Efek Ozempic pada Otak? Semaglutide dan Tirzepatide Berkaitan dengan Penurunan Risiko Demensia dan Stroke Iskemik

Sebuah studi kohort baru di JAMA Network Open menambah lapisan diskusi mengenai "manfaat tak terduga" obat GLP-1RA (semaglutida dan tirzepatida). Analisis rekam medis elektronik AS menemukan bahwa pada penderita diabetes tipe 2 dan obesitas, mereka yang memulai semaglutida/tirzepatida memiliki risiko demensia, stroke iskemik, dan kematian akibat semua penyebab yang lebih rendah dibandingkan pasien yang sebanding yang menggunakan obat antidiabetik lain. Ini merupakan hubungan, bukan bukti kausalitas, tetapi sinyalnya meyakinkan dan konsisten dengan mekanisme biologis perlindungan neurovaskular.

Latar Belakang Penelitian

Diabetes tipe 2 dan obesitas meningkatkan risiko demensia vaskular dan stroke iskemik: peradangan kronis, resistensi insulin otak, dislipidemia, hipertensi, dan kerusakan mikrosirkulasi berkontribusi terhadap hal ini. Bahkan dengan kontrol gula yang baik, beberapa pasien masih memiliki risiko neurovaskular yang tinggi, sehingga perhatian beralih ke terapi yang secara bersamaan meningkatkan metabolisme dan berat badan serta dapat memengaruhi hubungan vaskular dan neuroinflamasi.

Agonis reseptor GLP-1 (GLP-1RA)—terutama semaglutida, tetapi juga tirzepatida (agonis ganda GIP/GLP-1)—telah menunjukkan efek yang signifikan terhadap penurunan berat badan, glikemia, dan berbagai faktor risiko kardiovaskular selama beberapa tahun terakhir. Terdapat logika biologis di balik kemungkinan "manfaat neurovaskular" mereka: pada model hewan, aktivasi sinyal GLP-1 mengurangi neuroinflamasi, meningkatkan fungsi endotel, memengaruhi patologi amiloid-tau, dan di pembuluh darah, memengaruhi reaktivitas dan kerentanan trombosus. Secara klinis, hal ini dapat bermanifestasi sebagai berkurangnya stroke dan penurunan kognitif—tetapi temuan tersebut memerlukan data manusia.

Hingga saat ini, data manusia masih belum merata: sampel kohort kecil, tindak lanjut singkat, dan titik akhir yang heterogen. Perbandingan observasional menjadi rumit karena adanya indikasi perancu dan "efek pengguna yang sehat": siapa yang menerima obat modern seringkali berbeda dalam hal akses ke perawatan, motivasi, dan terapi bersamaan. Platform EHR modern dan pencocokan skor kecenderungan mengurangi perancu ini tetapi tidak menghilangkannya sepenuhnya, sehingga sinyal apa pun dari kohort harus ditafsirkan sebagai asosiasi, bukan kausalitas yang terbukti.

Dengan latar belakang ini, sebuah studi besar berbasis EHR merupakan langkah maju untuk menjawab pertanyaan praktis: apakah inisiasi terapi semaglutide/tirzepatide pada penderita diabetes tipe 2 dan obesitas berhubungan dengan risiko demensia, stroke iskemik, dan kematian yang lebih rendah dibandingkan dengan rejimen antidiabetik alternatif? Bahkan dengan hubungan positif, langkah selanjutnya yang diperlukan adalah uji coba acak atau setidaknya pragmatis dengan luaran kognitif dan vaskular untuk memahami seberapa besar efeknya disebabkan oleh penurunan berat badan dan perbaikan faktor risiko, dan seberapa besar disebabkan oleh efek langsung golongan tersebut pada otak dan pembuluh darah.

Hal terpenting dalam dua baris

• Sampel: 60.860 orang dewasa (setelah pencocokan 1:1; usia rata-rata ~58, 50% perempuan) dari jaringan TriNetX; diikuti hingga 7 tahun.
• Hasil: risiko demensia yang lebih rendah (HR 0,63; 95% CI 0,50-0,81), stroke iskemik (HR 0,81; 0,70-0,93), dan kematian akibat penyebab apa pun (HR 0,70; 0,63-0,78). Efeknya lebih terasa pada orang berusia ≥60 tahun, pada wanita, dan dengan IMT 30-40.

Siapa dan bagaimana dipelajari

Penelitian ini bersifat retrospektif, menggunakan data EHR (TriNetX, Desember 2017 - Juni 2024). Dua kelompok dibandingkan:

• GLP-1RA: semaglutide atau tirzepatide;
• Antidiabetik lainnya: metformin, sulfonilurea, penghambat DPP-4, SGLT2, tiazolidinedion, α-glukosidase.

Kami menggunakan pencocokan skor kecenderungan untuk menyesuaikan karakteristik dasar dan model bahaya proporsional Cox untuk menghitung HR untuk hasil: demensia, penyakit Parkinson, ICI, stroke iskemik, pendarahan intraserebral, dan mortalitas total.

Apa yang berubah - berdasarkan angka

• Demensia: HR 0,63 (−37% risiko relatif).
• Stroke iskemik: HR 0,81 (−19%).
• Kematian karena sebab apa pun: HR 0,70 (−30%).
• Subkelompok: manfaat terbesar pada usia ≥60 tahun, wanita, BMI 30-40.

Apa yang tidak ditemukan

• Penyakit Parkinson - tidak ada perbedaan yang signifikan.
• Stroke hemoragik - juga tanpa perbedaan.
  Nuansa ini juga ditekankan oleh ringkasan editorial JAMA.

Cara kerjanya (petunjuk mekanis)

• Efek antiinflamasi pada sistem saraf pusat dan pembuluh darah, pengurangan neuroinflamasi.
• Peningkatan fungsi endotel dan kontrol metabolisme (glukosa, berat badan, tekanan darah) → risiko vaskular lebih rendah.
• Kemungkinan efek langsung pensinyalan GLP-1 di otak.
  Hipotesis ini konsisten dengan temuan siaran pers dan materi yang menyertainya.

Apa artinya ini bagi pasien dan dokter?

• Pada orang dengan diabetes tipe 2 + obesitas, terapi semaglutide/tirzepatide mungkin tidak hanya membantu mengatur gula dan berat badan, tetapi juga dikaitkan dengan hasil neurovaskular yang lebih baik.
• Ini bukan bukti kausalitas: faktor-faktor yang tidak teramati (gaya hidup, akses ke layanan kesehatan, komorbiditas) mungkin telah memengaruhi pilihan pengobatan. Keputusan pengobatan bersifat individual dan berdasarkan indikasi klinis.

Batasan yang perlu diingat

• Desain observasional → sisa perancu tidak dapat dihindari, bahkan dengan pencocokan.
• Berdasarkan kode EHR: kemungkinan kesalahan klasifikasi kejadian.
• Tidak ada pengacakan dosis/durasi dan tidak ada kontrol ketat terhadap pengobatan bersamaan.
• Diperlukan uji coba terandomisasi dan konfirmasi prospektif mengenai manfaat neurovaskular.

Ringkasan

Pada pasien diabetes tipe 2 yang obesitas, semaglutida/tirzepatida dikaitkan dengan risiko demensia, stroke iskemik, dan kematian yang lebih rendah hingga 7 tahun. Hal ini merupakan sinyal yang menggembirakan namun bersifat observasional: hal ini memperkuat gagasan bahwa GLP-1RA dapat memberikan manfaat neurovaskular di luar kendali glikemik – dan menjadi dasar bagi uji coba acak di masa mendatang.

Sumber: Lin HT dkk. Neurodegenerasi dan Stroke Setelah Semaglutide dan Tirzepatide pada Pasien Diabetes dan Obesitas. JAMA Network Open 2025;8(7):e2521016. DOI: 10.1001/jamanetworkopen.2025.21016. Siaran pers diterbitkan 15 Juli 2025.