Hepatitis sitomegalovirus

Hepatitis sitomegalovirus merupakan bentuk infeksi CMV yang independen, di mana kerusakan hati terjadi secara terpisah jika sitomegalovirus memiliki tropisme bukan untuk epitel saluran empedu, tetapi langsung untuk hepatosit.

[ 1 ], [ 2 ], [ 3 ], [ 4 ]

Epidemiologi

Infeksi CMV tersebar luas. Sebanyak 70-80% orang dewasa memiliki antibodi penetral virus dalam darah mereka. Virus ini dikeluarkan melalui urin pada 4-5% wanita hamil, pada kerokan serviks terdeteksi pada 10% wanita, dalam susu - pada 5-15% ibu menyusui. Di antara bayi baru lahir yang meninggal karena berbagai penyebab, tanda-tanda infeksi CMV umum terdeteksi pada 5-15%. Hepatitis sitomegalovirus merupakan 1% dari struktur etiologi hepatitis ikterik akut yang disebabkan oleh virus. Akan tetapi, prevalensi hepatitis sitomegalovirus secara keseluruhan belum diteliti hingga saat ini.

Sumber infeksi CMV hanya orang, orang sakit atau pembawa virus. Penularan terjadi melalui kontak, lebih jarang - melalui droplet di udara dan enteral. Selain itu, infeksi dapat terjadi secara parenteral, termasuk selama transfusi darah. Rute penularan ini tampaknya lebih umum daripada yang diyakini secara umum, yang dikonfirmasi oleh deteksi sitomegalovirus yang sering terjadi pada donor (hingga 60%). Rute penularan infeksi transplasenta telah terbukti andal. Infeksi janin terjadi dari ibu - pembawa virus. Infeksi ditularkan langsung melalui plasenta atau intrapartum selama perjalanan anak melalui jalan lahir. Bayi baru lahir dapat terinfeksi melalui ASI mereka.

Pada hepatitis sitomegalovirus, rute infeksi yang dominan tampaknya adalah parenteral dan perinatal, ketika sitomegalovirus memasuki darah secara langsung, melewati peralatan limfoid pasien.

[ 5 ], [ 6 ], [ 7 ], [ 8 ], [ 9 ], [ 10 ], [ 11 ], [ 12 ]

Penyebab hepatitis sitomegalovirus

Cytomegalovirus, anggota famili Herpesviridae, diisolasi pada tahun 1956 oleh M. Smith. Menurut klasifikasi modern, virus ini disebut human herpes virus tipe 5 (HHV5). Saat ini, terdapat dua serotipe cytomegalovirus yang diketahui. Secara morfologi, virus ini mirip dengan virus herpes simpleks. Virionnya mengandung DNA dan berdiameter 120-140 nm, serta dapat dikultur dengan baik dalam kultur fibroblas embrio manusia. Virus ini terawetkan dengan baik pada suhu ruangan, sensitif terhadap eter dan disinfektan. Virus ini memiliki efek interferonogenik yang lemah. Cytomegalovirus menyebabkan penyakit secara eksklusif pada manusia. Janin dan bayi baru lahir sangat sensitif terhadap virus ini.

[ 13 ], [ 14 ], [ 15 ], [ 16 ], [ 17 ]

Patogenesis

Patogenesis hepatitis sitomegalovirus masih belum jelas. Secara tradisional, CMV diyakini terutama menyerang saluran empedu dengan perkembangan hepatitis kolestatik. Namun, efek sitopatik langsung CMV secara langsung pada parenkim hati diperbolehkan. Beberapa orang menganggap sitomegalovirus sebagai agen hepatotropik yang tidak diragukan lagi. Dalam kasus ini, kerusakan hati dapat diamati baik pada infeksi CMV bawaan maupun yang didapat.

Dalam pembentukan kerusakan terisolasi pada hepatosit pada hepatitis sitomegalovirus, peran penting dapat dimainkan oleh masuknya patogen secara langsung ke dalam darah (mekanisme infeksi parenteral). Dalam hal ini, virus tidak memasuki sistem limfatik, dan karenanya - ke dalam kelenjar getah bening regional, dan terlebih lagi tidak berkembang biak di dalamnya. Patogen segera muncul dalam aliran darah umum, dari mana ia memasuki parenkim hati. Fase rantai patogenetik ini secara konvensional dapat disebut difusi parenkim. Dalam hal ini, virus dapat segera menembus ke dalam hepatosit, di mana ia menemukan kondisi untuk reproduksi.

Dalam patogenesis hepatitis sitomegalovirus yang terisolasi, peran berbagai genotipe sitomegalovirus, serta polimorfisme gen kandidat kompleks histokompatibilitas mayor (sistem HLA) pada kromosom 6 individu yang rentan, tidak dapat dikesampingkan.

Patomorfologi

Perubahan morfologis pada hepatitis sitomegalovirus akut pada orang dewasa sehat ditandai dengan kombinasi granuloma intralobular dengan infiltrasi sinusoidal oleh sel mononuklear, serta peradangan periportal. Nekrosis hepatosit mungkin ringan.

Pada orang dewasa dengan gangguan kekebalan tubuh (yang telah menjalani transplantasi ginjal) dengan hepatitis sitomegalovirus kronis, fibrosis periportal dan perisinusoidal, infiltrasi sel campuran, pembengkakan hepatosit, dan tanda-tanda kolestasis diamati. Pada tahap awal penyakit, antigen sitomegalovirus di hati terdeteksi dalam sel sinusoidal sebagai akibat penyebaran virus secara hematogen. Perubahan nekrotik dan distrofi pada hepatosit, infiltrasi limfosit, aktivasi sel Kupffer dicatat, sementara transformasi sel spesifik jarang terjadi. Hepatitis sitomegalovirus pada pasien ini disertai dengan sindrom kolestatik dan sindrom hilangnya saluran empedu. Dalam kasus ini, antigenemia pp65 dan DNA CMV terdeteksi dalam hepatosit, dan tanda-tanda sirosis hati dapat diamati.

Selain perubahan klasik yang menjadi ciri hepatitis virus, pasien dengan kerusakan hati akibat sitomegalovirus mungkin memiliki agregat kecil leukosit polimorfonuklear neutrofilik, yang sering kali terletak di sekitar hepatosit yang terinfeksi dengan inklusi CMV intranuklear. Metode imunohistokimia telah mengungkapkan bahwa granularitas basofilik sitoplasma dalam sel tanpa inklusi CMV intranuklear klasik disebabkan oleh adanya bahan sitomegalovirus. Jadi, tidak hanya inklusi intranuklear virus, tetapi juga granularitas basofilik sitoplasma merupakan tanda khas hepatitis CMV.

Secara umum, pada pasien dengan sistem kekebalan yang lemah, infeksi CMV menimbulkan efek sitopatogenik yang lebih nyata dan menyebabkan lisis hepatosit yang lebih luas dibandingkan pada pasien dengan sistem kekebalan yang kuat yang menderita hepatitis CMV.

Perubahan morfologi pada jaringan hati pada anak-anak dengan hepatitis CMV kongenital ditandai dengan transformasi sel raksasa hepatosit, kolestasis, fibrosis portal, proliferasi epitel saluran empedu, dan dalam kasus bentuk fulminan, nekrosis hati masif.

[ 18 ], [ 19 ], [ 20 ], [ 21 ], [ 22 ]

Gejala hepatitis sitomegalovirus

Hepatitis sitomegalovirus dapat memiliki perjalanan penyakit akut dan kronis.

[ 23 ]

Hepatitis sitomegalovirus akut yang didapat

Hepatitis CMV akut yang didapat pada anak-anak, remaja, dan dewasa muda dapat didiagnosis dalam kompleks gejala mononukleosis infeksiosa. Namun, dalam beberapa kasus, kerusakan hati yang terisolasi diamati. Dalam kasus ini, penyakit terjadi dalam bentuk anikterik, ringan, sedang, atau berat. Dalam kasus yang terisolasi, hepatitis fulminan dapat berkembang.

Masa inkubasi hepatitis CMV belum ditetapkan secara pasti. Diperkirakan 2-3 bulan.

Periode preikterik. Manifestasi klinis dan parameter laboratorium pada hepatitis CMV akut tidak berbeda secara mendasar dengan hepatitis virus etiologi lainnya. Penyakit ini dimulai secara bertahap. Pasien mengalami penurunan nafsu makan, lemas, sakit kepala, dan nyeri perut. Pada beberapa kasus, suhu tubuh meningkat hingga 38 °C,

Durasi periode pra-ikterik hepatitis A CMV akut biasanya berkisar antara 3 hingga 7 hari.

Manifestasi klinis periode pra-ikterik mungkin tidak ada. Dalam kasus seperti itu, bentuk awal hepatitis sitomegalovirus yang nyata dimulai dengan munculnya penyakit kuning.

Periode penyakit kuning. Pada pasien setelah timbulnya penyakit kuning, gejala keracunan yang diamati pada periode pra-penyakit kuning tetap ada atau bahkan meningkat.

Manifestasi klinis dan laboratorium dari hepatitis sitomegalovirus akut pada dasarnya tidak berbeda dari hepatitis virus dengan etiologi lain.

Durasi periode ikterus pada hepatitis sitomegalovirus akut berkisar antara 13 hingga 28 hari.

Periode pasca ikterus penyakit ini ditandai dengan normalisasi kesejahteraan pasien, penurunan ukuran hati dan limpa, dan penurunan aktivitas enzim yang signifikan.

[ 24 ], [ 25 ]

Hepatitis sitomegalovirus kronis

Hepatitis sitomegalovirus kronis paling sering berkembang pada pasien dengan gangguan kekebalan tubuh (terinfeksi HIV, menerima terapi imunosupresif, telah menjalani transplantasi hati, dll.). Dengan demikian, kerusakan cangkok sitomegalovirus diamati pada 11-28,5% pasien yang telah menjalani transplantasi hati karena berbagai alasan (penyakit hati autoimun, hepatitis virus, dll.). DNA CMV terdeteksi dalam hepatosit pada 20% penerima transplantasi hati dengan gambaran klinis, biokimia, dan histologis hepatitis.

Namun, hepatitis sitomegalovirus kronis juga dapat berkembang pada anak-anak dan orang dewasa yang memiliki sistem kekebalan tubuh yang baik. Dalam kasus ini, hepatitis kronis dapat berkembang sebagai proses kronis primer atau sebagai akibat dari hepatitis sitomegalovirus yang nyata.

Parameter klinis dan laboratorium pada pasien dengan hepatitis CMV kronik yang didapat tidak berbeda secara mendasar dari yang diamati pada hepatitis virus kronik dengan etiologi lain.

Pada pasien dengan hepatitis CMV kronis yang didapat, aktivitas proses yang rendah dan sedang mendominasi. Pada hampir 3/4 kasus, fibrosis hati sedang dan berat didiagnosis.

Selama periode remisi, gejala keracunan pada pasien dengan hepatitis CMV kronis yang didapat praktis tidak ada. Manifestasi ekstrahepatik menghilang pada sebagian besar pasien. Ukuran hati dan limpa menyusut, tetapi normalisasi penuhnya tidak diamati. Biasanya, tepi hati menonjol dari bawah lengkung kosta tidak lebih dari 1-2 cm. Limpa teraba kurang dari 1 cm di bawah tepi lengkung kosta. Aktivitas enzim dalam serum darah tidak melebihi nilai normal.

Manifestasi klinis hepatitis sitomegalovirus yang didapat sesuai dengan manifestasi klinis hepatitis virus akut dan kronis dengan tingkat keparahan yang bervariasi. Pada 3/4 kasus hepatitis sitomegalovirus kronis yang didapat, fibrosis hati sedang dan berat didiagnosis.

[ 26 ], [ 27 ], [ 28 ], [ 29 ], [ 30 ]

Hepatitis sitomegalovirus kongenital

Infeksi CMV kongenital dapat terjadi baik dalam bentuk umum dengan kerusakan pada banyak organ dan sistem, maupun dalam bentuk lokal, termasuk hati. Kerusakan hati merupakan ciri khas infeksi CMV kongenital dan terjadi pada 40-63,3% pasien. Perubahan pada hati meliputi hepatitis kronis, sirosis, kolangitis, kolestasis intralobular. Kerusakan pada saluran empedu ekstrahepatik, dari peradangan hingga atresia, tercatat. Hingga saat ini, peran sitomegalovirus dalam genesis kerusakan saluran empedu ekstrahepatik (atresia, kista) masih belum jelas.

Hepatitis sitomegalovirus kongenital tercatat terutama pada anak-anak di bulan-bulan pertama kehidupan, berlangsung baik dalam bentuk anikterik dengan hepatosplenomegali dan aktivitas biokimia, atau dalam bentuk ikterik dengan ikterus, urin berwarna gelap, hepatosplenomegali, hipertransaminasemia, peningkatan kadar alkali fosfatase dan GGT, pembentukan sirosis hati pada setengah dari pasien. Pada saat yang sama, hepatitis sitomegalovirus kongenital dapat berlanjut dalam bentuk akut dan berkepanjangan dengan penyakit kuning satu atau dua gelombang, manifestasi keracunan ringan, aktivitas enzim hepatoseluler meningkat 2-3 kali lipat, sindrom kolestatik (pada 1/3 pasien), jarang terjadi perjalanan kronis, yang dalam kasus ini berkembang sebagai proses kronis primer yang terjadi tanpa penyakit kuning dan dengan aktivitas patologis sedang atau tinggi.

[ 31 ], [ 32 ], [ 33 ], [ 34 ], [ 35 ], [ 36 ], [ 37 ]

Hepatitis sitomegalovirus kronis primer kongenital

Di antara anak-anak dengan hepatitis CMV kronis kongenital, aktivitas minimal proses patologis di hati didiagnosis pada 1/4 kasus, aktivitas rendah pada 1/3 kasus, dan aktivitas sedang pada 1/3 pasien.

Proses ini memiliki arah yang jelas untuk menghasilkan fibrosis. Pada 1/3 pasien, fibrosis yang jelas terdiagnosis, pada 1/3 - tanda-tanda sirosis hati.

Manifestasi klinis dan parameter laboratorium pada hepatitis CMV kronik kongenital tidak mempunyai perbedaan mendasar dengan hepatitis virus pada etiologi lain.

Selama masa remisi, gejala keracunan pada pasien dengan hepatitis CMV kronis kongenital praktis tidak ada. Manifestasi ekstrahepatik menghilang pada sebagian besar anak. Ukuran hati dan limpa menyusut, tetapi normalisasi penuhnya tidak diamati. Biasanya, tepi hati menonjol dari bawah lengkung kosta tidak lebih dari 1-2 cm. Limpa teraba kurang dari 1 cm di bawah tepi lengkung kosta pada sebagian besar pasien dengan splenomegali. Aktivitas enzim dalam serum darah tidak melebihi nilai normal.

[ 38 ], [ 39 ], [ 40 ]

Hepatitis sitomegalovirus pada pasien transplantasi hati

Hepatitis sitomegalovirus merupakan manifestasi infeksi CMV yang paling umum dengan latar belakang terapi imunosupresif. Pada kasus tersebut, diagnosis hepatitis sitomegalovirus ditegakkan berdasarkan hasil biopsi hati dan dikonfirmasi dengan metode kultur virus, antigen ppb5, PCR, dan imunohistokimia. Sebagian besar pasien dengan hepatitis CMV mengalami kerusakan hati yang terisolasi, dan hanya sedikit pasien yang mengalami infeksi CMV yang meluas. Pasien diberi resep gansiklovir intravena. Pada AIDS, hepatitis sitomegalovirus ditemukan pada 3-5% pasien.

Pada pasien yang telah menjalani transplantasi hati ortotopik dan pada AIDS, ada kemungkinan untuk mengembangkan penyempitan saluran empedu ekstrahepatik akibat etiologi sitomegalovirus, yang dikonfirmasi oleh deteksi virus B pada epitel saluran empedu. Infeksi donor dan penerima hati dengan sitomegalovirus sebelum transplantasi dianggap sebagai faktor yang berkontribusi terhadap penolakan transplantasi.

[ 41 ], [ 42 ], [ 43 ], [ 44 ], [ 45 ], [ 46 ]

Perjalanan penyakit hepatitis sitomegalovirus

Perjalanan penyakitnya bisa akut (35%) dan berakhir dengan pemulihan dengan pemulihan lengkap keadaan fungsional hati dalam waktu 1 hingga 3 bulan. Pada 65% pasien, akibat hepatitis sitomegalovirus yang nyata, penyakitnya menjadi kronis.

Diagnostik hepatitis sitomegalovirus

Hepatitis sitomegalovirus didiagnosis berdasarkan kombinasi data klinis, biokimia, dan serologis. Penyakit ini biasanya dimulai dengan manifestasi asteno-dispepsia: malaise, kelemahan, kehilangan nafsu makan, disertai dengan peningkatan ukuran hati dan hiperfermentemia. Riwayat pasien mungkin menunjukkan manipulasi parenteral 2-3 bulan sebelum penyakit saat ini, tidak ada penanda virus hepatitis A, B, C, U, G, dll. dalam serum darah.

Penting untuk mempertimbangkan bahwa hepatitis sitomegalovirus ditandai dengan sindrom sitolisis yang jelas. Untuk indikasinya, penentuan aktivitas aminotransferase (ALT, AST) dan fraksi LDH (LDH-4, LDH-5) digunakan secara luas. Peningkatan aktivitas enzim sel hati merupakan karakteristik hepatitis akut dan tahap eksaserbasi hepatitis sitomegalovirus kronis. Tingkat peningkatan aktivitas enzim sel hati dalam berbagai bentuk hepatitis sitomegalovirus sesuai dengan hepatitis virus dari etiologi lain.

Bila terjadi penyakit kuning, penting untuk menentukan kadar bilirubin total dan rasio fraksi terkonjugasi dan tak terkonjugasi.

Aktivitas proses inflamasi di hati tercermin sampai batas tertentu oleh spektrum protein serum darah. Dalam kebanyakan kasus, pasien dengan hepatitis CMV kronis mempertahankan kadar protein total normal dalam serum darah - 65-80 g / l. Pada pasien dengan hepatitis CMV kronis dengan aktivitas tinggi, disproteinemia terbentuk karena penurunan kadar albumin dan peningkatan fraksi globula-y dan novae. Sifat disproteinemia sedang dan mencapai ekspresi signifikan hanya pada beberapa pasien, ketika kadar albumin turun di bawah 45%, dan kadar y-globulin melebihi 25%.

Selama eksaserbasi hepatitis sitomegalovirus kronis, penurunan fungsi sintetik protein lebih signifikan, semakin parah proses inflamasi di hati. Gangguan pada sistem pembekuan darah (hipokoagulasi) dengan derajat yang bervariasi berkembang pada pasien dengan hepatitis kronis terutama karena penurunan fungsi sintetik hati.

Gambaran ultrasonografi pada hati pada hepatitis CMV akut dan kronis tidak berbeda dengan hepatitis virus dengan etiologi lain.

Metode ultrasonografi Doppler digunakan untuk menentukan aliran darah dalam sistem vena porta dan keberadaan anastomosis portokaval, yang memungkinkan diagnosis hipertensi portal, termasuk pada pasien dengan sirosis hati akibat etiologi sitomegalovirus.

Studi morfologi memungkinkan penilaian objektif tentang sifat proses patologis di hati, arahnya, dan juga berfungsi sebagai salah satu kriteria wajib untuk efektivitas terapi.

Hasil biopsi tusukan dapat memiliki nilai diagnostik diferensial yang menentukan. Dengan ukuran tusukan hati yang cukup, informasi morfologi yang diperoleh sangat penting dalam menilai aktivitas, tingkat fibrosis hepatitis kronis, dan dalam memilih taktik terapi.

[ 47 ], [ 48 ], [ 49 ], [ 50 ], [ 51 ]

Pengobatan hepatitis sitomegalovirus

Preparat gansiklovir dan interferon A rekombinan digunakan untuk mengobati hepatitis sitomegalovirus.

Berikut adalah hasil dari satu studi klinis, yang merawat 85 anak yang menerima terapi Viferon untuk hepatitis sitomegalovirus kronis. Di antara mereka, 31 anak telah tertular dan 54 menderita hepatitis CMV kongenital. Pada 49 anak, hepatitis sitomegalovirus kongenital disertai dengan kerusakan pada sistem empedu (pada 44 anak - atresia dan pada 5 anak - kista saluran empedu), dan pada lima anak - dengan kerusakan pada sistem saraf pusat.

Di antara pasien yang diamati ada 47 anak laki-laki dan 38 anak perempuan. 55 anak berusia di bawah 1 tahun, 23 berusia 1 hingga 3 tahun, dan 7 berusia di atas 3 tahun.

Untuk pengobatan hepatitis virus kronis, 45 anak menerima monoterapi dengan Viferon dalam bentuk supositoria rektal, 31 - Viferon dalam kombinasi dengan imunoglobulin intravena, 9 anak - terapi kombinasi yang terdiri dari Viferon dan gansiklovir. Dosis interferon adalah 5 juta/m2 ^, 3 kali seminggu.

Durasi pengobatan adalah 6 bulan pada 67 pasien, 9 bulan pada 11 pasien, dan 12 bulan pada 7 anak. Kriteria efektivitas terapi interferon ditentukan sesuai dengan konsensus EUROHEP.

Kelompok kontrol terdiri dari 43 anak. Kelompok ini mencakup 29 pasien dengan hepatitis bawaan dan 14 pasien dengan hepatitis kronis akibat sitomegalovirus. Anak-anak ini menerima terapi dasar, termasuk hanya koleretik, preparat vitamin, dan hepatoprotektor.

Selain pemantauan klinis dan biokimia, aktivitas replikasi cytomegalovirus diverifikasi selama perjalanan penyakit.

Proporsi anak-anak dengan hepatitis CMV kronis yang mencapai remisi lengkap dengan latar belakang terapi viferon rendah dan tidak mencapai 20%. Namun, kelompok gabungan anak-anak yang mengalami remisi sebagian merupakan 78,8% dari total jumlah anak yang diobati. Pada saat yang sama, remisi tidak terjadi pada hampir 1/4 pasien. Perlu dicatat juga bahwa remisi spontan tidak terjadi pada anak mana pun dari kelompok kontrol dalam jangka waktu yang sama.

Analisis perbandingan efektivitas terapi viferon pada anak-anak dengan hepatitis CMV bawaan dan didapat menunjukkan bahwa tidak ditemukan perbedaan yang signifikan dalam persentase pembentukan remisi dengan latar belakang terapi viferon. Nilai p berkisar antara p>0,05 hingga p>0,2.

Untuk menjawab pertanyaan tentang ketergantungan frekuensi pencapaian remisi pada hepatitis sitomegalovirus selama terapi pada rejimen pengobatan, 3 kelompok diidentifikasi. Kelompok pertama meliputi pasien yang menerima monoterapi dengan Viferon, kelompok kedua meliputi anak-anak yang menerima Viferon dalam kombinasi dengan imunoglobulin intravena, dan kelompok ketiga meliputi mereka yang menerima terapi kombinasi dengan Viferon dan gansiklovir.

Tidak ditemukan perbedaan signifikan dalam hasil pengobatan pada pasien dari berbagai kelompok. Hanya kecenderungan ke arah tingkat keparahan sitolisis yang lebih rendah yang terlihat pada anak-anak dengan pengobatan gabungan dengan Viferon dan imunoglobulin intravena. Nilai p berkisar dari p>0,05 hingga p>0,1.

Pola serupa juga diamati saat menilai aktivitas replikasi CMV pada hepatitis sitomegalovirus kronis pada anak-anak yang menerima berbagai rejimen pengobatan. Frekuensi deteksi DNA CMV selama pengamatan dinamis hampir identik pada anak-anak dari ketiga kelompok. Aktivitas replikasi CMV yang sedikit lebih rendah diamati pada pasien yang diobati dengan Viferon dalam kombinasi dengan imunoglobulin intravena. Nilai p berkisar dari p>0,05 hingga p>0,2.

Pencegahan

Pencegahan khusus terhadap infeksi CMV belum dikembangkan. Pekerjaan eksperimental sedang dilakukan untuk membuat vaksin.

Tindakan anti-epidemi tidak dilakukan di tempat-tempat yang menjadi fokus infeksi. Mengingat peran potensial mekanisme infeksi parenteral dalam pembentukan hepatitis sitomegalovirus, tindakan untuk menekan semua kemungkinan infeksi parenteral, termasuk transfusi, tampaknya sangat penting. Penggunaan jarum sekali pakai, kepatuhan terhadap aturan sterilisasi instrumen bedah dapat sepenuhnya mencegah infeksi selama manipulasi parenteral.

Untuk mencegah infeksi dengan cytomegalovirus selama transfusi darah dan komponennya, perlu diputuskan untuk menguji darah donor untuk DNA CMV.

[ 52 ], [ 53 ], [ 54 ], [ 55 ]