“Puasa tidak sama untuk semua orang”: bagaimana puasa 48 jam merestrukturisasi sistem kekebalan tubuh secara berbeda pada orang kurus dan obesitas

Bisakah puasa singkat "mengalihkan" sistem kekebalan tubuh ke mode yang lebih sedikit peradangan? Para peneliti dari UBC Okanagan, UCSF, dan Stanford melakukan eksperimen terkontrol: 32 orang dewasa (16 obesitas dan 16 non-obesitas, dibagi rata antara pria dan wanita) menjalani puasa 48 jam dengan pengukuran metabolisme, keton, dan fungsi sel T berulang. Hasilnya: orang obesitas memiliki pemicu ketosis yang lebih lemah, konversi sel T menjadi lemak sebagai bahan bakar yang lebih buruk, dan pergeseran keseimbangan sinyal anti-inflamasi menjadi pro-inflamasi yang lebih kecil—artinya, "pengaturan ulang" imunometabolik menjadi tumpul.

Latar Belakang Penelitian

Puasa dan puasa intermiten telah menjadi strategi populer dalam beberapa tahun terakhir untuk "mengatur ulang" metabolisme dan mengurangi peradangan. Pendekatan ini memiliki dasar biologis: ketika energi kurang, tubuh beralih dari glukosa ke asam lemak dan keton (terutama β-hidroksibutirat, BHB). Keton tidak hanya merupakan bahan bakar bagi otak dan otot, tetapi juga molekul pemberi sinyal: mereka dapat menekan kaskade inflamasi (misalnya, melalui NLRP3) dan mengubah tanda epigenetik dalam sel imun (β-hidroksibutilasi lisin, Kbhb). Pada tingkat klinis, hal ini dikaitkan dengan "menenangkan" peradangan tingkat rendah dan meningkatkan sensitivitas insulin.

Namun, respons terhadap puasa bervariasi dari orang ke orang. Obesitas ditandai dengan ketidakfleksibelan metabolisme: transisi yang sulit dari karbohidrat ke lemak dalam kondisi defisit kalori. Metabolisme yang "kaku" ini tidak hanya memengaruhi hati dan otot, tetapi juga sel-sel imun. Limfosit T, untuk mengubah fungsinya (dari pro-inflamasi menjadi regulator) atau untuk bertahan dalam kondisi stres, harus mengubah jalur energi - meningkatkan oksidasi asam lemak, dan beradaptasi dengan mitokondria. Jika peralihan ini "ketat", respons anti-inflamasi terhadap puasa mungkin lebih lemah.

Terdapat pula konteks imunologis. Obesitas sering kali disertai dengan pergeseran ke arah fenotipe proinflamasi (misalnya, Th17/Tc17 dan sitokin seperti IL-17) dan peningkatan kemokin (MCP-1), yang menarik monosit ke jaringan. Secara teoritis, ketosis dan sinyal-sinyal yang terkait dengannya seharusnya dapat "mengurangi" latar belakang ini. Namun, jika kadar BHB selama puasa meningkat secara moderat, dan turunannya (termasuk Kbhb) terbentuk lebih buruk, maka sinyal "rem" pada imunitas akan lebih lemah - oleh karena itu hipotesis bahwa puasa jangka pendek pada orang obesitas akan memberikan manfaat imunometabolik yang lebih moderat.

Akhirnya, tantangan metodologis: sebagian besar data merupakan populasi campuran, observasi singkat, dan penanda pengganti, sehingga sulit untuk memahami apa yang sebenarnya berubah—metabolisme sistemik, mitokondria sel T, profil sitokin—dan bagaimana hal ini bervariasi berdasarkan fenotipe (berat badan normal vs. obesitas, jenis kelamin, usia). Protokol mekanistik terkontrol dengan durasi puasa tetap, pengukuran keton berulang, respirometri sel imun, dan panel sitokin diperlukan untuk memisahkan efek umum puasa dari perbedaan spesifik fenotipe dan untuk memetakan siapa dan bagaimana pendekatan ini benar-benar diuntungkan.

Apa sebenarnya yang diperiksa?

• Desain: 48 jam tanpa kalori; kunjungan dan sampel darah di awal, 24 dan 48 jam.
• Penanda sistemik: hasil pernapasan (RER), asam lemak bebas, β-hidroksibutirat (BHB), konjugat asam amino BHB, glukosa, insulin, leptin.
• Tingkat seluler:
  • Respirasi mitokondria sel T (termasuk proporsi oxphos “lemak”);
  • Subtipe sel T (Th1/Th2/Th17/Th22/Treg);
  • Ekspresi CD4/CD8, sekresi IFN-γ dan IL-17;
  • Sitokin plasma (MCP-1, GDF-15, IL-8, IL-6, IL-10, TNF-α, IL-1RA, FGF-21).

Temuan utama

• Ketosis berkurang pada obesitas. Peningkatan BHB, konjugat asam aminonya, dan β-hidroksibutilasi lisin (Kbhb) lebih lemah pada kelompok obesitas, meskipun terjadi pergeseran serupa ke arah oksidasi lemak di tingkat tubuh.
• Tidak semua orang beralih ke lemak sebagai sel T. Pada subjek kurus, sel T meningkatkan porsi respirasi oksidatif lemaknya, tetapi tidak pada subjek obesitas.
• Profil inflamasi lebih stabil. Dalam darah orang obesitas, terdapat lebih banyak Th17 dan sekresi IL-17 (terutama Tc17 sitotoksik) yang lebih tinggi, dan pergeseran sitokin anti-inflamasi menjadi pro-inflamasi selama puasa lebih kecil.
• Angka yang perlu diingat:
  • MCP-1 menurun pada semua subjek (≈-27% pada subjek kurus dan ≈-22% pada subjek obesitas) tetapi tetap lebih tinggi pada subjek obesitas.
  • GDF-15 +38% setelah berpuasa pada subjek kurus, tidak ada perubahan pada subjek obesitas.
  • IL-8 ↑ sebesar 7% pada kelompok kurus dan ↓ sebesar 13% pada kelompok obesitas.

Apa artinya

Puasa biasanya mengalihkan tubuh ke lemak dan keton sekaligus "menenangkan" sistem kekebalan tubuh. Namun, pada obesitas, duo ini kurang efektif: keton meningkat lebih sedikit, dan sel T tidak mengaktifkan mode "lemak" pada tingkat yang sama, yang biasanya dikaitkan dengan berkurangnya peradangan. Jadi, puasa singkat bukanlah cara universal untuk mengatasi peradangan: responsnya bergantung pada fenotipe yang mendasarinya.

Sedikit mekanika - mengapa keton ada di sini?

• BHB bukan hanya “bahan bakar”, tetapi juga molekul sinyal: ia dapat menekan kaskade inflamasi (misalnya, NLRP3) dan mengatur ulang epigenetika melalui modifikasi seperti Kbhb.
• Jika pertumbuhan BHB dan turunannya lebih lemah, maka "sinyal untuk melucuti" sistem kekebalan tubuh datang lebih pelan - penjelasan logis untuk profil peradangan yang lebih persisten pada obesitas dengan latar belakang puasa.

Dimana "plus" dari postingan tersebut masih terlihat

• Lebih sedikit MCP-1 - di semua kelompok, yaitu, kemotaksis monosit berkurang.
• Pergeseran sistemik menuju bahan bakar lemak (menurut RER) juga terjadi pada semua orang.
• Untuk beberapa sitokin (misalnya, GDF-15), subjek kurus menunjukkan respons yang nyata, yang mungkin merupakan penanda adaptasi terhadap stres energi.

Kesimpulan praktis

• Puasa adalah alat yang sama untuk semua tipe tubuh: pada obesitas, peningkatan imunometabolik mungkin lebih sederhana.
• Kombinasikan dengan bijak: Olahraga, tidur, defisit kalori, dan kualitas diet adalah faktor-faktor yang meningkatkan fleksibilitas metabolisme dan kemungkinan meningkatkan respons imun terhadap puasa.
• Konteks medis penting: Puasa 48 jam merupakan protokol penelitian; segala pembatasan jangka panjang hanya boleh didiskusikan dengan dokter, terutama jika Anda menderita diabetes, penyakit jantung koroner, atau sedang mengonsumsi obat-obatan. (Studi Terdaftar: NCT05886738.)

Bagaimana penelitian dilakukan

• Peserta: 32 orang (16 orang di setiap kelompok dengan BMI normal dan obesitas; 8/8).
• Protokol: sarapan standar → pengukuran → puasa 24 jam → pengukuran → puasa 48 jam → pengukuran.
• Metode: kalorimetri tidak langsung; spektrometri massa konjugat BHB; imunoblot Kbhb (PBMC); respirometri sel T resolusi tinggi; sitometri aliran subtipe; panel multipleks sitokin.

Pembatasan

• Ukuran sampel dan format 48 jam adalah pekerjaan mekanistik, bukan hasil klinis.
• Kelompok obesitas rata-rata lebih tua; penulis memperhitungkan hal ini secara statistik, tetapi kemungkinan masih terdapat sisa perancu.
• Penelitian diperlukan tentang cara memvariasikan protokol (durasi, nutrisi antar episode, olahraga) untuk menyamakan respons pada orang gemuk.

Komentar penulis

Para peneliti menekankan bahwa puasa 48 jam dalam penelitian mereka merupakan uji stres mekanistik, bukan protokol pengobatan. Tujuannya adalah untuk memahami seberapa cepat dan sejauh mana sel-sel imun beralih ke mode "lemak-keton", dan mengapa respons ini teredam pada orang obesitas. Kesimpulan para penulis cukup menarik: puasa bukanlah peralihan peradangan universal; fenotipe awal (obesitas/normal) sangat menentukan amplitudo pergeseran imunometabolik.

Secara spesifik, tim mencatat bahwa partisipan obesitas menunjukkan peningkatan β-hidroksibutirat dan turunannya yang lebih lemah, peningkatan oksidasi asam lemak sel T yang lebih rendah, dan perubahan profil sitokin yang kurang jelas. Hal ini konsisten dengan konsep ketidakfleksibelan metabolik dan menunjukkan mengapa rejimen puasa yang serupa menghasilkan efek klinis yang berbeda pada setiap orang.

Apa artinya ini dalam praktik - menurut penulis:

• Personalisasi daripada “satu ukuran untuk semua”: Protokol puasa mungkin perlu disesuaikan dengan fenotipe (obesitas, usia, jenis kelamin) dan dikombinasikan dengan faktor-faktor yang meningkatkan fleksibilitas metabolisme (tidur, olahraga, kualitas diet).
• Biomarker lebih penting daripada teori: lebih masuk akal untuk memantau keton secara objektif, dinamika penanda inflamasi, dan indikator fungsional sel T, daripada bergantung pada perasaan “puasa telah dimulai”.
• Tanpa romantisme medis: puasa jangka panjang bukanlah obat mujarab dan bukan pengganti terapi; pada beberapa orang, perubahan anti-inflamasi yang diharapkan mungkin sederhana.

Arah yang penulis sebut sebagai langkah selanjutnya adalah:

• Periksa durasi/frekuensi pembatasan dan kombinasi apa (misalnya, olahraga sebelum atau selama puasa) yang meningkatkan ketosis dan “mengatur ulang” metabolisme imun khususnya pada obesitas.
• Untuk mengevaluasi peran tanda epigenetik (β-hidroksibutilasi) sebagai “memori” stres energik dan hubungannya dengan pengurangan peradangan berkelanjutan.
• Perluas desain ke sampel yang lebih besar dan lebih beragam, termasuk orang-orang dengan penyakit penyerta, untuk memahami bagi siapa dan dalam kondisi apa puasa memberikan manfaat praktis dan bermakna.

Kesimpulan

Puasa memicu "mode lemak-keton" metabolik pada kebanyakan orang dan dapat meredakan peradangan. Namun pada obesitas, respons ini lebih lemah: lebih sedikit keton dan turunan sinyalnya, respons sel T mitokondria yang kurang fleksibel, dan profil peradangan yang lebih persisten. Ini berarti bahwa strategi "puasa untuk menyembuhkan peradangan" memerlukan personalisasi, dengan mempertimbangkan imunometabolisme yang mendasarinya dan mungkin dukungan dari olahraga, tidur, dan pola makan.

Sumber: Neudorf H. dkk. Perubahan respons imunometabolik terhadap puasa pada manusia yang mengalami obesitas. iScience 28(7):112872, 2025. DOI: 10.1016/j.isci.2025.112872