Mekanisme pertama gangguan kognitif pada skizofrenia ditemukan

Kisah klasik skizofrenia adalah "neuron dan sinapsis." Namun, bukti yang berkembang menunjukkan bahwa materi putih juga terpengaruh, yang berarti oligodendrosit, sel-sel yang bermielinasi akson dan mendukung neuron secara metabolik. Para peneliti dari Munich dan rekan-rekannya menangani masalah ini "dari kedua sisi": di satu sisi, mereka menumbuhkan oligodendrosit dan prekursornya dari sel pluripoten terinduksi manusia (hiPSC) dan melihat bagaimana risiko genetik skizofrenia menimpa mereka. Di sisi lain, mereka membentuk kohort klinis "translasional" dan memilih pasien berdasarkan tanda-tanda MRI gangguan materi putih. Hasilnya, secara sederhana: genetika skizofrenia dikaitkan dengan gangguan program oligodendrosit, dan pada pasien dengan materi putih "buruk", oligodendrosit iPSC mereka yang sudah dalam kultur terlihat dan berperilaku berbeda - lebih bercabang dan dengan program pensinyalan/proliferatif yang berubah.

Latar Belakang Penelitian

Untuk waktu yang lama, skizofrenia dianggap terutama sebagai gangguan "neuronal-sinaptik". Namun, proyek MRI berskala besar telah menunjukkan bahwa pasien mengalami gangguan substansia alba yang meluas - pola MRI difusi (penurunan FA, peningkatan RD) paling baik dijelaskan oleh gangguan mielinisasi. Hal ini juga penting dalam hal waktu: pembentukan aktif substansia alba terjadi sejak masa kanak-kanak hingga remaja dan berakhir pada masa dewasa muda - tepat ketika kebanyakan orang mengalami gejala awal. Ini berarti bahwa tidak hanya neuron tetapi juga oligodendrosit (OL), sel "mielinator", yang menentukan kecepatan konduksi dan konsistensi jaringan, dapat berpartisipasi dalam patogenesis.

Garis ini didukung oleh studi postmortem dan "omics" tambahan: pada skizofrenia, dijelaskan adanya penurunan jumlah oligodendrosit, pergeseran ekspresi gen "mielin", perubahan morfologi, dan bahkan ketidakseimbangan lipid mielin; dan defisiensi mielin dikaitkan dengan gangguan kognitif dan pemrosesan informasi yang lebih lambat. Dengan kata lain, sebagian sindrom ini mungkin berasal dari "ujung putih" - melalui defek pada dukungan oligodendrosit dan mielinisasi jalur konduksi.

Secara genetik, skizofrenia merupakan gangguan poligenik dengan heritabilitas tinggi. Analisis GWAS awal memang menemukan pengayaan terbesar dalam set neuron, tetapi semakin banyak data yang menunjukkan kontribusi oligodendrolinease. Pertanyaan kuncinya muncul: apakah oligodendrolinease bersifat sekunder terhadap neuron atau sebagian bersifat sel otonom? Sulit untuk menguji hal ini pada jaringan manusia hidup, sehingga model iPSC dengan diferensiasi tertarget menjadi prekursor dan OL matang digunakan (termasuk protokol akselerasi dengan ekspresi berlebih SOX10/OLIG2/NKX6.2, yang disebut pendekatan SON). Sistem semacam itu memungkinkan kita untuk melihat secara langsung bagaimana risiko genetik "terpengaruh" oleh program OL.

Sebuah makalah baru dalam Translational Psychiatry menjembatani kesenjangan ini: para penulis menunjukkan bahwa tanda tangan transkripsi iPSC-OL/OPC diperkaya dalam asosiasi GWAS skizofrenia, dan pada pasien yang telah diseleksi sebelumnya untuk kelainan substansia alba yang menonjol pada DTI, iPSC-OL mereka sendiri dalam kultur menunjukkan morfologi hiperbercabang dan jalur pensinyalan/proliferasi yang terganggu. Desain ini mendukung kontribusi OL yang bersifat sel-otonom sekaligus menyarankan pendekatan praktis: stratifikasi subtipe pasien berdasarkan DTI/substansia alba dan uji intervensi "mielinosentris" tepat di area aksis oligodendrosit yang paling rentan.

Bagaimana ini diuji?

Para penulis membandingkan transkriptom hiPSC-oligodendrosit/OPC mereka dengan data sel tunggal dari jaringan manusia postmortem dan menghasilkan set gen berdasarkan tahap diferensiasi; kemudian, mereka melakukan pengayaan kompetitif menggunakan statistik gabungan GWAS skizofrenia (alat MAGMA). Secara paralel, MRI tensor difusi dilakukan pada kohort klinis (N = 112) penderita skizofrenia dan kontrol sehat, dan partisipan dikelompokkan berdasarkan derajat gangguan substansia alba menggunakan parameter DTI; sel kulit/darah diambil dari subkelompok dengan gangguan berat, diprogram ulang menjadi hiPSC, dan didiferensiasi menjadi oligodendrosit (pasien N = 8, kontrol N = 7). Morfologi (percabangan, panjang cabang, jumlah nodus) dan transkriptom dinilai dalam sel-sel yang "dipersonalisasi" ini.

Temuan utama

• Tanda-tanda oligodendrosit diperkaya dalam genetika skizofrenia. Profil hiPSC-OPC/OL berkorelasi baik dengan data postmortem manusia, dan set gen mereka menunjukkan pengayaan signifikan dalam asosiasi GWAS skizofrenia, yang menunjukkan kontribusi oligodendrolineage yang bersifat sel-otonom.
• Morfologi OL "matang" pada pasien berubah. Pada iPSC-OL dari kelompok skizofrenia, penulis mengamati peningkatan panjang total cabang dan jumlah "sambungan" yang lebih banyak—yaitu, percabangan berlebih—dibandingkan dengan kelompok kontrol.
• Pensinyalan dan proliferasi "mati". Analisis transkriptomik menunjukkan disregulasi jalur pensinyalan dan pembelahan oligodendrosit, yang secara logis dikombinasikan dengan pergeseran morfologi.
• Konektivitas otak in vivo. Strategi seleksi melalui DTI-materi putih (gangguan konduksi luas, kemungkinan besar karena mielin) membantu mendeteksi secara tepat pasien dengan komponen "oligo" paling menonjol - dan fitur ini "ditransfer" ke cawan Petri.

Mengapa ini penting?

Skizofrenia bersifat poligenik, dan risiko genetik telah lama tampaknya hampir seluruhnya bersifat "neuronal". Penelitian ini menambahkan mata rantai yang hilang: sebagian risiko bermanifestasi langsung pada oligodendrosit dan tidak terbatas pada konsekuensi sekunder disfungsi neuronal. Implikasi praktisnya ada dua. Pertama, pendekatan mielinosentris (modulasi pematangan OL, remielinasi) mendapatkan pijakan biologis yang lebih kuat, terutama untuk gejala pemrosesan informasi dan defisit kognitif, yang berkaitan erat dengan substansia alba. Kedua, stratifikasi berdasarkan DTI dapat membantu mengidentifikasi subtipe pasien yang sumbu oligodendrositnya berperan penting, dan yang intervensi terarahnya dapat diuji.

Apa yang baru dalam metode ini dan mengapa Anda dapat mempercayainya

Tim ini mengandalkan protokol diferensiasi oligodendrosit "percepatan" yang telah tervalidasi dari hiPSC yang mengekspresikan SOX10/OLIG2/NKX6.2 (SON) secara berlebihan dan secara cermat mencocokkan data "seluler" dengan profil postmortem manusia, menghindari jebakan umum (pengaburan variabilitas selama integrasi berlebih, koreksi konservatif untuk beberapa perbandingan). Yang terpenting, bagian klinis tidak terbatas pada diagnosis: pendekatan DTI memungkinkan "pembumian" fenotipe seluler ke fitur individual substansia alba. Secara keseluruhan, hal ini meningkatkan keyakinan dalam kesimpulan tentang komponen sel-otonom.

Bagaimana ini cocok dengan data sebelumnya?

Studi MRI multisenter berskala besar telah menunjukkan bahwa substansia alba sangat terganggu pada skizofrenia, dan konfigurasi indeks DTI paling mirip dengan defek mielinisasi, fungsi yang menjadi tanggung jawab OL. Studi postmortem telah menemukan penurunan jumlah oligodendrosit, perubahan ekspresi gen "mielin", dan pergeseran morfologis pada OL. Makalah baru ini dengan cermat "menjahit" ketiga tingkat ini—genetika, otak in vivo, dan sel—menjadi satu garis kausal.

Apa artinya ini selanjutnya?

• Biomarker subtipe: Kombinasi metrik DTI dengan penanda sirkulasi/seluler jalur oligodendrosit dapat membentuk dasar untuk stratifikasi dan prognosis hasil kognitif.
• Titik intervensi baru. Jalur pematangan OL, regulasi percabangan dan proliferasinya - kandidat untuk modulasi farmakologis dan "pendampingan" rehabilitasi kognitif.
• Platform iPSC untuk skrining. OL yang dipersonalisasi dari pasien dengan gangguan DTI yang mencolok - tempat uji yang praktis untuk menguji senyawa yang memengaruhi mielin/percabangan/pensinyalan.

Pembatasan

Ini adalah studi asosiasi: studi ini sangat menunjukkan bahwa genetika skizofrenia terkait dengan fitur oligodendrosit fungsional, tetapi tidak menunjukkan bahwa koreksi gen tertentu akan "menyembuhkan" fenotipe tersebut. Subset "sel"-nya kecil (8 pasien/7 kontrol), dan seleksi DTI, meskipun cerdas, menjadikan temuan ini representatif untuk subtipe dengan kelainan substansia alba yang signifikan. Terakhir, morfologi percabangan bukanlah ukuran langsung mielin; konfirmasi pada tingkat konduktivitas listrik dan remielinasi diperlukan.

Secara singkat - tiga tesis

• Risiko genetik untuk skizofrenia diperkaya dalam program gen oligodendrosit/OPC; kontribusi garis keturunan ini bersifat otonom sel.
• Pada pasien dengan kelainan materi putih, oligodendrosit iPSC dalam kultur memiliki morfologi hiperbercabang dan jalur pensinyalan/proliferasi terganggu.
• Strategi DTI → iPSC-OL menyediakan dasar kerja untuk pengujian yang dipersonalisasi dan intervensi yang ditargetkan untuk mielinisasi dan fungsi kognitif.

Sumber: Chang M.-H. dkk. Pemodelan iPSC mengungkapkan asosiasi genetik dan perubahan morfologi oligodendrosit pada skizofrenia. Psikiatri Translasional, 16 Agustus 2025. DOI: https://doi.org/10.1038/s41398-025-03509-x