'Obat Hidup' untuk Usus: Bagaimana Insinyur Mengubah Probiotik Menjadi Biomaterial Cerdas untuk Melawan IBD

Kolitis ulseratif dan penyakit Crohn semakin banyak diobati, tetapi "peluru" yang aman, tepat, lembut, dan tahan lama masih belum ada. Sebuah tinjauan baru di Theranostics menunjukkan bahwa probiotik rekayasa adalah kandidatnya: mikroorganisme hidup yang "dikemas" dalam cangkang pintar atau direkayasa secara genetik untuk mensekresi molekul anti-inflamasi dan memperbaiki penghalang mukosa. Para penulis mensistematisasikan lusinan pendekatan—mulai dari hidrogel yang merespons peradangan hingga bakteri yang menghasilkan protein terapeutik—dan dengan cermat menyederhanakannya menjadi skenario praktis bagi pasien dengan penyakit radang usus (IBD).

Latar Belakang Penelitian

GBD memperkirakan lebih dari 6,8 juta orang di seluruh dunia hidup dengan IBD, dan insidennya terus meningkat di negara-negara yang mengalami urbanisasi pesat. Hal ini membebani sistem layanan kesehatan dan mendesaknya untuk menemukan terapi jangka panjang yang lebih aman dan nyaman.

• Standar perawatan dan keterbatasannya. "Pilar" obat saat ini adalah 5-ASA, GCS, imunomodulator, obat biologis (anti-TNF, anti-integrin, anti-IL-12/23), dan inhibitor JAK. Namun, beberapa pasien tidak merespons induksi, banyak yang mengalami kehilangan respons, dan efek samping sistemik serta biaya tetap menjadi masalah. Hal ini mendorong pendekatan yang lebih lembut dan bersifat lokal.
• Mengapa perlu memperhatikan mikrobiota dan "perbaikan" sawar? Pada IBD, disbiosis, gangguan mukus dan tight junction epitel, hiperaktivasi TLR/NF-κB, dan stres oksidatif diamati. Oleh karena itu, muncullah gagasan terapi yang memulihkan sawar, memodulasi respons imun, dan mengoreksi komposisi mikroba—sesuatu yang berpotensi dapat dilakukan oleh probiotik yang dirancang dengan baik.
• Masalah pengiriman bakteri hidup. Saluran pencernaan-mulut merupakan lingkungan yang tidak bersahabat: asam, garam empedu, enzim, lapisan lendir, dan perangkap imun. Tanpa perlindungan, agen "hidup" akan mati atau tidak mencapai usus besar dalam jumlah yang dibutuhkan, sehingga dibutuhkan pembawa cerdas yang tahan terhadap pH/empedu dan terbuka tepat di lokasi peradangan.
• Apa yang ditawarkan material dan biologi sintetis? Pendekatan modern menggabungkan:
  • Hidrogel dan kapsul (alginat, pektin, HA, kitosan), termasuk yang sensitif terhadap ROS/NO/H₂S, untuk “terbuka” selama peradangan;
  • Modifikasi permukaan untuk adhesi yang lebih baik pada selaput lendir;
  • Strain yang dimodifikasi secara genetik ( E. coli Nissle, Lactobacillus/Lactococcus) yang mensintesis IL-10, faktor anti-TNF, enzim antioksidan, dll.;
  • Platform kombinasi - bakteri + nanopartikel/obat. Arahan ini disistematisasikan dalam tinjauan Theranostics.
• Kerangka regulasi untuk "biopreparasi hidup". Penerapan klinis difokuskan pada stabilitas, standarisasi produksi, dan keamanan hayati ("switch" genetik, pengendalian kolonisasi). Untuk Produk Bioterapi Hidup (LBP) tersebut, FDA telah mengeluarkan rekomendasi terpisah mengenai informasi CMC pada tahap awal penelitian, yang membentuk persyaratan untuk kualitas dan ketertelusuran galur.
• Apa manfaat dari tinjauan ini? Tinjauan ini menyatukan berbagai kemajuan dalam ilmu material dan biologi sintetis ke dalam peta praktis bidang ini: mekanisme aksi apa yang dimiliki probiotik rekayasa, pembawa apa yang sudah bekerja pada model hewan IBD, hambatan apa (dosis, durasi kolonisasi, keamanan) yang menghambat transisi ke pasien. Hal ini menetapkan agenda untuk penelitian praklinis dan klinis lebih lanjut.

Mengapa ini penting?

Regimen terapi IBD klasik (5-ASA, steroid, anti-TNF, inhibitor JAK) tidak membantu semua orang dan seringkali menyebabkan efek samping sistemik. Probiotik rekayasa menjanjikan terapi lokal, lembut, dan jangka panjang: bakteri mengkolonisasi area yang meradang, bertindak di lokasi, dan bekerja "sesuai kebutuhan" ketika penanda peradangan tinggi.

Bagaimana 'Bahan Hidup' Menyembuhkan Usus

Tinjauan ini mengidentifikasi empat mekanisme tindakan utama:

• Imunomodulasi - mengalihkan respons ke arah sitokin anti-inflamasi dan Treg; melemahkan sinyal TLR/NF-κB.
• Efek antioksidan – aktivasi jalur NRF2 dan netralisasi ROS dalam fokus inflamasi.
• Perbaikan penghalang – memperkuat sambungan ketat, merangsang produksi musin dan asam lemak rantai pendek (SCFA).
• Pengendalian mikrobiocenosis - penekanan patogen oleh bakterisin dan pemindahannya melalui kompetisi untuk adhesi.

Strategi Rekayasa: Dari "Karapas" hingga Penyetelan Gen

1) Cangkang dan pembawa pintar.
Hidrogel prebiotik dan polimer melindungi bakteri dari lingkungan asam lambung dan melepaskannya hanya di usus besar. Terdapat sistem yang "merasakan" NO, ROS, atau H₂S — molekul inflamasi — dan terbuka tepat di tempat terapi dibutuhkan. Alginat, asam hialuronat, pektin, kitosan, matriks berserat, dan bahkan struktur cetak 3D digunakan.

2) Modifikasi permukaan.
Polisakarida dan peptida adhesi (konjugasi biortogonal) "dijahit" ke bakteri, lapisan nano reaktif diaplikasikan - hal ini meningkatkan kelangsungan hidup, adhesi yang ditargetkan ke mukosa, dan pengiriman metabolit yang bermanfaat.

3) Rekayasa genetika.
Galur (seringkali E. coli Nissle 1917, Lactobacillus/Lactococcus) dikonfigurasi untuk mensintesis IL-10, faktor anti-IL-1β/-TNF, enzim antioksidan, sensor inflamasi, dan molekul yang memulihkan keseimbangan redoks - pada model hewan, hal ini sudah mengurangi aktivitas kolitis.

4) Platform gabungan.
Bakteri + nanopartikel/obat di dalam "kapsul": beginilah cara efek terapi langsung dan pelepasan obat terkontrol digabungkan. Dalam sejumlah penelitian, lapisan hialuronat mengarahkan strukturnya secara spesifik ke mukosa yang meradang.

Yang lebih dekat dengan klinik

Para penulis mengkaji secara detail produk multi-strain komersial VSL#3® dan LGG® sebagai referensi untuk formulasi dan pengiriman (kapsul, mikrokapsul, cryo-drying) dan membandingkannya dengan rakitan rekayasa yang lebih "canggih". Tujuannya adalah untuk mentransfer solusi stabilitas dan dosis yang telah dikembangkan ke generasi baru biomaterial hidup.

Masalah yang masih perlu dipecahkan

• Stabilitas dan Dosis: Pertahankan viabilitas, kendalikan kolonisasi, dan pastikan dosis yang dapat direproduksi pada setiap pemberian.
• Akurasi dan keamanan. Menghilangkan transfer gen horizontal, efek imun yang tak terduga, dan disbiosis.
• Manufaktur dan regulasi. Proses "bersih" yang terukur dan kepatuhan untuk produk bioterapi hidup (LBP) – tanpanya, penerapan klinis akan lambat. Tinjauan ini menyarankan cara-cara spesifik – standar budidaya, pelacakan galur, dan "pengalihan keamanan".

Ke mana arah bidang tersebut?

Trennya jelas: pergeseran dari probiotik seperti suplemen makanan ke "obat hidup" yang dirancang secara rasional dengan bantuan material dan biologi sintetis. Di masa depan, akan ada koktail yang dipersonalisasi untuk mikrobiota pasien, strain sensor yang mengaktifkan terapi hanya ketika peradangan kambuh, dan platform "pembawa bakteri + obat" yang dapat mempertahankan remisi selama berbulan-bulan.

Sumber: Sang G. dkk. Biomaterial Berbasis Probiotik Rekayasa untuk Pengobatan Penyakit Radang Usus. Theranostics. 2025;15(8):3289-3315. doi:10.7150/thno.103983