'Pusat' imun di sendi: sumber sel yang mendukung peradangan pada artritis reumatoid ditemukan

"Pusat komunikasi" mini sistem imun, struktur limfoid tersier (TLS), telah ditemukan di persendian penderita artritis reumatoid (RA), tempat populasi sel T yang sama sebenarnya "bereproduksi sendiri" dan memasok peradangan dengan unit serangan baru. Para peneliti dari Universitas Kyoto telah menunjukkan bahwa apa yang disebut sel T pembantu perifer (Tph) ada dalam dua keadaan: Tph mirip sel punca hidup di dalam TLS, berkomunikasi dengan sel B, dan menghasilkan keturunan; beberapa di antaranya "dilepaskan" ke luar sebagai Tph efektor, yang kemudian menjaga api peradangan tetap menyala di jaringan. Hal ini mungkin menjelaskan mengapa peradangan tetap ada pada beberapa pasien meskipun telah menjalani terapi.

Latar belakang

Artritis reumatoid (RA) adalah peradangan autoimun kronis pada membran sinovial sendi. Bahkan dengan obat-obatan modern yang ditargetkan (anti-TNF, anti-IL-6, inhibitor JAK, strategi sel B), beberapa pasien masih mengalami peradangan lokal yang "membara", erosi, dan nyeri. Hal ini menunjukkan bahwa jaringan memiliki mekanisme untuk mempertahankan respons imun secara mandiri, yang tidak selalu ditekan oleh terapi sistemik.

Salah satu mekanisme ini dianggap sebagai struktur limfoid tersier (TLS) - "kelenjar getah bening sementara" tepat di sinovium. Di dalam TLS, sel T dan B, sel dendritik, serta struktur folikel hidup berdampingan; presentasi antigen, pematangan sel B, dan produksi autoantibodi terjadi di sana. Di "kelenjar getah bening" inilah populasi sel T yang langka namun berpengaruh dapat hidup dan memperbarui diri.

Dalam beberapa tahun terakhir, perhatian telah beralih ke sel T-helper perifer (Tph) - sel CD4⁺ yang, tidak seperti Tfh folikular klasik, beroperasi di luar folikel tetapi secara signifikan membantu sel B dan memicu respons autoantibodi. Sel-sel ini telah ditemukan di sinovium RA dan dikaitkan dengan aktivitas penyakit, tetapi pertanyaan kuncinya tetap: apakah Tph memiliki subpopulasi dengan peran yang berbeda, di mana tepatnya di jaringan mereka terlokalisasi, bagaimana mereka berinteraksi dengan sel B, dan apa yang mempertahankan "jalur konveyor" mereka?

Jawaban atas pertanyaan-pertanyaan tersebut kini dimungkinkan berkat teknologi sel tunggal (scRNA-seq) dan transkriptomik spasial, yang memungkinkan kita menentukan "paspor" sel (gen apa yang diekspresikannya) dan koordinat jaringannya (siapa yang berdekatan dengannya dan sinyal apa yang diterimanya) secara bersamaan. Hal ini khususnya penting untuk RA: penyakit ini merupakan fenomena jaringan, dan hanya dapat dipahami dengan menghubungkan jenis sel dengan mikronikenya.

Dalam konteks inilah relevan untuk mengetahui apakah Tph memiliki hierarki status—dari cadangan "seperti batang" di TLS hingga "front efektor" di jaringan—dan apakah mungkin untuk mengatasi sumber peradangan persisten dengan terapi, alih-alih konsekuensinya (sitokinin pada keluaran): ceruk tempat Tph diperbarui dan melatih sel-B. Logika "terarah" semacam itu akan membuka jalan bagi stratifikasi pasien yang lebih tepat (berdasarkan keberadaan/aktivitas subset TLS dan Tph) dan strategi pengobatan gabungan baru yang mematikan "pabrik" peradangan, bukan hanya memadamkan produknya.

Bagaimana para ilmuwan melihatnya

Tim menganalisis jaringan dari sendi yang meradang dan darah dari pasien RA menggunakan pendekatan "multi-omik": pengurutan RNA sel tunggal, transkriptomik spasial (lokasi sel-sel di dalam jaringan dan lokasinya di dekat sel) dan kokultur fungsional sel T dan B. Profil ini tidak hanya memungkinkan untuk mendeskripsikan jenis sel, tetapi juga merekonstruksi skenario interaksi mereka di dalam sendi. Hasilnya dipublikasikan di Science Immunology.

• Dua sisi Tph:
  • Tph mirip sel punca - "reservoir" yang membelah perlahan dengan tanda pembaruan diri, terlokalisasi di dalam TLS dan berkontak erat dengan sel B.
  • Tph efektor - sel yang lebih "pembakar", berada di luar TLS, tempat mereka berinteraksi dengan makrofag dan sel T sitotoksik, memicu peradangan.
• Di mana sumbernya berada: Transkriptomik spasial telah menunjukkan bahwa di dalam TLS-lah Tph mirip sel induk terkonsentrasi, dan dalam kultur bersama sel B di laboratorium, Tph tersebut matang menjadi Tph efektor, yang secara bersamaan mengaktifkan sel B itu sendiri.
• Mengapa hal ini penting: “Pengisian ulang” Tph efektor yang konstan dari kolam seperti batang tubuh menjelaskan persistensi peradangan bahkan di bawah pengobatan dan menguraikan titik intervensi baru - pukulan pada sumbernya, bukan pada konsekuensinya.

Apa yang berubah dalam pemahaman RA saat ini?

Artritis reumatoid adalah penyakit jaringan, bukan sel tunggal. Dalam beberapa tahun terakhir, fokusnya adalah pada populasi Tph yang langka namun berpengaruh (PD-1^hi, lebih sering CXCR5^-), yang sebelumnya terperangkap di sinovium dan berkaitan dengan aktivasi sel B dan produksi antibodi. Penelitian baru ini menambahkan hal penting: tidak semua Tph sama, dan Tph yang mirip sel induk di "hub"-lah yang mungkin menjadi akar masalah pada beberapa pasien.

• Logika klinis:
  • jika ceruk TLS untuk Tph mirip sel punca dimatikan atau “dihilangkan energinya”, aliran Tph efektor akan mengering - akan lebih sulit bagi peradangan untuk bertahan;
  • penanda yang mencerminkan keberadaan/aktivitas TLS dan Tph mirip sel punca dapat menjadi indikator prognosis dan respons terhadap terapi;
  • ini menjelaskan fenomena remisi yang tidak lengkap, ketika biomarker dan gejala sistemik membaik, dan aktivitas fokal di sendi “membara”.

Hasil Utama

• Terdapat "pusat imun" di dalam sendi. Ini bukan kelenjar getah bening, melainkan struktur limfoid sementara tepat di dalam jaringan yang meradang, tempat sel belajar dan berkembang biak. Di situlah "reservoir" Tph berada.
• Terdapat "pabrik" dan "depan". Di dalam hub terdapat "pabrik" sel B Tph+ yang menyerupai sel punca; di luar terdapat "depan", tempat Tph efektor mengoordinasikan kemitraan inflamasi dengan makrofag dan sel T pembunuh.
• Dikotomi inilah yang menjadi alasan persistensi peradangan. Selama pabrik masih hidup, barisan depan tidak akan dibiarkan tanpa bala bantuan. Ini berarti terapi "di tempat asal" mungkin lebih efektif.

Apa arti hal ini bagi pengobatan

Obat-obatan yang tersedia saat ini untuk RA sangat ampuh: penghambat TNF, IL-6, inhibitor JAK, dan strategi sel B. Namun, pada 30% pasien, responsnya tetap tidak memuaskan - kemungkinan karena TLS dan Tph yang mirip sel punca memulai kembali kaskade. Data baru menunjukkan arah pengembangan:

• Target titik di ceruk:
  • sinyal yang menjaga sel T dan B di TLS;
  • faktor untuk pembaruan diri Tph seperti sel induk;
  • sumbu “Tph↔sel B” yang memicu diferensiasi menjadi Tph efektor.
• Diagnostik dan stratifikasi:
  • visualisasi/histologi TLS dalam sinovium sebagai biomarker “respons buruk”;
  • panel sel tunggal dan spasial untuk memantau status Tph dalam biopsi;
  • kombinasi Tph yang bersirkulasi dengan fitur klinis untuk memilih lini terapi.
• Kombinasi dengan obat-obatan yang ada: Menekan "pabrik" Tph dapat meningkatkan efek obat-obatan yang ada, sehingga mengurangi kebutuhan untuk eskalasi. (Arah ini memerlukan uji klinis.)

Konteks: Dari mana Tph berasal dan mengapa begitu banyak perhatian terhadapnya?

Gagasan bahwa selain Tfh folikular terdapat sel B pembantu "ekstrafolikular" mulai terbentuk pada tahun 2010-an, ketika sel CD4 penghasil CXCL13 tanpa penanda Tfh klasik ditemukan di sinovium RA. Sel-sel ini disebut sel T pembantu perifer - Tph. Saat ini, Tph dikaitkan dengan aktivitas penyakit, seropositivitas, dan tingkat keparahan sinovitis, dan fenotipe "tetangga" ditemukan di paru-paru dan jaringan lain pada RA. Penelitian baru ini sebenarnya menambahkan hierarki dalam Tph dan menghubungkannya dengan mikrolokasi spesifik - TLS.

Penafian Penting

• Ini adalah studi jaringan manusia dan kultur bersama laboratorium; kausalitas dan "terapeutisitas" target belum dibuktikan di klinik;
• TLS bersifat heterogen: dalam beberapa skenario, TLS dikaitkan dengan respons terhadap terapi, dalam skenario lain - dengan ketidakhadirannya; diperlukan stratifikasi yang lebih rinci;
• Metode sel tunggal dan spasial masih terbatas ketersediaannya, tetapi dengan cepat menjadi lebih murah dan bergerak menuju pusat-pusat klinis.

Apa berikutnya?

• Untuk menguji apakah kumpulan Tph seperti batang berubah sebagai respons terhadap kelas obat yang berbeda dan apakah itu memprediksi hasil terapi;
• Mengembangkan intervensi yang “bertarget TLS” – dari penghambat molekuler hingga pengiriman lokal ke sinovium;
• Buat tes yang mudah diakses (panel penanda Tph/TLS) untuk reumatologi rutin - sehingga pemilihan “kandidat untuk strategi baru” tidak perlu menunggu bertahun-tahun.

Sumber: Masuo Y. dkk. Sel T pembantu perifer mirip punca dan efektor terdiri dari subset yang berbeda pada artritis reumatoid. Science Immunology, 15 Agustus 2025. DOI: 10.1126/sciimmunol.adt3955