Studi mengaitkan depresi yang resisten terhadap pengobatan dengan indeks massa tubuh

Faktor genetik merupakan penyumbang kecil namun signifikan terhadap depresi berat yang tidak merespons pengobatan standar, menurut sebuah penelitian dari Vanderbilt Medical Center dan Rumah Sakit Umum Massachusetts.

Heritabilitas depresi yang resistan terhadap pengobatan (TRD) memiliki tumpang tindih genetik yang signifikan dengan skizofrenia, gangguan kekurangan perhatian, kinerja kognitif, kebiasaan alkohol dan tembakau, dan indeks massa tubuh (BMI), yang menunjukkan adanya biologi bersama dan potensi jalan baru untuk pengobatan.

Laporan tersebut, yang diterbitkan dalam American Journal of Psychiatry, memberikan wawasan tentang genetika dan biologi yang mendasari TRD, mendukung kegunaan estimasi probabilitas penyakit dari data klinis untuk studi genomik, dan "meletakkan dasar bagi upaya masa depan untuk menerapkan data genomik pada pengembangan biomarker dan obat."

"Meskipun jumlah pasien TRD banyak, biologinya masih kurang dipahami. Pekerjaan kami di sini memberikan dukungan genetik untuk arah biologi baru guna menyelidiki masalah ini," kata Douglas Ruderfer, Ph.D., profesor madya kedokteran (kedokteran genetik), psikiatri, dan informatika biomedis.

"Penelitian ini akhirnya memberi kita arah baru, bukan sekadar menciptakan antidepresan yang sama berulang-ulang untuk kondisi yang sangat umum," kata Roy Perlis, MD, profesor psikiatri di Harvard Medical School dan direktur MGH Center for Experimental Drugs and Diagnostics.

Hampir 2 dari 10 orang di Amerika Serikat mengalami depresi berat, dan sekitar sepertiga dari mereka tidak merespons pengobatan dan terapi antidepresan. TRD dikaitkan dengan peningkatan risiko bunuh diri secara signifikan.

Meskipun ada bukti bahwa resistansi pengobatan mungkin merupakan sifat yang diwariskan, "arsitektur genetik" dari kondisi ini masih belum jelas, sebagian besar disebabkan oleh kurangnya definisi resistensi pengobatan yang disepakati dan ketat serta kesulitan merekrut subjek penelitian dalam jumlah yang memadai.

Untuk mengatasi kendala ini, para peneliti memilih kondisi pengganti—apakah seseorang yang didiagnosis dengan gangguan depresi mayor telah menerima terapi kejang listrik (ECT).

ECT memberikan tegangan rendah ke kepala untuk memicu kejang umum tanpa kedutan otot. Sekitar setengah dari pasien TRD merespons ECT, yang dianggap dapat memperbaiki gejala dengan merangsang "pemrograman ulang" sirkuit otak setelah terganggu oleh arus listrik.

Untuk memastikan penelitian tersebut memiliki "kekuatan" yang cukup, atau cukup banyak pasien, untuk menghasilkan hasil yang dapat diandalkan, para peneliti mengembangkan model pembelajaran mesin untuk memprediksi, berdasarkan informasi klinis yang tercatat dalam catatan kesehatan elektronik (EHR), pasien mana yang paling mungkin menerima ECT.

Para peneliti menerapkan model tersebut pada EHR dan biobank dari Mass General Brigham dan VUMC dan memvalidasi hasilnya dengan membandingkan kasus yang diprediksi dengan kasus ECT aktual yang diidentifikasi melalui Geisinger Health System di Pennsylvania dan Program Jutaan Veteran Departemen Urusan Veteran AS.

Lebih dari 154.000 pasien dari empat sistem kesehatan dengan catatan medis dan genotipe, atau urutan sampel DNA mereka, disertakan dalam studi asosiasi genom-lebar yang dapat mengidentifikasi hubungan genetik dengan kondisi kesehatan (dalam hal ini, penanda TRD).

Studi ini mengidentifikasi gen yang terkelompok di dua lokus pada kromosom berbeda yang berkorelasi signifikan dengan probabilitas ECT yang diprediksi oleh model. Lokus pertama tumpang tindih dengan wilayah kromosom yang dilaporkan sebelumnya yang terkait dengan indeks massa tubuh (IMT).

Hubungan ECT-BMI bersifat terbalik, pasien dengan berat badan rendah memiliki risiko lebih tinggi terhadap resistensi pengobatan.

Temuan ini didukung oleh penelitian yang menunjukkan bahwa pasien dengan anoreksia nervosa, gangguan makan yang ditandai dengan berat badan yang sangat rendah, lebih mungkin menjadi resistan terhadap pengobatan untuk depresi komorbid dibandingkan mereka yang memiliki BMI lebih tinggi.

Lokus lain yang terkait dengan ECT menunjuk pada gen yang diekspresikan secara tinggi di daerah otak yang mengatur berat badan dan nafsu makan. Gen ini juga baru-baru ini dikaitkan dengan gangguan bipolar, gangguan kejiwaan utama.

Studi besar saat ini sedang dilakukan untuk mengumpulkan puluhan ribu kasus ECT untuk studi kasus-kontrol.

Mengonfirmasi hubungan antara penanda ECT untuk TRD dan jalur metabolisme kompleks yang mendasari asupan makanan, pemeliharaan berat badan, dan keseimbangan energi dapat membuka pintu bagi perawatan baru yang lebih efektif untuk gangguan depresi mayor, kata para peneliti.