel-sel yang hancur dapat dihilangkan secara efektif.

Hemolisis intravaskular jarang terjadi dan mengakibatkan hemoglobinuria ketika jumlah hemoglobin yang dilepaskan ke dalam plasma melebihi kapasitas pengikatan hemoglobin oleh protein (misalnya, haptoglobin, yang biasanya terdapat dalam plasma pada konsentrasi sekitar 1,0 g/L). Hemoglobin yang tidak terikat diserap kembali oleh sel tubulus ginjal, di mana zat besi diubah menjadi hemosiderin, sebagian diasimilasi untuk digunakan kembali, dan sebagian lagi diekskresikan dalam urin ketika sel tubulus kelebihan beban.

Hemolisis dapat bersifat akut, kronis, atau episodik. Hemolisis kronis dapat dipersulit oleh krisis aplastik (kegagalan sementara eritropoiesis), paling sering sebagai akibat dari infeksi, biasanya disebabkan oleh parvovirus.

[ 23 ]

Gejala anemia hemolitik

Anemia hemolitik, terlepas dari penyebab langsung yang menyebabkan hemolisis, memiliki 3 periode dalam perjalanannya: periode krisis hemolitik, periode subkompensasi hemolisis, dan periode kompensasi hemolisis (remisi). Krisis hemolitik dapat terjadi pada usia berapa pun dan paling sering dipicu oleh penyakit menular, vaksinasi, pendinginan, atau penggunaan obat-obatan, tetapi dapat juga terjadi tanpa alasan yang jelas. Selama periode krisis, hemolisis meningkat tajam dan tubuh tidak dapat dengan cepat mengisi kembali jumlah sel darah merah yang dibutuhkan dan mengubah kelebihan bilirubin tidak langsung menjadi langsung. Dengan demikian, krisis hemolitik mencakup keracunan bilirubin dan sindrom anemia.

Gejala anemia hemolitik, dan khususnya sindrom keracunan bilirubin, ditandai dengan penyakit kuning pada kulit dan selaput lendir, mual, muntah, nyeri perut, pusing, sakit kepala, demam, dan dalam beberapa kasus, gangguan kesadaran dan kejang. Sindrom anemia ditandai dengan kulit dan selaput lendir yang pucat, batas jantung membesar, nada teredam, takikardia, murmur sistolik di apeks, sesak napas, lemas, dan pusing. Hemolisis intraseluler ditandai dengan hepatosplenomegali, sedangkan hemolisis intravaskular atau campuran ditandai dengan perubahan warna urin akibat hemoglobinuria.

Selama krisis hemolitik, komplikasi anemia hemolitik berikut mungkin terjadi: gagal jantung akut (syok anemia), sindrom DIC, krisis regenerator, gagal ginjal akut, dan sindrom "pengentalan empedu". Periode subkompensasi hemolisis juga ditandai dengan peningkatan aktivitas kuman eritroid sumsum tulang dan hati, tetapi hanya sejauh yang tidak menyebabkan kompensasi sindrom utama. Dalam hal ini, pasien mungkin mempertahankan gejala klinis sedang: pucat, kulit subikterik dan selaput lendir, sedikit (atau jelas tergantung pada bentuk penyakit) pembesaran hati dan / atau limpa. Fluktuasi jumlah eritrosit dari batas bawah norma menjadi 3,5-3,2 x 10 ¹² / l dan, karenanya, hemoglobin dalam 120-90 g / l, serta hiperbilirubinemia tidak langsung hingga 25-40 μmol / l mungkin terjadi. Selama periode kompensasi hemolisis, intensitas penghancuran eritrosit berkurang secara signifikan, sindrom anemia sepenuhnya dihentikan karena hiperproduksi eritrosit dalam tunas eritroid sumsum tulang, sementara kandungan retikulosit selalu meningkat. Pada saat yang sama, kerja aktif hati untuk mengubah bilirubin tidak langsung menjadi langsung memastikan penurunan kadar bilirubin ke normal.

Dengan demikian, kedua mekanisme patogenetik utama yang menentukan tingkat keparahan kondisi pasien selama krisis hemolitik terhenti dalam periode kompensasi karena peningkatan fungsi sumsum tulang dan hati. Pada saat ini, anak tidak memiliki manifestasi klinis anemia hemolitik. Selama periode kompensasi hemolisis, komplikasi seperti hemosiderosis organ dalam, diskinesia bilier, dan patologi limpa (infark, ruptur subkapsuler, sindrom hipersplenisme) juga mungkin terjadi.

[ 24 ]

Struktur anemia hemolitik

Saat ini, secara umum diterima untuk membedakan antara bentuk anemia hemolitik yang diturunkan dan yang didapat.

Di antara anemia hemolitik herediter, tergantung pada sifat kerusakan eritrosit, ada bentuk yang terkait dengan pelanggaran membran eritrosit (struktur protein membran terganggu atau lipid membran terganggu); bentuk yang terkait dengan aktivitas enzim eritrosit terganggu (siklus pentosa fosfat, glikolisis, metabolisme glutathione, dll.) dan bentuk yang terkait dengan struktur atau sintesis hemoglobin yang terganggu. Pada anemia hemolitik herediter, pengurangan masa hidup eritrosit dan hemolisis prematur ditentukan secara genetik: ada 16 sindrom dengan jenis pewarisan dominan, 29 dengan jenis resesif dan 7 fenotipe herediter yang terkait dengan kromosom X. Bentuk herediter mendominasi dalam struktur anemia hemolitik.

[ 25 ], [ 26 ], [ 27 ]

Anemia hemolitik yang didapat

Pada anemia hemolitik yang didapat, masa hidup sel darah merah menurun karena pengaruh berbagai faktor, sehingga diklasifikasikan menurut prinsip penentuan faktor penyebab hemolisis. Anemia ini terkait dengan pengaruh antibodi (imun), kerusakan mekanis atau kimiawi pada membran sel darah merah, kerusakan sel darah merah oleh parasit ( malaria ), defisiensi vitamin (defisiensi vitamin E), dan perubahan struktur membran akibat mutasi somatik ( hemoglobinuria nokturnal paroksismal ).

Selain tanda-tanda di atas yang umum untuk semua anemia hemolitik, ada gejala patognomonik untuk bentuk penyakit tertentu. Setiap bentuk anemia hemolitik yang diturunkan memiliki tanda-tanda diagnostik diferensialnya sendiri. Diagnosis diferensial antara berbagai bentuk anemia hemolitik harus dilakukan pada anak-anak di atas usia satu tahun, karena pada saat ini ciri-ciri anatomi dan fisiologis yang menjadi ciri darah anak kecil menghilang: makrositosis fisiologis, fluktuasi jumlah retikulosit, dominasi hemoglobin janin, batas yang relatif rendah dari stabilitas osmotik minimum eritrosit.

[ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Anemia hemolitik herediter

Anemia hemolitik herediter yang berhubungan dengan kelainan membran sel darah merah (membranopati)

Membranopati ditandai dengan cacat bawaan pada struktur protein membran atau kelainan lipid membran eritrosit. Kelainan ini diwariskan secara autosomal dominan atau augosomal resesif.

Hemolisis biasanya terlokalisasi secara intraseluler, yaitu penghancuran sel darah merah terutama terjadi di limpa, dan dalam tingkat yang lebih rendah di hati.

Klasifikasi anemia hemolitik yang berhubungan dengan kerusakan membran sel darah merah:

1. Gangguan struktur protein membran eritrosit
   1. mikrosferositosis herediter;
   2. eliptositosis herediter;
   3. stomatositosis herediter;
   4. piropoikilositosis herediter.
2. Gangguan lipid membran eritrosit
   1. akantositosis herediter;
   2. anemia hemolitik herediter akibat defisiensi aktivitas lesitin-kolesterol asiltransferase;
   3. anemia hemolitik nonsferositik herediter yang disebabkan oleh peningkatan fosfatidilkolin (lesitin) dalam membran eritrosit;
   4. piknositosis infantil.

Gangguan struktur protein membran eritrosit

Bentuk langka anemia herediter yang disebabkan oleh kelainan pada struktur protein membran sel darah merah

Hemolisis pada bentuk anemia ini terjadi di dalam sel. Anemia hemolitik memiliki tingkat keparahan yang bervariasi - dari ringan hingga berat, yang memerlukan transfusi darah. Kulit dan selaput lendir menjadi pucat, penyakit kuning, splenomegali, dan kemungkinan perkembangan kolelitiasis.

[ 31 ], [ 32 ]

Diagnosis anemia hemolitik

Hemolisis diduga terjadi pada pasien dengan anemia dan retikulositosis, terutama bila disertai splenomegali, serta kemungkinan penyebab hemolisis lainnya. Jika diduga terjadi hemolisis, apusan darah tepi diperiksa, bilirubin serum, LDH, dan ALT ditentukan. Jika pemeriksaan ini tidak memberikan hasil, hemosiderin, hemoglobin urin, dan haptoglobin serum ditentukan.

Pada hemolisis, dapat diasumsikan adanya perubahan morfologi pada sel darah merah. Yang paling khas untuk hemolisis aktif adalah sferositosis eritrosit. Fragmen sel darah merah (skistosit) atau eritrofagositosis pada apusan darah menunjukkan adanya hemolisis intravaskular. Pada sferositosis, terjadi peningkatan indeks MCHC. Adanya hemolisis dapat dicurigai dengan peningkatan kadar LDH serum dan bilirubin tidak langsung dengan nilai ALT normal dan adanya urobilinogen urin. Hemolisis intravaskular diasumsikan dengan mendeteksi kadar haptoglobin serum yang rendah, tetapi indikator ini dapat berkurang pada disfungsi hati dan meningkat dengan adanya peradangan sistemik. Hemolisis intravaskular juga diasumsikan dengan mendeteksi hemosiderin atau hemoglobin dalam urin. Adanya hemoglobin dalam urin, serta hematuria dan mioglobinuria, ditentukan oleh uji benzidin yang positif. Diagnosis banding hemolisis dan hematuria dapat dilakukan berdasarkan tidak adanya sel darah merah selama pemeriksaan mikroskopis urin. Hemoglobin bebas, tidak seperti mioglobin, dapat mewarnai plasma menjadi cokelat, yang terlihat setelah sentrifugasi darah.

Perubahan morfologi eritrosit pada anemia hemolitik

Morfologi	Alasan
Sferosit	Transfusi sel darah merah, anemia hemolitik antibodi hangat, sferositosis herediter
Skistosit	Mikroangiopati, prostetik intravaskular
Berbentuk target	Hemoglobinopati (Hb S, C, talasemia), patologi hati
Berbentuk sabit	Anemia sel sabit
Sel yang mengalami aglutinasi	Penyakit aglutinin dingin
Badan Heinz	Aktivasi peroksidasi, Hb tidak stabil (misalnya, defisiensi G6PD)
Sel darah merah berinti dan basofilia	Talasemia beta mayor
Akantosit	Anemia sel terpacu

Meskipun keberadaan hemolisis dapat ditentukan dengan uji sederhana ini, kriteria yang menentukan adalah penentuan masa hidup sel darah merah dengan pengujian menggunakan pelacak radioaktif seperti ⁵¹ Cr. Penentuan masa hidup sel darah merah yang diberi label dapat mengungkap keberadaan hemolisis dan lokasi penghancurannya. Akan tetapi, uji ini jarang digunakan.

Bila hemolisis terdeteksi, perlu dipastikan penyakit yang memicunya. Salah satu cara untuk membatasi pencarian diferensial untuk anemia hemolitik adalah dengan menganalisis faktor risiko pasien (misalnya, lokasi geografis negara, keturunan, penyakit yang ada), mengidentifikasi splenomegali, menentukan uji antiglobulin langsung (Coombs), dan mempelajari apusan darah. Sebagian besar anemia hemolitik memiliki deviasi pada salah satu varian ini, yang dapat mengarahkan pencarian lebih lanjut. Tes laboratorium lain yang dapat membantu dalam menentukan penyebab hemolisis adalah elektroforesis hemoglobin kuantitatif, pengujian enzim eritrosit, flow cytometry, penentuan aglutinin dingin, resistensi osmotik eritrosit, hemolisis asam, uji glukosa.

Meskipun tes tertentu dapat membantu membedakan hemolisis intravaskular dari ekstravaskular, membedakannya bisa jadi sulit. Selama penghancuran sel darah merah yang hebat, kedua mekanisme terjadi, meskipun dalam tingkat yang berbeda-beda.

[ 33 ], [ 34 ], [ 35 ]

Pengobatan anemia hemolitik

Pengobatan anemia hemolitik bergantung pada mekanisme hemolisis yang spesifik. Hemoglobinuria dan hemosiderinuria mungkin memerlukan terapi penggantian zat besi. Terapi transfusi jangka panjang mengakibatkan pengendapan zat besi yang luas, sehingga memerlukan terapi khelasi. Splenektomi mungkin efektif dalam beberapa kasus, terutama jika sekuestrasi limpa merupakan penyebab utama kerusakan sel darah merah. Splenektomi harus ditunda selama 2 minggu setelah pemberian vaksin pneumokokus, meningokokus, dan Haemophilus influenzae, jika memungkinkan.

[ 36 ], [ 37 ]