Glioma dalam bidikan flavonoid: mekanisme aksi dan bentuk pengiriman cerdas

Glioma adalah tumor sistem saraf pusat yang paling umum, dan glioblastoma tetap menjadi bentuk paling agresifnya. Bahkan dengan operasi, terapi radiasi, dan temozolomide, prognosis banyak pasien tetap suram. Dengan latar belakang ini, berbagai ide non-konvensional digunakan – mulai dari vektor virus hingga... polifenol makanan. Sebuah tinjauan baru di Nutrients telah mengumpulkan data tentang tiga "bintang" flavonoid tumbuhan – luteolin, quercetin, dan apigenin – serta efek antitumornya dalam model sel dan hewan glioma, dan sekaligus telah mengatasi kendala utama: bagaimana menyalurkan molekul-molekul ini melalui sawar darah-otak (BBB) dan mempertahankannya di dalam darah cukup lama agar bermanfaat.

Singkatnya: ketiga senyawa ini dapat menghentikan pembelahan sel glioma, memicu apoptosis, mengganggu pembentukan pembuluh darah dan migrasi tumor - tetapi bioavailabilitasnya rendah, metabolismenya cepat, dan sulit melewati BBB. Oleh karena itu, kemajuan utama saat ini terletak pada bentuk penghantaran cerdas (nanoliposom, mikel, "bilosom", nanopartikel PLGA, dan bahkan sistem gel intranasal).

Latar belakang

Glioma adalah tumor primer SSP yang paling umum, dan glioblastoma tetap menjadi varian paling agresifnya: bahkan dengan pembedahan, radioterapi, dan temozolomide, prognosisnya seringkali buruk. Hal ini mendorong pencarian pendekatan adjuvan dan kombinasi yang secara bersamaan dapat mengatasi proliferasi tumor, invasi, angiogenesis, dan resistensi obat. Dengan latar belakang ini, terdapat peningkatan minat terhadap polifenol makanan - molekul dengan aksi multi-target (pengaturan PI3K/AKT/mTOR, NF-κB, glikolisis, EMT, angiogenesis), di antaranya flavonoid luteolin, quercetin, dan apigenin yang menonjol. Dalam model praklinis glioma, flavonoid tersebut menghambat pertumbuhan dan migrasi sel, memicu apoptosis, dan meningkatkan sensitivitas terhadap radiasi/kemoterapi.

Namun, alasan utama mengapa kandidat "alami" belum mencapai klinik adalah farmakokinetik dan hambatan penghantaran. Luteolin, quercetin, dan apigenin dicirikan oleh kelarutan yang rendah dan konjugasi yang cepat, serta sulit melewati sawar darah-otak; konsentrasi "plat" jelas tidak cukup untuk efek terapeutik. Oleh karena itu, fokus penelitian adalah pada pembawa cerdas (nanoliposom, misel polimer, nanopartikel PLGA, "bilosom", gel intranasal) yang meningkatkan bioavailabilitas, memperpanjang sirkulasi, dan meningkatkan penetrasi tumor, serta menguji sinergi dengan terapi radiasi dan temozolomide untuk rejimen penghemat dosis. Kesenjangan translasi inilah—antara biologi yang meyakinkan dan penghantaran ke target—yang coba ditutup oleh literatur modern.

Pada akhirnya, tantangan ilmiahnya adalah mengonfirmasi dalam model praklinis terstandar bahwa nanoform flavonoid mencapai konsentrasi efektif dalam jaringan tumor dan meningkatkan hasil "keras" (volume, Ki-67, angiogenesis, kelangsungan hidup), mengidentifikasi biomarker respons (termasuk tanda tangan microRNA dan efek metabolik), dan kemudian mentransfer kandidat terbaik ke uji klinis awal sebagai adjuvant dengan standar saat ini.

Siapa siapa dan bagaimana cara kerjanya

• Luteolin (peterseli, seledri, timi, mint): pada model glioma, ia menurunkan regulasi jalur PI3K/AKT/mTOR, meningkatkan stres ROS dan permeabilitas mitokondria, mengaktifkan kaspase 3/8/12, menggeser keseimbangan mediator lipid ke arah seramida (pensinyalan anti-tumor), dan menurunkan regulasi S1P. Terdapat bukti efek pada mikroRNA (miR-124-3p, miR-17-3p) dan protein pengikat RNA regulator Musashi, yang secara tidak langsung mengurangi invasi dan resistensi obat. Pada tikus, xenograft GBM menyusut tanpa penurunan berat badan atau hepatotoksisitas.
• Quercetin (bawang bombai, apel, beri, kubis): Selain efek antiproliferatif, quercetin bersinergi dengan kemoterapi klasik (dalam sejumlah model - dengan cisplatin; pada glioma - dengan temozolomide, quercetin mengurangi toksisitas terhadap berat badan). Pada xenograft, quercetin mengurangi volume tumor, Ki-67, menghambat EMT (N-kadherin, vimentin, β-katenin, ZEB1 menurun; E-kadherin meningkat), dan nanoform dengan quercetin mengganggu neoangiogenesis melalui VEGFR2.
• Apigenin (kamomil, peterseli, seledri, timi): menghambat migrasi dan memicu apoptosis sel; pada model hidup, efeknya kurang stabil. Dalam satu studi, hanya respons sedang yang diperoleh terhadap glioma C6; dalam studi lain, apigenin bertindak sebagai radiosensitizer - ia menekan glikolisis (HK, PFK, PK, LDH), mengurangi GLUT1/3 dan PKM2, sehingga membuat sel lebih sensitif terhadap radiasi 8 Gy.

Hampir semua molekul ini mengalami masalah yang sama: kelarutan yang buruk, bioavailabilitas oral yang rendah, konjugasi yang cepat di hati, dan penetrasi sawar darah-otak yang buruk. Oleh karena itu, para peneliti beralih ke teknologi penghantaran - dan ini tampaknya berhasil.

Bagaimana mereka “dikirim” ke target

• Nanoliposom dan misel polimer (termasuk MPEG-PCL): menstabilkan molekul, meningkatkan profil distribusi, meningkatkan penyerapan oleh sel glioma.
• Bilosom dan sistem berlapis kitosan untuk rute intranasal: meningkatkan fluiditas membran/waktu retensi dalam rongga hidung dan meningkatkan akses ke SSP, melewati beberapa penghalang.
• Nanopartikel PLGA, “magnetoliposom”, konjugat albumin/laktoferin, dll.: meningkatkan transportasi melintasi BBB dan akumulasi dalam tumor; platform individu secara khusus membawa quercetin + penghambat metabolik (3-BP), yang mengurangi angiogenesis dan volume tumor pada tikus.

Sejujurnya, semua ini masih praklinis. Belum ada satu pun senyawa yang berhasil diuji secara acak pada pasien glioma, dan daya banding studi hewan terbatas oleh desain, dosis, dan durasi yang berbeda. Namun, ada beberapa petunjuk tentang kombinasi senyawa-senyawa tersebut.

Apa yang dapat meningkatkan efek di masa depan?

• Kombinasi dengan radioterapi (apigenin sebagai radiosensitizer) dan dengan temozolomide/sitostatika lainnya (quercetin/luteolin) merupakan ide untuk menguji rejimen penghematan dosis.
• Profil mikroRNA: luteolin/apigenin kemungkinan mengubah 'jaringan' regulasi gen tumor; omnics sistematis dapat menyarankan target dan biomarker respons.
• Pemodelan PK/PD: akan membantu memilih rejimen dosis dan “jendela” untuk mempertahankan konsentrasi terapeutik dalam jaringan tumor dengan risiko minimal.
• Standarisasi model: saat ini, keragaman metode menyulitkan untuk membandingkan efek antar penelitian; protokol dengan titik akhir yang seragam (volume, Ki-67, kepadatan vaskular, kelangsungan hidup) diperlukan.

Akhirnya, sebuah kesimpulan penting yang "mendasar": minum teh kamomil atau makan lebih banyak peterseli memang baik, tetapi bukan terapi glioma. Konsentrasi yang efektif dalam eksperimen tidak sebanding dengan yang diberikan oleh diet biasa, dan pendekatan suplemen makanan memiliki risiko sekaligus ilusi. Jika molekul-molekul ini memiliki masa depan klinis, maka dalam bentuk nano dan dalam rejimen kombinasi, dan bukan sebagai "obat alami" yang berdiri sendiri.

Ringkasan

Luteolin, quercetin, dan apigenin menunjukkan aktivitas anti-glioma yang meyakinkan pada lini sel dan hewan, tetapi jalur mereka menuju klinik dibatasi oleh farmakokinetik dan BBB. Solusi yang tersedia sudah mencakup solusi teknologi untuk pemberian dan kombinasi logis dengan radioterapi/kemoterapi; langkah selanjutnya adalah uji praklinis dan klinis yang dirancang dengan baik dengan biomarker respons.

Sumber: Justyńska W., Grabarczyk M., Smolińska E., dkk. Polifenol dalam Makanan: Luteolin, Quercetin, dan Apigenin sebagai Agen Terapi Potensial dalam Pengobatan Glioma. Nutrisi. 2025;17(13):2202. https://doi.org/10.3390/nu17132202